公共健康响应与疫情快速应对
2023年12月11日，柬埔寨确认了其首例猴痘病例，从而启动了一项快速、协同的公共卫生响应。卫生部在48小时内发布公告，并启动国家层面的应对措施。疾控部门召集了国家和地方的快速反应小组召开线上会议，审查猴痘的临床表现、传播途径、防护措施、监测方案、样本采集和病例调查流程。随后，疾控部门于12月28日为“柬埔寨男性健康”、家庭诊所和金边市卫生局的快速反应小组的医护人员组织了教育活动，介绍了疑似和可能病例的报告程序，建立了猴痘事件管理结构，并制定了标准的样本采集和运输规程。风险沟通团队也制作并分发了包括海报在内的教育材料，以提高高风险地区的认识。所有确诊病例均被隔离，并在金边市的一家指定医院接受支持性治疗。对患者进行了接触者追踪访谈。密切接触者被要求在家进行21天症状监测，并在出现症状时进行检测。国家公共卫生研究所被指定为全国猴痘检测中心，而柬埔寨巴斯德研究所则负责病毒基因组测序。医院各部门也实施了针对猴痘的病例管理和感染控制规程。疾控部门、非政府组织、私营部门和艾滋病、皮肤病与性病国家中心的合作，加强了病例的主动发现，并促进了针对高危人群的教育推广。
2023–2024年柬埔寨猴痘疫情的流行病学与临床特征
在此次疫情期间，柬埔寨国家公共卫生研究所共检测了48例疑似病例，其中20例确诊。所有确诊病例均为男性，并自我认定为男男性行为者，中位年龄为31.6岁。所有患者均为单身，绝大多数居住在金边，仅1例报告自贡布省。所有患者在症状出现前三周内均报告了亲密或性活动，平均有2.8个性伴侣。无人报告与确诊病例有过接触。在症状出现后的三周内，患者回忆平均有4.3名密切接触者，其中包括1.7名亲密或性接触者。所有患者均出现皮肤损伤和皮疹。其他常见症状包括发热、淋巴结肿大、寒战和瘙痒、头痛和肌痛。较少见的症状包括直肠疼痛、直肠出血、咳嗽、背痛、里急后重、结膜炎、腹痛和咽喉痛。初始皮损最常见于生殖器区域、口唇、肛周区域和手部。随着病情发展，皮损蔓延至身体其他部位，包括生殖器、腿部、躯干、手臂、肛周、手掌、面部、口唇、颈部和头部。皮损数量差异很大。所有患者均仅接受支持性治疗，无抗病毒药物。有1名患者（5%）正在进行艾滋病病毒暴露前预防。14名患者（70%）为艾滋病病毒阳性，其中12名为既往诊断并接受抗逆转录病毒治疗，2名是在感染猴痘期间新诊断且尚未开始治疗。有6名患者合并感染梅毒，1名患者合并感染淋病。从症状出现到诊断的中位时间为13.9天。所有患者均未接种过天花疫苗或接受过暴露后预防。所有患者均住院治疗，平均住院时间为19天，其中1例死亡。
单次输入事件驱动了柬埔寨本地持续的猴痘疫情
对柬埔寨本地疫情样本的测序获得了20个高质量的病毒全基因组，均被鉴定为Ⅱb支系C.1谱系的猴痘病毒。首个病例的基因组与泰国的一个病毒序列显示出最密切的遗传关系。所有柬埔寨基因组在系统发育树上聚集为一个单系群，并且显示出高比例的APOBEC3（载脂蛋白B mRNA编辑酶）突变特征。在排除外群后，仅在疫情基因组中发现的19个突变中，有18个（94.7%）是APOBEC3驱动（即TC到TT或其反向互补链GA到AA的突变），只有1个（5.3%）与聚合酶复制错误相关。这些发现表明，该疫情源于一次输入事件，随后在金边发生了持续的人传人传播，导致C.1谱系在当地至少持续传播至2024年5月13日。
C.1猴痘病毒的祖先分化和C.1.1亚谱系的出现
与柬埔寨疫情类似，其他地区（如越南、泰国、印度尼西亚）的疫情也涉及C.1谱系，但均不属于先前在中国、葡萄牙等地报告过的C.1.1亚谱系。为了研究C.1猴痘病毒的进化动态，研究人员收集了所有公开的C.1参考基因组并与柬埔寨基因组合并进行分析。通过根到末梢距离分析和贝叶斯时间信号评估，确认了该数据集存在强时间信号。随后的贝叶斯时空建模（使用严格分子钟和灵活的溯祖模型）显示，C.1谱系自2022年11月25日起在东亚地区流行。随后，分析揭示了C.1谱系内部发生了一次祖先分裂，导致了C.1.1亚谱系和残余C.1序列簇的出现。这次分裂被推断发生在2023年1月23日的韩国。柬埔寨疫情序列就位于这个残余C.1簇中。系统动力学分析进一步支持C.1谱系于2023年11月10日（即最早检出病例前31天）传入柬埔寨，大约是在与C.1.1发生祖先分裂九个半月之后。
C.1.1亚谱系成为全球流行变异株，而残余C.1谱系仍受地域限制
在祖先分裂之后，出现了明显的地理分布模式：C.1.1亚谱系成为全球流行的变异株，而残余C.1谱系则主要局限于东亚和东南亚。C.1.1亚谱系的空间传播路径是从韩国经中国再到葡萄牙和其他西方国家，只有一个美国病例与中国序列有直接联系。相比之下，驱动柬埔寨疫情的残余C.1谱系的空间传播路径则是从韩国进一步延伸至东南亚，包括越南、泰国和柬埔寨。在98个被归类为残余C.1的基因组中，绝大多数（94.9%）在东亚或东南亚发现，其余5例（5.1%）在西方国家报告，但无相关旅行史信息。
柬埔寨疫情的特异性突变特征归因于APOBEC3活性
对柬埔寨疫情突变谱的深入分析揭示了一个APOBEC3驱动的特征，使其区别于既往的本地疫情。具体而言，柬埔寨基因组积累了两种在所有病毒共有序列中均存在的、作为疫情标志的APOBEC3突变。这两个标志性突变均为非同义突变，发生在两个病毒蛋白中：DNA定向RNA聚合酶（G5.5R）中的G71290A突变，以及尿嘧啶-DNA糖基化酶（MPXVgp099）中的G95499A突变。这两个蛋白分别参与病毒复制和基因组完整性维护。
