引言：血瘀与心血管疾病的现代交汇
心血管疾病（CVDs）是全球致残和致死的主要原因，其病理机制复杂，涉及内皮功能障碍、慢性炎症、免疫失调、氧化应激、线粒体功能紊乱和代谢紊乱等多重因素。在中医理论中，血瘀证是CVDs等多种疾病的基础病理状态，活血化瘀是核心治则。血府逐瘀汤（Xuefu Zhuyu Decoction, XFZYD）作为经典的活血化瘀、行气止痛方剂，在CVDs的临床管理中应用广泛。然而，其发挥疗效的确切物质基础和作用机制尚未完全阐明，这成为制约其现代化与国际化的关键瓶颈。
药理学驱动的核心成分组解析
为解决上述问题，本研究采用了创新的药理学驱动策略。通过对大鼠连续灌胃XFZYD后的血清进行UPLC-Q-TOF/MS分析，鉴定出24种入血原型成分。结合网络药理学和文献证据，最终筛选并定义出两个核心活性成分组：
• 活血化瘀核心组（Core set for the promotion of blood circulation and the elimination of blood stasis, CPBEB） ：包含羟基红花黄色素A（HSYA）、人参皂苷Ro（GRo）、阿魏酸（FA）、β -蜕皮甾酮（β -ECD）、苦杏仁苷（AMY）、芍药苷（PF）和芍药内酯苷（ALB）这7种成分。该组方源于桃仁、红花、川芎、当归、地黄、赤芍、牛膝等药材，主要针对“血瘀”这一核心病理环节。
• 行气止痛核心组（Core set for the regulation of qi and the relief of pain, CRQRP） ：包含甘草苷（LIQ）、柚皮芸香苷（NR）、柚皮苷（NAR）、野漆树苷（ROF）、橙皮苷（HSD）、新橙皮苷（NHP）、甘草素（LTG）、柚皮素（NRG）、异甘草素（ISL）、芒柄花素（FNT）、川陈皮素（NOB）、桔梗皂苷D（PD）和柴胡皂苷A（SSa）这13种成分。该组方源于柴胡、枳壳、桔梗、甘草等药材，主要针对气机郁滞这一血瘀的上游环节，体现了“气行则血行”的中医原理。
活血化瘀核心组（CPBEB）的多维作用机制
CPBEB的核心作用在于直接干预血管病理，其机制网络覆盖了CVDs发生发展的多个关键环节：
• 调节内皮功能障碍与血管结构异常 ：CPBEB成分通过多靶点改善内皮功能。例如，HSYA可减少氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）沉积，调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，增加一氧化氮（NO）生成，并抑制Piezo1/JNK信号通路，从而减缓动脉粥样硬化（AS）进展。FA能抑制炎症因子表达和基质金属蛋白酶（MMP）活性，减轻血管重塑。PF则可通过激活视黄醇X受体α（RXRα）轴恢复血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）表达，增强内皮屏障，并抑制内皮-间质转化（EndMT）。
• 平衡慢性炎症与免疫状态 ：该组成分能协同调控多条经典炎症信号通路。HSYA、FA、ALB等可抑制核因子κ B（NF-κ B）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）轴。HSYA和AMY可调节Janus激酶2/信号转导子和转录激活子3（JAK2/STAT3）信号。多个成分还能抑制Toll样受体4（TLR4）-NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，减少细胞焦亡。此外，PF、FA等能促进巨噬细胞从促炎的M1型向抑炎的M2型极化，重塑免疫微环境。
• 增强抗氧化防御与维持线粒体稳态 ：CPBEB成分是强大的抗氧化剂。HSYA可激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/溶质载体家族7成员11（SLC7A11）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴，抑制铁死亡。FA、β -ECD、ALB等能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）等内源性抗氧化通路。同时，这些成分还通过调节Sirtuin 1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）轴、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬等途径，维护线粒体功能与生物合成，清除受损线粒体。
