痛风性关节炎（GA）是一种由高尿酸血症引起的常见关节炎[1]、[2]、[3]。尿酸（UA）在体液中的溶解度低，导致单钠尿酸盐（MSU）晶体在关节结构中沉积，这些尖锐的针状晶体会进一步引起严重的刺激[4]、[5]、[6]。目前GA的临床治疗方法包括长期降低血清UA水平以及在急性发作时暂时缓解疼痛和炎症[7]。此外，急性GA的一线治疗药物（包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇和秋水仙碱）在逆转MSU晶体积累方面的效果有限[8]、[9]、[10]、[11]。更糟糕的是，它们通常会引起各种副作用，如胃肠道毒性[12]。因此，能够同时抗炎并减少局部MSU沉积且副作用最小的急性GA治疗方法需求很高。
尿酸氧化酶（UOx，也称为尿酸酶）可以催化UA生成水溶性更高的马尿酸，从而减少关节腔内MSU的沉积[13]、[14]、[15]。利用这一特性，近年来开发了一些基于UOx的疗法，包括重组UOx以及聚乙二醇（PEG）修饰的UOx和聚（L-）脯氨酸修饰的UOx，旨在降低免疫原性和延长系统循环时间[16]、[17]、[18]、[19]。与天然UOx相比，这些修饰策略显著改善了UOx的药代动力学，从而提高了治疗效果。然而，急性GA发作时的关节炎症以及催化过程中产生的细胞毒性H₂O₂副产物无法仅依靠UOx来有效消除。尽管如此，如果UOx与抗炎剂和H₂O₂清除剂适当结合，通过原位给药，UOx可以成为理想的MSU清除剂[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。
虽然通过简单包装相应成分可以实现H₂O₂副产物的清除和抗炎剂的释放，但各成分的异步激活可能会限制它们的协同效果。幸运的是，通过引入基于苯硼酸的自毁性硫代氨基甲酸酯（一种对活性氧物种（ROS）响应的硫化氢（H₂S）供体[25]，可以解决这两个问题。过量的H₂O₂会氧化苯硼酸，触发1,6-消除反应，产生羰基硫（COS）[26]、[27]、[28]、[29]。COS由于其分子结构与二氧化碳（CO₂）相似，可以作为碳酸酐酶（CA，一种普遍存在的哺乳动物酶）的底物生成H₂S[30]、[31]、[32]、[33]。H₂S是一种重要的生物信号分子，被认为是气体递质家族的第三成员[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]。H₂S在生物系统中起重要作用，可以激活多种特定的信号通路，发挥抗炎和免疫调节作用[40]、[41]、[42]、[43]。因此，高H₂O₂水平造成的有害微环境可以通过适度的H₂S水平得到改善，这符合UOx参与的GA治疗的需求（图1）。
为了实现这一目标，我们开发了一种智能刺激响应型药物递送平台（称为UBC）。该平台由苯硼酸修饰的自毁性硫代氨基甲酸酯构建，该修饰物被功能化到UOx上（称为UB）。具体来说，UOx首先通过硝基苯基四甲基二氧硼烷基苯基硫代碳酸酯（NBTC）修饰得到UB。苯硼酸取代基使UB能够作为儿茶酚或β-二酮类化合物的载体[44]，同时当UB与这些化合物适当共组装时，可以提高基于UB的纳米平台的胶体稳定性。因此，选择天然抗氧化剂姜黄素作为构建纳米簇（UBC）的例子。姜黄素的β-二酮结构和强疏水性使其能够与UB可逆连接并通过疏水相互作用驱动共组装，而姜黄素治疗应用中面临的最大问题——溶解度低——也可以通过这种方法解决（图2）。因此，作为一种智能药物递送平台，UBC利用了苯硼酸部分的双重功能，即有效负载治疗剂和响应刺激的药物释放。凭借这些固有特性，UBC不仅实现了H₂S供体和姜黄素的高效共装载，还能根据UA微环境控制它们的原位释放。这个定制的平台满足了递送系统中两种治疗剂的不同要求，确保了H₂S和姜黄素的同步作用，从而提高了治疗效果。得益于这一点，基于UOx的急性GA治疗的两个主要问题——即清除细胞毒性副产物和协同抗炎效果——可以同时实现。
