靶向XBB.1.5 RBD的mRNA疫苗对JN.1变异株的交叉保护作用及机制研究

针对Omicron BA.2.86谱系（如JN.1）对现有疫苗逃逸的难题，研究人员开发了基于XBB.1.5受体结合域（RBD）的LNP-mRNA疫苗。通过小鼠模型发现，XBB.1.5型LNP-mRNA-RBD加强免疫可诱导针对JN.1的交叉中和抗体（FRNT50 提升3倍）和T细胞反应，显著降低呼吸道病毒载量（1.8-2.6 log10 PFU/g），为应对抗原漂移变异株提供了重要策略。

随着SARS-CoV-2持续变异，Omicron BA.2.86谱系及其后代（如JN.1）因携带30余个刺突蛋白突变展现出显著抗原漂移，导致基于原始株或早期变异株的疫苗效力下降。尽管WHO推荐采用XBB.1.5作为疫苗抗原，但其对新兴变异株（如JN.1）的保护效果尚不明确。这一科学难题促使日本国际传染病研究中心的研究团队在《eBioMedicine》发表重要成果，系统评估了XBB.1.5型LNP-mRNA-RBD疫苗的交叉保护机制。

研究采用三种关键技术：1）构建靶向XBB.1.5 RBD的脂质纳米颗粒mRNA疫苗（LNP-mRNA-RBD）；2）通过K18-hACE2转基因小鼠模型模拟人体免疫应答，采用初免-加强策略（1μg初免+10μg加强）；3）综合运用活病毒中和试验（FRNT₅₀
）、流式细胞术（检测IFNγ⁺
TNFα⁺
T细胞和AIM⁺
标记细胞）及呼吸道病毒载量定量分析。

【结果】

1. 细胞免疫应答：
   通过流式细胞术发现，双价疫苗（祖先株+BA.4/5）初免后XBB.1.5加强可诱导广谱T细胞反应，CD8⁺
   T细胞对XBB.1.5和BA.2.86肽库的反应强度相似（P>0.05），但CD4⁺
   T细胞应答较弱。

2. 体液免疫特征：
   活病毒中和试验显示，XBB.1.5加强免疫使JN.1的中和滴度（FRNT₅₀
   ）提升至31.6，较单纯祖先株免疫（11.2）提高3倍。值得注意的是，BA.4/5初免可增强对JN.1关键突变位点（L452W）的交叉反应。

3. 保护效力评估：
   攻毒实验表明，XBB.1.5加强免疫使肺部病毒载量降低2.6 log₁₀
   PFU/g（P<0.01），但鼻腔保护有限。尽管JN.1致病性减弱（无致死性），疫苗仍显著抑制病毒复制。

【讨论与意义】
该研究首次证实XBB.1.5 RBD疫苗可通过"表位叠加"效应（epitope imprinting）增强对远缘变异株的防护，其中BA.4/5初免可能通过L452R/W交叉反应拓宽抗体谱。虽然T细胞反应强度与保护效果不完全匹配（P=0.07），但中和抗体滴度与病毒载量呈显著负相关（r=-0.82）。

研究局限性包括：1）K18-hACE2小鼠模型与人类呼吸道病毒分布存在差异；2）未解析JN.1特异性中和表位；3）未评估抗体持久性。随着XEC等新变异株出现，研究者建议建立快速匹配的RBD疫苗平台。这项工作为应对COVID-19抗原漂移提供了重要范式，提示多价RBD疫苗可能是突破免疫逃逸瓶颈的关键策略。