• 改善代谢异常与胰岛素抵抗 ：CPBEB能协调调节糖脂代谢。HSYA可抑制葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）过度分泌。GRo通过靶向G蛋白耦联胆汁酸受体1（TGR5）促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌。FA可改善胰岛素信号传导，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）膜转位。PF则能激活法尼醇X受体（FXR）、肝脏X受体α（LXRα）信号，调节胆汁酸和胆固醇代谢，发挥抗AS作用。
• 其他协同机制 ：CPBEB还涉及调节血小板活化与凝血、表观遗传调控（如ALB抑制组蛋白去甲基化酶LSD1，PF抑制组蛋白甲基转移酶EZH2）以及重塑肠道菌群（GM）。例如，PF可通过调节GM-色氨酸代谢-上皮自噬轴，发挥免疫调节和抗炎作用。
行气止痛核心组（CRQRP）的系统调节网络
CRQRP的作用更侧重于对机体整体功能状态的调节，与“气”的生理功能相对应：
• 调节气机紊乱与内皮功能障碍 ：该组成分通过改善内皮功能和血管张力来“行气”。柚皮素（NRG）可通过激活AMPKα/SIRT1信号，恢复线粒体钙稳态，增强eNOS活性和NO生成，改善内皮依赖性血管舒张。桔梗皂苷D（PD）通过G蛋白耦联雌激素受体（GPER）依赖性途径激活eNOS。橙皮苷（HSD）则通过激活瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）介导的钙信号，双向调节血管功能。
• 改善炎症反应与免疫失调 ：CRQRP具有广泛的抗炎和免疫调节作用。NRG可抑制酸性鞘磷脂酶（ASMase）介导的TLR4膜转位和激活。柚皮苷（NAR）、芒柄花素（FNT）等可调节JAK/STAT信号通路，影响巨噬细胞极化。多个成分还能抑制NLRP3炎症小体组装。川陈皮素（NOB）可抑制TLR4/NF-κ B信号并激活Keap1-Nrf2抗氧化信号。
• 调节氧化应激与线粒体功能障碍 ：该组成分是有效的抗氧化剂。NRG、NAR、异甘草素（ISL）等能激活SIRT1、Nrf2/HO-1、AMPK等关键节点，增强抗氧化防御，促进线粒体生物合成，抑制线粒体过度分裂和活性氧（ROS）产生。NAR还能通过干扰素调节因子3（IRF3）/SLC7A11/GPX4通路抑制心肌细胞铁死亡。
• 增强气化功能：调控能量与代谢 ：CRQRP能系统调节能量代谢。NRG和NAR可激活AMPK和SIRT1，促进脂肪酸β -氧化，抑制脂质合成。NOB能直接激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），调节脂代谢基因。这些成分还可通过影响肠道菌群，调节胆汁酸代谢（如抑制FXR/成纤维细胞生长因子15（FGF15）信号，上调细胞色素P450家族7亚家族A成员1（CYP7A1）），促进胆固醇向胆汁酸转化，从而改善血脂异常和AS。
• 调节神经递质信号与神经功能网络 ：部分成分通过调节单胺氧化酶（MAO）活性影响5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平，从而影响肠道蠕动和整体状态。ISL可通过激活γ-氨基丁酸B型（GABAB ）受体，抑制谷氨酸的过度释放，对抗兴奋性毒性。
• 改善肠道微生态 ：CRQRP成分与肠道菌群存在密切的双向互动。菌群代谢这些成分，而成分本身又能重塑菌群结构，增加短链脂肪酸（SCFA）产生菌，抑制潜在致病菌，增强肠道屏障完整性，并通过调节TLR4/NF-κ B、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）/干扰素基因刺激蛋白（STING）等信号通路，减轻全身性低度炎症。
核心成分组的生物安全性
综述亦关注了核心成分的安全性。阿魏酸（FA）可缓解霉菌毒素诱导的氧化应激。芍药苷（PF）和芍药内酯苷（ALB）对药物性肝损伤有保护作用，但PF是P-糖蛋白（P-gp）底物，并能抑制部分细胞色素P450（CYP450）酶，提示潜在的药物相互作用。柚皮素（NRG）、川陈皮素（NOB）、橙皮苷（HSD）和柚皮苷（NAR）在多种实验模型中显示出对化学毒物或药物（如对乙酰氨基酚、阿霉素）所致肝、肾、心损伤的保护作用，其机制涉及抗氧化、抗炎和抗凋亡。
整合分析与展望
综上所述，活血化瘀核心组（CPBEB）与行气止痛核心组（CRQRP）分别从“血”和“气”的层面，构成了XFZYD干预血瘀相关CVDs的现代药理学基础。CPBEB主要针对血管病理、炎症、氧化、代谢等“血瘀”的直接表现；而CRQRP则更侧重于调节能量代谢、神经内分泌免疫网络和肠道功能等“气机”相关的系统状态。两者机制上相互交叉、协同补充，共同作用于内皮功能、炎症、线粒体、代谢等多个维度，形成了一个多靶点、整合性的作用网络。
这项研究通过药理学驱动的方法，将传统中药方剂的功效与现代生物医学机制有机链接，不仅深化了对血府逐瘀汤科学内涵的理解，也为中药复方的现代化研究提供了可借鉴的分析框架，有助于推动中医药的国际传播与应用。
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