Björn Niebel|Wanyin Chen|Kaori Mukai|Christophe Henry
纳博迪（NANOBODY）研究平台，赛诺菲研发部，比利时根特
摘要 溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）已成为细胞外靶向蛋白降解（eTPD）领域中一种强大的工具。LYTACs的邻近诱导作用机制可以应用于越来越多的溶酶体靶向受体（LTRs）和膜结合的E3连接酶，以实现细胞外蛋白的降解。在这篇综述中，我们回顾了早期的eTPD方法，并深入讨论了可用于LYTAC分子的新发现的LTRs。为了为快速发展的LYTAC领域提供指导，我们详细阐述了评估各种TAC技术的临床前验证参数，探讨了催化性LYTACs的工程化可能性，并最后讨论了药代动力学（PK）方面的考虑因素。
章节摘录 从早期TPD到双功能聚类及FcRn的作用 从20世纪70年代到90年代，研究明确了蛋白酶体在泛素依赖性降解中的作用，Rechsteiner关于多泛素-蛋白结合体的工作为此奠定了基础。[1],[2],[3] 1999年，靶向蛋白降解（TPD）的概念应运而生，提出了利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）的双功能分子。[4] 第一批蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）由Crews和Deshaies在2001-2003年间开发，它们能够招募E3连接酶β-transducin。
溶酶体靶向嵌合体 2020年，Bertozzi团队提出了一种全新的方法，将细胞外蛋白输送到溶酶体进行降解：LYTACs是一种双特异性分子，能够将LTRs与细胞外目标蛋白拉近，引导其进行溶酶体降解。这种方法将靶向蛋白降解的治疗潜力扩展到了人类蛋白质组的近40%。[36] 第一个被用于LYTAC分子的LTR是广泛表达的、不依赖泛素的甘露糖受体。
不依赖LTR的LYTACs 基于纳米颗粒（NP）的策略在TPD领域逐渐兴起。治疗性抗体（如西妥昔单抗、阿替珠单抗和尼莫珠单抗）以及针对血管紧张素转换酶2/CD13的肽段被连接到聚（乳酸-羟基乙酸）纳米颗粒（100–500纳米）上，能够在体外诱导自溶酶体降解，并在体内降低EGFR水平并抑制肿瘤生长（例如MDA-MB-231异种移植瘤）。[106] 尼莫珠单抗与脂质体、外泌体、红细胞（RBC）膜葡聚糖和金纳米颗粒结合后，也显示出了类似的EGFR抑制效果。LYTACs的催化特性 LYTAC分子涵盖了多种结构，包括小分子、适配体、纳米颗粒、VHHs和抗体，以及全新设计的结合剂。然而，在体外实验中，所有这些TAC技术的靶向降解效率（Dmax）通常不超过90%。造成这一现象的原因可能有几个：(i) 与目标蛋白或LTR形成的三级复合物不够理想，尤其是在浓度范围较广的情况下，可能导致无效的双特异性相互作用。药代动力学考虑与潜在的免疫原性 LYTAC分子的充分分布对其体内疗效至关重要。例如，在目标组织中LTR的表达量低于肝脏等高灌注器官时，肝脏可能会成为这些分子的“汇”，从而影响其疗效。我们提出了三种可能实现LYTAC化合物充分分布的设计策略：
结论 尽管LYTAC概念仅问世5年，但它已成为细胞外靶向蛋白降解（eTPD）领域中一种成熟的技术。这种邻近诱导作用机制在从小分子到大分子的各种结构中的通用性，为新的药物应用开辟了可能性。基于LTR的第一款eTPD药物已经进入临床试验阶段，Biohaven公司已经完成了其MoDE-As系列药物BHV-1300、BHV-1400和BHV-1600的I期试验。CRediT作者贡献声明 Björn Niebel： 撰写与编辑、初稿撰写、可视化设计、概念构思。Wanyin Chen： 撰写与编辑、初稿撰写、概念构思。Kaori Mukai： 撰写与编辑、初稿撰写。Christophe Henry： 撰写与编辑、初稿撰写、概念构思。
Björn Niebel 是赛诺菲根特NANOBODY®研究平台发现部门动力学分析小组的资深首席科学家。他拥有德国波恩大学的化学硕士学位和生物化学博士学位。他的专业领域包括NANOBODY®药物开发、基于传感器的生物物理相互作用技术以及新的生物偶联方法。在过去5年中，他参与了赛诺菲内部eTPD技术的研发工作。
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