肺癌是一种严重且难以治疗的疾病。它在男性和女性中的死亡率都极高，是全球癌症相关死亡的主要原因。仅2020年，就有220万新发肺癌病例和约180万死亡病例（占癌症相关死亡总数的18%）[1]。最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌（NSCLC），约占患者的85%；小细胞肺癌（SCLC）约占15%。SCLC是一种侵袭性强、生长迅速的肺癌类型，与吸烟密切相关，其特点是早期就会发生扩散[2]。肺癌通常在疾病晚期才被诊断出来，此时治疗选择非常有限。肺癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。在全球范围内，化疗通常是大多数患者的首选治疗方法。常用的化疗方案是联合用药，药物的选择取决于癌症的组织学类型和患者的整体健康状况。最常用的化疗药物是顺铂，它常与其他化疗药物联合使用[3]。顺铂的化学名称为顺二氨二氯铂(II)，这种化合物通过形成相邻DNA链之间的交联以及同一链内的交联来发挥作用，从而阻止DNA复制和细胞分裂，引发细胞凋亡过程。顺铂可以与许多分子相互作用，如蛋白质和磷脂（例如磷脂酰丝氨酸）[4]。这种化疗药物会增加活性氧（ROS）的水平，如羟基自由基和超氧阴离子。顺铂的直接作用包括增加线粒体外膜的通透性和引起氧化应激[5]。顺铂的主要局限性在于其高毒性和癌细胞产生内在或获得性抗药性的风险[6]。一些研究表明顺铂具有致癌性，会在动物细胞培养中引起染色体异常[7]。使用顺铂与继发性癌症的风险增加有关[8]，同时也会导致癌细胞产生内在或获得性抗药性[8, 9]。耐药机制可能涉及顺铂作用的多个环节，包括其与DNA结合之前的步骤。例如，顺铂会与含有巯基的分子（如谷胱甘肽和金属硫蛋白）结合，从而阻止其作用于DNA。细胞可以通过激活多种修复途径来清除顺铂造成的DNA损伤，从而减轻其细胞毒性。细胞对抗顺铂的耐药性也可能通过避免凋亡过程来实现：细胞可以产生强烈的抗凋亡信号或使促凋亡基因失活，从而阻止程序性细胞死亡。具有顺铂抗药性的细胞可能会发生代谢和表观遗传变化，有助于其存活[10]。顺铂抗药性是导致肺癌治疗失败和预后不良的关键因素[5]。为了克服化疗耐药性，可以将基于顺铂的化疗与新的分子靶向药物（如血管内皮生长因子A（VEGF-A）中和抗体或多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂）联合使用[11]。与顺铂具有协同作用的药物（如抑制信号通路或诱导铁死亡的药物）可能有助于对抗耐药性[12]。
7-酮胆固醇（7KC）属于氧甾醇类物质，是胆固醇氧化的主要产物[13]。7KC主要通过活性氧的自动氧化作用从胆固醇生成。这种氧甾醇也可以通过胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）和羟基甾体脱氢酶2型（存在于大脑和肝脏等组织中）的酶促反应生成[14]，或者通过含有氧化胆固醇的饮食来源进入体内[13, 14]。总体而言，氧甾醇被认为与多种疾病的发展有关，包括癌症、糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、骨质疏松症和眼部疾病[15]。在细胞内，7-酮胆固醇会影响脂质代谢，干扰葡萄糖和氨基酸的利用，损害线粒体功能，并导致内质网应激和氧化应激[14]。7-酮胆固醇可通过引发细胞凋亡过程对组织造成破坏，例如破坏上皮屏障[16]。许多氧甾醇（尤其是7-酮胆固醇、7β-羟基胆固醇和24(S)-羟基胆固醇）具有促凋亡作用。细胞凋亡是一种导致细胞死亡的过程，其特征是线粒体膜电位的丧失、细胞质中细胞色素c的释放以及caspase的激活。在此过程中，染色质会浓缩，内切酶被激活，随后核会碎裂，并形成称为凋亡小体的膜囊泡。在高浓度下，氧甾醇可导致某些细胞系的坏死[16]。适当浓度的氧甾醇可以刺激细胞应激，从而引发自噬过程，进而导致细胞器、蛋白质和脂质的降解，使细胞在应激条件下能够存活[17]。7KC可引起氧化应激，包括脂质过氧化、还原型谷胱甘肽（GSH）水平下降以及活性氧的过量产生。程序性细胞死亡过程与氧化应激和自噬诱导相结合，这一过程被称为氧化凋亡[18, 19]。有趣的是，7-酮胆固醇的细胞毒性特性也可能有助于治疗以细胞不受控制生长为特征的疾病，如癌症。有研究表明7KC可以抑制黑色素瘤和乳腺癌的生长[20]；其他研究则显示7KC可以调节癌细胞对化疗的反应[21, 22]。
鉴于7KC可能具有对抗癌细胞（尤其是对化疗具有抗药性的癌细胞）的潜力，我们对对顺铂敏感和对顺铂具有抗药性的肺癌细胞系（A549）进行了体外研究。初步结果表明，7KC可能作为一种替代的化疗药物使用。
