综述：组蛋白H3K4甲基化修饰因子的经典与非经典功能在癌症中的作用

时间：2025年9月10日

来源：Cancer Science

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这篇综述系统阐述了组蛋白H3K4甲基化修饰酶（KMT/KDM）在癌症中的双重作用：既通过经典表观遗传调控（如H3K4me3/H3K4me1标记活性启动子/增强子），又通过非经典机制（如非组蛋白底物甲基化或非催化支架功能）影响肿瘤发生。作者重点解析了KMT2家族（如KMT2A-r白血病）、SETD1A/B（非催化复合物调控）及KDM1A（支架蛋白功能）等关键靶点的多功能性，为开发靶向表观遗传疗法提供了新视角。

组蛋白H3K4甲基化模式与功能

在真核细胞中，基因组DNA通过组蛋白八聚体（H2A/H2B/H3/H4）形成染色质基本单元。其中组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的甲基化（H3K4me）是最具特征的表观遗传标记：H3K4me3富集于活跃基因启动子区，H3K4me1标记增强子区域，而H3K4me2则同时存在于两者（图1A）。值得注意的是，非经典分布模式如"双价启动子"（同时存在H3K4me3和抑制性标记H3K27me3）在胚胎发育中维持基因"待激活"状态（图1B）。H3K4甲基化水平由赖氨酸甲基转移酶（KMT）和去甲基化酶（KDM）动态调控，其异常与多种癌症密切相关。

H3K4甲基转移酶的多维功能

KMT2A/B作为果蝇trithorax同源物，不仅催化H3K4me2，还甲基化非组蛋白底物Borealin（K143），通过调控染色体乘客复合物的液-液相分离影响基因组稳定性（图3）。在白血病中，KMT2A重排（KMT2A-r）产生的融合蛋白虽缺失催化SET结构域，但保留menin结合基序（MBM），通过非催化功能驱动肿瘤发生，这解释了为何靶向menin的小分子抑制剂revumenib能获批治疗KMT2A-r白血病。

SETD1A/B展现出显著的上下文依赖性功能：SETD1A可甲基化Hippo通路效应子YAP（K342me1）促进其核定位（图3），其FLOS结构域还能作为支架蛋白结合BuGZ/BUB3复合物和cyclin K，独立于甲基化活性调控转录延伸（图4）。而SETD1B则通过催化活性维持^MYC基因位点的宽幅H3K4me3峰，在白血病中发挥不可替代的作用。

H3K4去甲基化酶的双重角色

KDM1A（LSD1）作为首个被发现的去甲基化酶，既能去除H3K4me1/2激活转录，又能清除H3K9me1/2介导抑制（图2）。其非经典功能更为多元：①催化非组蛋白如p53（K370me）和β-catenin（K180me）的去甲基化；②作为支架蛋白稳定GFI1-CoREST转录抑制复合物（图5C）；③通过蛋白酶体途径调控FBXW7等蛋白稳定性。这种多功能性使得KDM1A抑制剂在血液肿瘤和神经内分泌瘤中展现出差异化疗效。

KDM5家族成员呈现"双面性"：KDM5B在乳腺癌中作为致癌因子维持去分化状态，却在MLL重排白血病中表现出抑癌特性。果蝇研究表明其PHD结构域可不依赖去甲基化活性激活线粒体基因，而人类KDM5A则通过非酶促机制促进乳腺癌侵袭相关基因^TNC表达。