全身性炎症是影响口腔健康的一个风险因素：基于英国生物银行（UK Biobank）数据的分析

口腔健康与系统性炎症的因果关联研究通过分析UK Biobank数据，发现IL6R基因变异（rs2228145）与降低炎症标志物（hsCRP）及改善口腔健康指标相关。系统性炎症可能通过IL-6信号通路驱动口腔疾病，证实了双向关联的潜在机制。

背景：口腔健康已被认为与全身炎症和心血管疾病有关。然而，关于全身炎症是否因果影响口腔健康这一反向关系，目前尚不明确。本研究利用英国生物银行的遗传和表型数据，探讨了全身炎症在口腔疾病中的方向性作用。

方法：我们分析了468,460名英国生物银行参与者的数据，将自我报告的口腔健康指标与血浆高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）水平相结合。为了评估因果关系，我们研究了IL6R单核苷酸多态性rs2228145（p.Asp358Ala），这是一种已知与IL-6受体信号传导受损和全身炎症减轻相关的变异。

结果：hsCRP水平较高的组别中，口腔健康状况较差的指标（包括牙齿缺失、佩戴假牙、牙龈出血和牙齿松动）的患病率显著增加（所有p < 0.001）。携带IL6R C/C基因型的个体表现出较低的hsCRP水平以及较少的口腔病理情况，例如牙痛（OR 0.91 [95%CI 0.87-0.94]）、牙龈出血（OR 0.97 [95%CI 0.94-0.99]）和牙齿松动（OR 0.92 [95%CI 0.88-0.96]）的风险较低。

结论：我们的研究结果表明，通过IL-6信号传导介导的全身炎症是导致口腔健康状况不佳的因果因素。这项研究为全身炎症与口腔疾病之间的方向性关联提供了新的证据，对针对口腔健康的免疫调节干预措施具有潜在意义。

引言

流行病学研究和评估替代参数的干预试验反复指出，口腔健康和牙周炎症是心血管疾病和炎症性疾病的促成因素（1）。相反，也有证据表明，如2型糖尿病等全身性疾病会促进牙周炎症，表明两者之间存在双向关系（2, 3）。有趣的是，尽管大多数研究关注的是口腔状况如何影响全身炎症，但全身性低度炎症对口腔健康的潜在影响却鲜有关注。重要的是，大规模基因组研究尚未探讨全身炎症与口腔健康之间的关系，尽管遗传学方法可能有助于明确观察到的关联是否具有方向性影响。因此，本研究旨在调查能够减弱IL-6信号传导的遗传变异是否与改善的口腔健康相关。为此，我们采用基于基因型的方法，重点研究IL-6受体通路中一个特征明确的功能性单核苷酸多态性（SNP）。

方法

分析了468,460名英国生物银行参与者的数据，这些参与者提供了自我报告的口腔健康指标和高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）血浆水平的信息（4）。自我报告的口腔健康指标包括牙齿缺失、佩戴假牙、牙龈出血、牙齿松动、口腔溃疡和牙痛（统称为口腔健康指标）。需要注意的是，这些基于问卷的指标并不代表正式的临床诊断，而是反映了参与者对口腔健康负担的主观体验。问卷在每位参与者的基线评估时完成。此外，我们还研究了IL6受体变异p.Asp358Ala（rs2228145），该变异已被证明与IL-6受体信号传导受损和hsCRP测量的亚临床炎症减轻有关，以探讨由遗传因素引起的炎症水平差异是否伴随着自我报告的口腔健康指标的差异（5）。逻辑回归模型调整了年龄、性别、体重指数（BMI）、hsCRP、吸烟状况和社会经济指标（包括收入和教育水平）。本研究的数据使用获得了英国生物银行的批准（申请编号88924）。

结果

将hsCRP血浆水平分为三个三分位数（hsCRP_1st: 0.49mg/L [0.08-0.84]；hsCRP_2nd: 1.33mg/L [0.84-2.11]；hsCRP_3rd: 3.85mg/L [2.11-79.96]），结果显示全身炎症状态与心血管疾病之间存在预期关联（所有p < 0.001；表1）。hsCRP水平较高的组别中，不良口腔健康指标的患病率也更高（第1三分位数 vs 第3三分位数：35% vs 45%；p < 0.001），包括佩戴假牙（1 vs 3：12% vs 21%；p < 0.001）和牙齿松动（1 vs 3：3.2% vs 5.6%；p < 0.001；表1）。为了探讨IL-6信号传导的遗传差异是否与这些关联一致，我们研究了与IL-6信号传导受损相关的SNP p.Asp358Ala（rs2228145）（5）。携带C/C基因型的个体hsCRP水平比携带A/A基因型的个体低18%（A/A: 2.77±4.52 mg/L vs C/C: 2.29±4.00mg/L；p < 0.001；图1A）。此外，逻辑回归分析显示，携带C/C基因型的人自我报告的口腔健康综合指标的风险较低（OR 0.98, 95%CI 0.96–0.99, p=0.007）。探索性终点分析显示，牙痛（OR 0.93, 95%CI 0.89–0.97, p=0.0003）、牙龈出血（OR 0.97, 95%CI 0.95–1.00, p=0.035）和牙齿松动（OR 0.95, 95%CI 0.91–0.99, p=0.015）的风险也较低，而佩戴假牙（OR 1.01, 95%CI 0.91–0.99, p=0.45）和口腔溃疡（OR 1.00, 95%CI 0.97–1.03, p=0.83）的关联则没有显著差异（图1B）。

表1

表1。按高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）水平三分位数分层的468,460名参与者的临床和人口统计特征。

图1

图1。全身炎症、IL6受体基因型与感知口腔健康之间的关联。(A) 按高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）水平三分位数分层的468,460名参与者的临床和人口统计特征。(B) IL6-R rs2228145基因型与各种口腔健康指标之间的遗传关联的森林图。比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）比较了C/C纯合子与A/A纯合子。所有分析均调整了年龄、性别、体重指数（BMI）、高灵敏度CRP（hsCRP）、吸烟状况、社会经济地位（包括教育水平和收入）等因素。

讨论

在英国生物银行的大规模人群分析中，我们发现通过IL6R p.Asp358Ala变异遗传决定的IL-6信号传导减弱与自我报告的口腔健康综合指标改善有关。这些数据表明，全身炎症可能是口腔病理的驱动因素，并挑战了“口腔健康不良单向导致全身炎症”的现有观点。此外，这些数据为未来研究提供了框架，这些研究将采用经过临床验证的口腔健康结果、纵向设计和正式的因果推断方法，以阐明潜在机制并确定其临床相关性。

我们工作的一个关键限制是依赖于英国生物银行中的自我报告口腔健康数据。虽然这类指标不能替代临床诊断，但某些项目（特别是牙齿缺失、牙齿松动和牙龈出血）已被证明适用于牙周炎的群体监测（6, 7）。然而，本研究中的口腔健康指标代表的是总体口腔健康负担，需要认识到牙痛、佩戴假牙或口腔溃疡等症状可能由非牙周性原因引起。尽管存在这些限制，但本文的目的是探讨口腔健康与炎症之间的关联；表型精度、疾病分期和亚临床特征的分析超出了本文的范围。此外，尽管IL6R p.Asp358Ala变异已知会减弱IL-6信号传导，但它同时也会增加循环中的可溶性IL-6，可能会引发多效性下游效应，而这些效应在当前分析中未予以评估。

总之，我们的研究表明，IL6R p.Asp358Ala基因变异与自我报告的口腔健康综合指标改善有关，表明口腔病理和炎症之间存在双向关系。