引言
炎症是机体应对病原体、细胞损伤、毒素、辐射、感染或组织损伤等有害因素时触发的防御机制。全球范围内，慢性炎症性疾病如中风、慢性呼吸系统疾病、心脏病、癌症、肥胖和糖尿病，导致了五分之三的死亡。白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）是由脂肪细胞产生的关键炎症标志物，其水平在慢性疾病中升高。近年来研究发现，膳食模式和天然产物有助于缓解炎症，从而可能减轻疾病负担。
蔓越莓（Vaccinium macrocarpon ）富含类黄酮（如原花青素、花青素、黄烷醇和黄酮醇）以及酚酸（如苯甲酸、羟基肉桂酸和鞣花酸），在全球以鲜果、干果、果汁和粉末补充剂等多种形式被广泛食用。先前的研究表明蔓越莓具有降低血浆氧化应激和炎症、降低细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）浓度的潜力，并展现出抗菌、抗病毒、抗癌和抗血管生成的特性。然而，针对蔓越莓对IL-6和CRP等炎症标志物影响的临床研究结果不一，存在争议。为此，本研究进行了系统的综述和荟萃分析，旨在评估蔓越莓摄入对成年人体内CRP和IL-6水平的影响。
材料与方法
本系统综述和荟萃分析遵循PRISMA指南进行。两位独立研究者系统检索了截至2024年12月21日的ISI Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Scopus等数据库，并手动检索了相关参考文献及Google Scholar排名前500的文章，无语言和时间限制。检索关键词包括蔓越莓相关物种名、随机对照试验（RCT）和安慰剂。
研究的纳入标准为：调查蔓越莓摄入对CRP和/或IL-6影响的比较性研究；参与者年龄≥18岁的RCT；文章详细描述了干预的频率、剂量和持续时间。排除标准包括动物研究、既往系统综述或荟萃分析、非随机研究、涉及孕妇或哺乳期妇女的研究、干预持续时间<2周的研究、复合干预研究以及缺乏关键数据的研究。采用PICOS标准定义研究范围。
数据由两位研究者独立提取，分歧通过讨论协商解决。从每篇文章中提取干预前后干预组和对照组的CRP、IL-6均值与标准差（SD）等数据，并计算变化值的均值和SD。使用Cochrane偏倚风险评估工具评估纳入研究的偏倚风险。统计分析采用DerSimonian and Laird随机效应模型计算加权均数差（WMD）及其95%置信区间（CI）。通过2 统计量和Cochran's Q检验评估异质性。进行了基于年龄、健康状况、干预剂量和持续时间的亚组分析，并进行了敏感性分析和发表偏倚评估。
结果
文献检索与研究特征
初始检索共发现1882项研究，去除重复后1204项进入筛选。经标题、摘要和全文审查，最终有10项研究符合纳入标准，进入定性和定量分析。纳入与排除流程如图1所示。所有研究均为随机对照试验，其中3项为交叉设计，7项为平行设计。研究地点分布于美国（6项）、巴西（2项）、伊朗（1项）和中国台湾（1项）。参与者总数为462人，平均年龄52.2岁。7项研究使用了蔓越莓果汁，3项使用了蔓越莓粉末。干预周期为4至16周。纳入研究的基本特征如表2所示。
偏倚风险评估（表1）显示，所有研究在随机序列生成方面均为低风险。但在分配隐藏方面，有7项研究风险不明确。一项研究由于参与者和人员未设盲，存在较高的实施偏倚风险。八项研究的结果评估者设盲状态不明确，存在检测偏倚风险。所幸所有研究均完整报告了结果。
荟萃分析结果
对CRP的总体影响 ：对10项研究的汇总分析显示，蔓越莓摄入与CRP水平之间无显著相关性（WMD: 0.01 mg/L；95% CI: -0.38, 0.40, p = 0.95；I 2 : 80.8%），如图2森林图所示。
对IL-6的总体影响 ：对6项研究的分析表明，蔓越莓摄入对IL-6水平也无显著影响（WMD: -0.26 pg/mL；95% CI: -1.78, 1.27, p = 0.74；I 2 : 86.1%），如图3森林图所示。
