S1PR3通过AKT/WEE1通路调控口腔鳞癌细胞周期检查点的机制及治疗潜力

时间：2025年5月24日

来源：Journal of Translational Medicine

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为解决口腔鳞癌(OSCC)治疗中靶点缺乏和化疗耐药问题，上海交通大学医学院研究人员聚焦S1PR3/AKT/WEE1/CDC2通路，发现S1PR3拮抗剂通过抑制AKT磷酸化下调WEE1表达，破坏G2/M期检查点并增强顺铂敏感性，为OSCC精准治疗提供新策略。

口腔鳞状细胞癌(OSCC)占头颈部肿瘤的90%，尽管手术和放化疗是主要治疗手段，但25-50%患者面临复发风险，且传统疗法伴随严重副作用。更棘手的是，OSCC易转移、预后差，五年生存率长期未见显著提升。在这一背景下，上海交通大学医学院附属第九人民医院的Zhou Xinxia等研究者将目光投向鞘氨醇-1-磷酸受体3(S1PR3)——这个在多种癌症中促进展却尚未在OSCC中深入研究的G蛋白偶联受体。

研究团队采用TCGA数据库分析、免疫组化(IHC)和细胞模型，发现S1PR3在OSCC中异常高表达且与临床分期、不良预后显著相关。为揭示机制，他们通过RNA测序(RNA-seq)、细胞周期PCR阵列等技术，首次阐明S1PR3通过AKT/WEE1/CDC2轴调控细胞周期的新机制。更令人振奋的是，S1PR3拮抗剂CAY10444与顺铂联用展现协同抑癌效应，为克服化疗耐药提供新思路。该成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

关键技术包括：TCGA队列生物信息学分析、免疫组化评估临床样本、shRNA基因敲降建立稳定细胞系、CCK-8和EdU检测细胞增殖、流式细胞术分析周期分布、RNA-seq筛选差异通路、裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

S1PR3过表达预示OSCC不良预后
通过分析502例TCGA头颈鳞癌数据，发现S1PR3 mRNA在肿瘤组织显著上调（P<0.001）。52例OSCC患者组织芯片显示，S1PR3高表达与AJCC分期（P<0.001）、T分期（P<0.05）和淋巴结转移（P<0.05）正相关。生存分析揭示，高表达组患者总生存期(OS)缩短（HR=2.67），且对EGFR抑制剂阿法替尼敏感性降低。

靶向S1PR3抑制OSCC恶性表型
采用shRNA敲降CAL27细胞中S1PR3后，CCK-8检测显示细胞活力下降40%（P<0.01），克隆形成减少60%。拮抗剂CAY10444处理呈剂量依赖性抑制效应，400μM时EdU阳性率从32.47%骤降至0.53%（P<0.001）。流式细胞术揭示G2/M期阻滞（从12.1%增至28.7%），提示细胞周期检查点失调。

AKT/WEE1/CDC2通路的关键作用
RNA-seq富集分析显示PI3K/AKT通路受S1PR3调控最显著（P<0.001）。Western blot证实敲降S1PR3使p-AKT^Ser473降低50%，WEE1蛋白减少70%，CDC2磷酸化(p-CDC2^Tyr15)下降65%。AKT激动剂SC79可逆转这些效应，恢复肿瘤生长（裸鼠模型肿瘤体积增加2.1倍，P<0.01）。

联合治疗增强顺铂敏感性
CAY10444与顺铂联用使CAL27细胞凋亡率提升3倍（P<0.001），γ-H2AX焦点（DNA损伤标志）增加4.5倍。生物信息学预测高S1PR3患者免疫治疗反应差（TIDE评分升高，P<0.01），提示该靶点可能影响肿瘤微环境。

这项研究首次系统阐明S1PR3通过AKT/WEE1/CDC2轴调控OSCC细胞周期的分子机制，突破性地发现其拮抗剂可增强传统化疗效果。临床意义在于：①S1PR3可作为预后生物标志物；②CAY10444与顺铂联用方案具有转化潜力；③为免疫治疗耐药群体提供替代策略。未来需进一步探索S1PR3在肿瘤微环境中的免疫调节作用，以及其与其他S1PR亚型的协同效应。