综述：重新探讨预防性使用皮质类固醇以减轻肝细胞癌患者严重的免疫相关不良事件

双免疫检查点抑制剂（CTLA-4和PD-1/PD-L1）在肝细胞癌（HCC）治疗中虽提高疗效但增加免疫相关不良事件（irAEs），传统禁用皮质类固醇预处理（PC）的旧规需重新评估。预临床和临床证据显示PC不抑制抗肿瘤免疫且可降低严重irAEs，尤其适用于含CTLA-4抑制剂的方案。建议开展前瞻性研究优化PC策略。

沈英春|David J. Pinato|刘宗豪|卢立春|庄建淮|陈伯毅|邵玉云|林中兴|程安莉

台湾国立台湾大学癌症中心医学肿瘤科，台北，台湾

摘要

针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡-1（PD-1）或其配体（PD-L1）的双免疫检查点抑制剂（ICI）已经改变了无法切除的肝细胞癌（HCC）的治疗格局。然而，由于频繁出现严重的免疫相关不良事件（irAEs），这些药物的临床应用仍然受到限制，这凸显了迫切需要有效的预防策略。传统上，皮质类固醇被认为会抑制抗肿瘤免疫，因此长期以来被禁止在仅使用ICI的方案中用于预防。然而，这一观点越来越与实际临床实践和证据相矛盾。在接受免疫化疗的肺癌患者中，常规会使用皮质类固醇进行预防，主要是为了防止化疗相关的毒性。我们的临床前研究表明，皮质类固醇的预先使用不会损害双ICI疗法诱导的T细胞激活或抗肿瘤活性。新兴的临床数据也表明，基线或同时使用皮质类固醇对HCC的肿瘤结局没有负面影响。在这篇专家意见中，我们认为现在是时候重新考虑长期以来禁止在ICI治疗中使用皮质类固醇的规定了。谨慎使用皮质类固醇可能是一种实用的方法，可以在保持抗肿瘤活性的同时减轻严重的irAEs——尤其是在含有抗CTLA-4的方案中。

章节摘录

HCC免疫治疗中的疗效-毒性困境

免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了无法切除的肝细胞癌（HCC）的治疗格局。单独使用针对程序性细胞死亡-1（PD-1）或其配体（PD-L1）的疗法通常耐受性良好，但结合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）阻断的联合疗法虽然能提高反应率，但会增加免疫介导的毒性。这种权衡在HCC患者中尤为明显，因为这些患者往往伴有肝硬化或肝功能受损

预防性皮质类固醇：解决毒性困境的实际方法

预防性皮质类固醇（PC）在抗癌治疗前和治疗后立即使用，以减轻治疗相关的不良事件，这在肿瘤学中是一种被广泛接受的做法。它们常用于接受某些化疗方案的癌症患者，以减少化疗引起的过敏反应和呕吐⁸，其安全性和有效性得到了广泛认可。

然而，在免疫治疗时代，皮质类固醇传统上被

临床前研究：预防性皮质类固醇可维持抗肿瘤免疫

最近的临床前证据挑战了长期以来认为皮质类固醇会削弱抗肿瘤免疫的观念。在我们的小鼠HCC模型中，无论是在低剂量还是高剂量下，在双ICI治疗前给予地塞米松并不会影响肿瘤控制¹⁵。尽管地塞米松会引起预期的全身效应，如胸腺萎缩和外周T细胞减少，但它并未抑制T细胞激活的关键指标。

临床证据的重新审视：挑战皮质类固醇的使用禁令

尽管在免疫化疗以外的环境中关于PC使用的前瞻性数据有限，但现有证据越来越多地反驳了皮质类固醇会削弱ICI疗效的长期观点。早期的担忧主要来自回顾性研究，这些研究报道了基线或同时使用皮质类固醇与较差的ICI疗效之间的关联（补充表1A）。然而，这些分析受到未能报告

皮质类固醇的差异敏感性：区分抗肿瘤免疫与自身反应性免疫

虽然皮质类固醇能有效抑制大多数irAEs，但新兴的临床数据表明，无论是在基线时、同时使用还是预防性使用（主要在免疫化疗环境中），皮质类固醇似乎都不会影响ICI的抗肿瘤疗效。这一观察结果支持了抗肿瘤免疫与自身反应性免疫之间存在差异敏感性的观点。这种选择性地抑制自身反应性的机制为为什么短期预防性使用皮质类固醇有益提供了生物学依据

适合使用预防性皮质类固醇的高风险情况

高风险情况是指PC可能带来最大净益处的临床场景，需要对其进行前瞻性评估。这些情况包括那些本身容易发生免疫介导的毒性的治疗方案，以及生理储备较低或对irAEs更敏感的患者群体。

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  高风险方案 – 基于ICI的联合疗法，特别是含有抗CTLA-4的方案，其发生≥3级irAEs的风险较高。伊匹单抗3 mg/kg联合纳武利尤单抗就是一个典型例子。

实用的预防性皮质类固醇策略

几种预防性皮质类固醇策略——借鉴了免疫化疗、细胞疗法和其他免疫强化治疗中的成熟做法22, 23, 24, 25——为将其整合到高风险ICI方案中提供了可行的模型（图1）：

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  单次剂量预给药 – 在ICI输注前立即给予一次静脉注射皮质类固醇（例如地塞米松8–40 mg），可预防输注相关反应，并可能有助于减轻早期的自身反应性

评估预防性皮质类固醇的拟议临床试验框架

对预防性皮质类固醇的前瞻性评估应采用随机、双盲、安慰剂对照的II期设计，优先考虑安全性、耐受性和抗肿瘤疗效的维持，同时尽量减少irAE评估和肿瘤反应评估中的偏倚。入选患者可能包括那些具有增加的免疫相关不良事件风险特征的个体，包括但不限于高龄、病情接近稳定的患者

结论

综合目前的机制学、临床前和临床证据，预防性皮质类固醇不会削弱抗肿瘤免疫。谨慎使用皮质类固醇可能是一种实用且可行的方法，可以提高免疫强化疗法的耐受性，尤其是那些含有抗CTLA-4的疗法，同时保持抗肿瘤活性。需要开展前瞻性试验来确定最佳的PC使用策略，并识别最有可能从中受益的患者。

作者贡献

沈英春：概念开发、数据收集与分析、论文撰写

David J. Pinato：概念开发与论文撰写

刘宗豪：数据收集与分析

卢立春：数据收集与分析

庄建淮：数据收集与分析

陈伯毅：数据收集与分析

邵玉云：数据收集与分析

林中兴：数据收集与分析

程安莉：概念开发、研究监督与论文撰写

财务支持

台湾国家科学技术委员会（NSTC 114-2634-F-039-001）

利益冲突声明：

沈英春：来自罗氏（Roche）、百时美施贵宝（BMS）、艾莎伊（Eisai）和艾斯特拉Zeneca的演讲费；为艾斯特拉Zeneca和罗氏提供的咨询费。

David J. Pinato：来自ViiV Healthcare、拜耳医疗（Bayer Healthcare）、罗氏（Roche）、艾莎伊（Eisai）、Falk Foundation的演讲费；来自Mina Therapeutics、EISAI、罗氏（Roche）、DaVolterra、Mursla、Exact Sciences和艾斯特拉Zeneca的咨询费；来自MSD、GSK和BMS的机构研究资助。CAMF接受了来自EISAI和艾斯特拉Zeneca的演讲费。