尽管汇总估计值无统计学意义，但大多数研究的效果方向显示炎症标志物水平有适度降低的趋势。观察到的巨大异质性（I 2 > 80%）突显了研究人群、剂型和干预持续时间等方面的差异。
亚组分析结果 ：为探究异质性来源并更清晰描述结果，进行了亚组分析（表3）。
• 体重指数（BMI） ：在BMI ≥ 30 kg/m2 的肥胖个体中，蔓越莓摄入与CRP水平的显著降低相关（WMD: -0.93 mg/L；95% CI: -1.67, -0.19, p = 0.01）。
• 性别 ：在仅针对女性的研究中，蔓越莓摄入与CRP水平的显著升高相关（WMD: 1.74 mg/L；95% CI: 0.85, 2.63, p = 0.001）。
• 干预形式 ：分析发现，以粉末形式补充蔓越莓活性成分，与IL-6水平的显著升高相关（WMD: 1.61 pg/mL；95% CI: 0.43, 2.79, p = 0.008）。
• 其他因素 ：基于干预类型（粉末 vs. 果汁）、持续时间（≤8周 vs. >8周）和年龄（≤50岁 vs. >50岁）的亚组分析，组间异质性显著。
敏感性分析与发表偏倚 ：敏感性分析显示，剔除任何单项研究均未显著改变CRP和IL-6的总体结论。漏斗图显示研究效应呈对称分布，Egger's检验和Begg's检验结果均无统计学意义，表明不存在明显的发表偏倚。CRP的发表偏倚漏斗图如图4所示。
讨论
基于当前荟萃分析的结果，蔓越莓摄入并未导致CRP或IL-6水平的显著降低。然而，亚组分析揭示了其效应的人群特异性：在肥胖个体中观察到CRP的降低，而在仅针对女性的研究中CRP反而升高，粉末形式的蔓越莓补充则与IL-6水平升高相关。
蔓越莓富含多酚类化合物，在细胞和动物模型中显示出通过抑制核因子κB（NF-κB）等通路来降低炎症因子表达的潜力。例如，蔓越莓提取物可降低大鼠的CRP和炎症性白介素水平，并提高一氧化氮产量。其抗炎机制可能涉及调节细胞氧化还原状态、直接抑制TLR-4、NF-κB等受体和转录因子，以及作为PPAR-γ的天然配体。
然而，临床研究结果存在矛盾。例如，Basu等人的研究发现低热量蔓越莓汁提高了代谢综合征女性的抗氧化能力，但未影响CRP或IL-6水平。相反，Fatel等人的研究显示，蔓越莓汁与鱼油联用可显著降低类风湿关节炎患者的CRP和IL-6。de Souza Gouveia Moreira等人的研究则发现蔓越莓提取物对慢性肾病患者的CRP或IL-6水平无显著影响。这些差异可能与研究设计、剂量、参与者基础疾病、联合用药以及蔓越莓制剂的差异性有关。
亚组分析中，肥胖个体CRP的显著降低可能源于其更高的基础炎症水平，使其对多酚类干预更敏感。而女性中CRP的升高可能与激素和代谢因素影响炎症通路有关。粉末形式导致IL-6升高可能与活性成分剂量更高、制备工艺（如干燥和浓缩）改变酚类成分谱有关。
本研究存在一定局限性。首先，纳入研究间存在显著的异质性，尽管通过亚组分析部分解释了变异来源。其次，受限于原始数据，无法评估遗传因素等的影响。此外，部分研究的样本量较小，参与者健康状况范围有限。因此，未来需要更多大规模、长期、设计严谨的随机对照试验，使用标准化的蔓越莓制剂，以验证这些发现并明确蔓越莓在特定人群中的抗炎作用。
结论
综上所述，蔓越莓摄入并未显著降低IL-6或CRP的整体水平。亚组分析表明，蔓越莓摄入可显著降低肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2 ）人群的CRP水平，但在仅针对女性的研究中却显著升高了CRP水平。此外，摄入蔓越莓粉末与IL-6水平的显著升高相关。这些发现提示蔓越莓的抗炎效应具有人群和剂型特异性。未来的研究应侧重于采用标准化蔓越莓制剂的大规模、长期随机对照试验，以尽量减少干预措施的差异性，并明确其在特定健康状况下的作用。
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