高尿酸血症是一种常见的代谢紊乱，由体内尿酸（UA）的产生和排泄异常引起[1]，[2]。高尿酸血症会导致多种并发症，包括痛风[3]、高血压[1]、动脉粥样硬化[4]、心血管疾病[2]、糖尿病[5]和代谢综合征[6]。流行病学研究表明，高尿酸血症肾病（HUN）也是高尿酸血症的主要并发症之一，这与大量尿酸盐沉积在肾脏中引起的脂质过氧化有关[7]，[8]。体内氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡会导致氧化应激反应，其中活性氧（ROS）是关键因素[9]，[10]。先前的研究证实，UA通过增加ROS水平（图1A）导致脂质过氧化，这对HUN的发展和进展至关重要[11]，[12]。此外，过量的ROS还会导致M1型巨噬细胞极化，进而引起炎症浸润和细胞凋亡，进一步加重HUN[13]，[14]。因此，除了降低UA水平外，通过清除过量ROS来调节脂质过氧化和巨噬细胞浸润已成为改善HUN的潜在策略。
普乐林（PEA）是从葛根中提取的一种典型异黄酮化合物。现代药理学研究表明，PEA具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤和抗糖尿病作用[15]，[16]。我们之前的研究表明，PEA不仅可以抑制尿酸的产生，还可以促进其排泄，从而发挥抗高尿酸作用[17]。同时，PEA具有优异的抗氧化活性，这与其分子结构密切相关。PEA的多酚结构可以提供活性质子，与自由基反应生成稳定产物，从而阻断脂质的自动氧化过程[18]，[19]。然而，由于含有多个苯环和羟基，PEA的水溶性较差，限制了其生物利用度。此外，PEA对pH值非常敏感，在生理pH值下的水溶液中半衰期较短[20]。文献中报道了使用药物载体技术来提高PEA的生物利用度和临床效果的方法，这些材料包括纳米晶体[21]、纳米悬浮液[20]、微乳液[22]和固体脂质纳米颗粒[23]。然而，这些方法的局限性包括对载体需求高、结构复杂以及药物释放难以控制。因此，开发一种新型药物递送系统以延长PEA的滞留时间和提高其生物利用度，对于有效治疗HUN至关重要。
纳米颗粒（NPs）是一种多功能且有效的药物递送平台，可以有效提高药物的溶解度，并在局部发挥治疗效果[24]。自组装NPs作为一种新兴策略，在提高药物疗效和载药能力方面具有巨大潜力[25]，[26]。透明质酸（HA）是一种天然多糖，分布于细胞外基质和滑液中，具有优异的生物相容性和生物降解性[27]，[28]。HA具有良好的水溶性，其丰富的羧基和羟基使其适合通过聚合反应进行化学修饰，从而显著提高疏水化合物的水溶性[29]。同时，HA能够自组装形成纳米颗粒，进而提高其结合药物的稳定性[30]，[31]。更重要的是，先前的研究表明，肾损伤的一个典型特征是肾小管上皮细胞膜上CD44受体的异常表达[32]，[33]。HA可以通过特异性识别CD44受体来提高药物分子的靶向性，从而实现肾脏疾病的精确和有效治疗[34]，[35]。这些特性使HA成为纳米递送材料的理想候选者，可用于构建针对肾脏疾病的靶向药物递送系统。
在本研究中，为了提高PEA的生物利用度，开发了载有PEA的HA自组装纳米颗粒（PEA-HA NPs），以有效治疗HUA（图1B-C）。PEA-HA共聚物通过山口反应制备，PEA-HA NPs通过自组装获得。首先，研究了PEA-HA NPs的物理化学性质和pH响应性。此外，还在正常小鼠和模型小鼠中研究了PEA-HA NPs的肾脏靶向性。最后，在细胞和小鼠实验中评估了PEA-HA NPs对HUN的治疗效果。
