基于二酮哌嗪策略的特罗菲尼肽前体的设计、合成与评价

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基于二酮哌嗪策略的特罗菲尼肽前体的设计、合成与评价

时间：2026年3月15日

来源：Bioorganic & Medicinal Chemistry

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新型妥瑞特病前药设计及药代动力学优化研究，采用二酮哌嗪策略开发口服无效但皮下注射可显著延长半衰期（6倍）和提升系统暴露量（40倍）的 Trofinetide Prodrug TFD10。

中国国家药品工业研究院，201203 上海，中国

摘要

Trofinetide是全球唯一获批用于治疗Rett综合征的药物，这是一种罕见的儿科疾病。然而，由于其极短的半衰期、较大的口服剂量、高发的胃肠道不良反应以及因此导致的高治疗成本，给临床应用和经济带来了严峻挑战。为了解决这些问题，我们采用了二酮哌嗪策略设计了一类新型的trofinetide前体药物，旨在改变给药途径并优化其药代动力学特性。通过测定溶解度和体外转化半衰期，并根据既定的筛选标准，从一系列合格化合物中选择了TFD 10作为药代动力学评估的代表。TFD 10在体外和体内均能高效转化为trofinetide。与口服trofinetide相比，TFD 10的皮下注射显著延长了半衰期（6倍）并大幅增加了全身暴露量（40倍），成功实现了设计目标。本研究验证了这一策略的可行性，TFD 10作为概念验证候选化合物，显示出进一步开发的巨大潜力。

引言

Rett综合征（RTT）是一种罕见的多系统神经发育障碍，主要由位于X染色体上的MECP2（甲基-CpG结合蛋白2）基因突变引起，主要影响女性。1., 2. 一项整合了欧洲、澳大利亚和中国数据的荟萃分析显示，全球患病率为每10万女性中有7.1例。3. 在6-18个月大的发育初期正常阶段之后，典型的RTT特征是丧失已获得的手部技能和语言能力，出现刻板的手部动作以及步态异常。4> 进一步的表现可能包括癫痫发作、自闭症特征、间歇性呼吸异常、自主神经系统功能障碍、心脏问题和睡眠障碍。5> RTT患者的猝死率高达26%，远高于健康同龄人。6> 目前RTT的主要管理方法是对症和支持性治疗，尚无有效的治疗方法。7> 大多数研究中的药物在临床转化过程中存在疗效和安全性的限制，而基因治疗虽然具有治愈潜力，但缺乏足够的临床证据。8> Trofinetide是首个也是唯一被批准用于治疗RTT的药物。9> 目前的治疗格局仍存在显著空白，临床需求尚未得到满足。

Trofinetide是胰岛素样生长因子1（IGF-1）N端三肽GPE（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，或称glypromate）的甲基类似物，能够穿过血脑屏障。10> 它在多种动物模型中表现出神经保护作用，通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗RTT的核心症状。10> 然而，trofinetide存在以下明显缺点：（1）药代动力学（PK）限制11>：其血浆蛋白结合率低于6%，有效消除半衰期仅为约1.5小时，患者需要每天通过口服或胃造口管给药两次；（2）依从性挑战11., 12., 13>：成人每日总剂量很高，可达24克（120毫升）。这种给药方案不仅需要频繁给药，而且剂量体积较大。此外，III期临床试验数据显示不良反应发生率很高，包括腹泻（85%）和呕吐（29%）。由于患者通常有严重的神经发育障碍和日常自我护理困难，治疗依从性较差。无法控制的腹泻也增加了治疗中断的风险；（3）护理者和经济负担14>：管理腹泻对家庭来说是一个重大挑战，并且会持续整个治疗过程。根据制造商网站的信息，450毫升瓶子的价格为9495美元，每位患者每年的费用根据体重不同，介于385,075美元到924,180美元之间，导致治疗成本极高。

前体药物策略和脂肪酸修饰是延长肽类药物半衰期的常用方法。15., 16> 与口服途径相比，长效皮下注射可以显著减少给药频率，并避免胃肠道刺激和首过效应。17> 因此，本研究旨在设计一系列新型的trofinetide前体药物，通过优化药代动力学特性并将给药途径改为皮下注射来解决上述问题。

节选内容

Trofinetide前体药物的设计与合成

前体药物是在体内必须经过化学或生物转化才能释放活性药物的分子。18> 传统的前体药物（如酯类前体）通常需要酶催化才能激活。这种依赖性使它们容易受到个体间酶活性的影响，在应对像trofinetide这样的小肽类药物的快速代谢和快速系统清除方面效果不佳。19., 20> 目前延长药物作用时间的方法

结论

本研究基于二酮哌嗪平台成功设计并合成了一系列新型的trofinetide前体药物，旨在克服trofinetide的临床限制，包括其极短的半衰期、较大的口服剂量以及相关的严重胃肠道不良反应。结果表明，我们的DKP前体药物策略结合脂肪酸修饰有效实现了以下目标：首先，结构-性质关系研究表明

材料

Fmoc-Glu(OtBu)-Wang树脂由GL Biochem（上海）有限公司提供。Fmoc保护的氨基酸和2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate（HATU）从CS Bio（上海）有限公司购买。脂肪酸衍生物来自Pukang Bio-Technology（成都）有限公司。N,N-Dimethylformamide（DMF）和二氯甲烷（DCM）来自Suyuan Chemical（上海）有限公司。1-Hydroxybenzotriazole（HOBt）、N,N′-diisopropylcarbodiimide（DIC）

CRediT作者贡献声明

Xue Feng：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究。Yuanzhen Dong：方法学，研究。Chen Guo：方法学，研究。Jianguang Lu：方法学，研究。Zhiru Xu：研究。Jing Bian：研究。Wenjing Peng：研究。Tao Luo：撰写 – 审稿与编辑。Jun Feng：监督，概念构思。