银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，影响全球约2-3%的人口。1 该疾病以持续复发和治疗抵抗为特征，严重损害患者的生活质量，并增加抑郁、焦虑和自杀等心理并发症的风险。2 目前的临床管理策略根据疾病严重程度进行分层：轻度病例通常使用局部皮质类固醇和维生素D类似物，尽管其疗效有限且存在皮肤刺激问题。3 中度至重度病例需要系统性治疗，包括传统的免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环孢素）和新型口服药物（如阿普瑞马司特）。4 近年来，靶向生物制剂（特别是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂）的临床应用显著改善了银屑病的治疗效果。这些药物通过特异性阻断关键炎症信号通路发挥作用。5 然而，长期免疫抑制的风险（如感染、恶性肿瘤）和高昂的成本限制了它们的使用。6 光疗虽然对中度至重度疾病有效，但需要较长的治疗时间和存在光毒性限制。7 这些治疗空白凸显了创新干预措施的必要性。
除了免疫失调外，氧化应激也是银屑病的一个关键致病因素。8 活性氧（ROS），如超氧阴离子[O2•-]和过氧化氢[H2O2], 直接刺激角质形成细胞过度增殖并调节炎症反应。9 临床证据显示银屑病患者的氧化损伤标志物（如丙二醛、脂质过氧化物）升高。10 同时，游离DNA（cfDNA）的异常积累会促进ROS生成和凋亡信号传导，11, 12 血清cfDNA水平与疾病严重程度相关。13 关键的是，cfDNA-蛋白质复合物通过浆细胞样树突状细胞中的Toll样受体9（TLR9）激活，触发先天性和适应性免疫。14 因此，同时清除ROS和cfDNA代表了一种有前景的治疗策略。目前，许多针对ROS或cfDNA的纳米清除剂在急性肺损伤和缺血性中风等炎症性疾病中显示出良好的治疗效果。15, 16, 17, 18, 19, 20 此外，新兴研究证实了这些双重清除纳米材料在骨关节炎和结肠炎等炎症性疾病中的有效性，21, 22, 23, 24, 25 尽管它们在银屑病中的应用尚未探索。
MXene作为一种新兴的二维纳米材料，相比之前报道的双重ROS/cfDNA清除基底材料具有明显优势。它具有更高的比表面积、更好的机械强度26，以及丰富的表面末端官能团（如羟基[-OH]、氧[-O]）。这种独特的结构赋予MXene内在的亲水性、抗氧化特性和丰富的药物装载及化学修饰反应位点（图S1）。27 因此，MXene被选为本研究的基础基底材料。用阳离子聚合物聚乙亚胺（PEI）对MXene进行表面修饰，提高了其稳定性并增强了cfDNA清除效率。28 值得注意的是，在银屑病患者中，表皮角质形成细胞表现出病理性过度增殖。虽然ROS和cfDNA的清除主要通过炎症途径间接调节增殖，但我们试图加入直接的抗增殖干预措施以获得更即时的治疗效果。29 我们关注的是ATIC转甲酰酶（ATIC），这是嘌呤从头合成途径中的关键酶。30 ATIC在多种增殖性疾病中起关键作用，包括闭塞性动脉疾病和线粒体肌病。31, 32 因此，将ATIC特异性抑制剂整合到复合材料中以直接抑制细胞增殖。此外，研究表明银屑病病变部位的局部pH值显著低于正常皮肤（约5）。33 利用这一特性，成功开发了一系列pH响应型材料。这些材料可以通过响应银屑病病变部位的酸性微环境来实现可控的药物释放，从而有效缓解小鼠模型中的银屑病样皮炎。29,34 因此，用2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）进行功能化可以保护治疗载荷免受降解，并在酸性的银屑病微环境中实现pH响应性的药物释放。35
因此，通过经典蚀刻方法合成了2D MXene。PEI通过共价键和氢键与MXene结合，而ATIC抑制剂则被封装在DMMA和PEI形成的封闭空间内。最终，开发出了一种多功能2D纳米清除剂MXene-PEI@DMMA-ATIC-IN（MPDA）。该系统旨在同时实现pH触发下的ATIC抑制剂释放，以抑制角质形成细胞过度增殖，通过表面活性基团（-O, -OH）和Ti原子高效清除ROS，并通过阳离子聚合物表面电荷有效吸附cfDNA。在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中，MPDA的给药显著减轻了组织氧化损伤和皮肤炎症（图1）。机制研究表明，MPDA通过多靶点调节在银屑病管理中显示出疗效。
