基于对称双药设计方法的新型β-氨基酮化合物的设计、合成及其抗菌活性研究

时间：2026年4月15日

来源：European Journal of Medicinal Chemistry

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抗生素滥用导致细菌耐药性问题突出，本研究基于局麻药丁卡因的抗细菌潜力，采用对称双药设计策略合成了两系列β-氨基酮类衍生物，发现连接链长度显著影响抗菌活性，化合物I-9对金黄色葡萄球菌的MIC为2μg/mL，兼具低溶血性和快速杀菌特性，其作用机制与膜电位调控相关，体内实验显示其抗菌效果优于万古霉素。

单位：郑州大学平远实验室抗病毒药物国家重点实验室药学科学学院，中国郑州 450001

摘要

抗生素的过度使用导致了广泛的细菌耐药性，开发具有新型结构骨架的抗生素是应对这一挑战的关键策略。基于局部麻醉剂的抗菌潜力，本研究选择了具有最高抗菌活性的地卡因作为母体骨架，并采用对称双药设计方法设计合成了两系列基于β-氨基酮的双药化合物。评估了这些化合物的镇痛和抗菌活性。结构-活性关系（SAR）分析表明，连接链的长度是抗菌活性的关键决定因素。体外实验显示，化合物I-9对金黄色葡萄球菌具有强烈的抗菌活性（MIC = 2 μg/mL），溶血活性低（HC50 > 1280 μg/mL），并且具有快速的杀菌效果，这与膜去极化有关。此外，在小鼠脓肿模型中的体内评价表明，化合物I-9的抗菌活性优于万古霉素。总之，化合物I-9是一种有前景的新型抗生素候选物，值得进一步研究，本研究为新型抗生素的设计提供了新的结构骨架。

引言

2025年10月，世界卫生组织发布了关于全球临床和临床前开发中的抗菌药物（包括抗生素）的最新报告。报告指出，尽管临床开发中的抗菌药物数量从2021年的80种增加到2025年的90多种，但仍迫切需要创新药物来治疗严重感染，并替代因广泛使用而失效的药物[1]。对称双药设计策略采用“对称拼接”方法来增强先导化合物的优势并弥补其缺点，在胆碱酯酶抑制剂、抗寄生虫药物和钙通道阻滞剂等领域展示了独特的价值。其成功的关键在于平衡药效团的协同作用、连接基团的适应性以及分子的整体构型。作为一种创新且实用的药物开发策略，该方法已被应用于多种临床药物的研发。基于相同双药设计原理开发的著名药物包括Bis-(7)-塔克林[2,3]、戊胺碘酯[4]、双硝苯地平[5]、双芬达特[6]、溴化德美卡林[7]、双(1,3-二丁基巴比妥酸)三甲基氧醇[8]等（图1）。其中，Bis-(7)-塔克林的胆碱酯酶活性比塔克林提高了1000倍。地卡因是一种经典的局部麻醉剂，它同时阻断钠离子通道和TRPV3受体[9,10]，从而通过阻止神经冲动的传递发挥局部麻醉和镇痛作用。在我们的初步研究中，地卡因对金黄色葡萄球菌表现出抗菌活性，最小抑制浓度（MIC）为64 μg/mL。值得注意的是，其独特的β-氨基酮骨架与现有的主流抗生素（如β-内酰胺类和喹诺酮类）显著不同，这使得地卡因具有规避交叉耐药性的潜力。最近的研究表明，针对细菌细胞膜的抗菌剂具有高靶点可及性、低耐药风险、快速杀菌活性、良好的选择性和广谱活性[11,12]。由于地卡因作用于细胞膜上的离子通道，对其结构进行修饰对于开发针对细胞膜的新抗菌剂具有前景。考虑到地卡因β-氨基酮药效团的新颖性以及对新型结构类抗生素的迫切需求，我们采用对称双药设计方法设计合成了两系列β-氨基酮化合物。在设计目标化合物时，参考了上述相同双药化合物中连接链的结构特征——含有2~10个碳原子的脂肪链，从而定义了含有2~12个碳原子的脂肪链连接剂的化合物结构。在此基础上，为了研究引入芳香环以提高连接链的脂溶性对生物活性的影响，进一步设计了含有苯环的连接剂的化合物。随后，我们评估了合成化合物的抗菌活性并分析了它们的结构-活性关系（SAR）。本研究的主要发现见图2。本文设计的所有目标化合物在文献中均未见报道。

化学部分

化学方法

在本研究中，通过将两个对称的β-氨基酮片段分别与脂肪链或芳香醚链连接，得到了I系列化合物。随后，对这些化合物进行季铵化处理，转化为季铵盐，得到了II系列化合物（方案1）。 I系列化合物的合成包括两个连续步骤。首先，以4-羟基乙酰苯酮和二溴烷为起始原料，通过一系列中间体制备得到目标化合物。

结论

基于局部麻醉剂地卡因的核心β-氨基酮结构，本研究通过对称双药设计策略成功设计合成了两系列30种新型β-氨基酮衍生物。结构-活性关系（SAR）分析表明，连接两个β-氨基酮基团的连接链长度是调节抗菌活性的关键因素。其中，I系列中的化合物I-9（含有10个碳原子的连接链）表现出最强的抗菌活性。

一般化学信息

化学试剂购自Energy Chemical Co., Ltd.，可直接使用无需纯化。分析级溶剂和辅助化学品购自上海McLean Biochemical Technology Co., Ltd。熔点使用X-4A熔点仪（上海仪电物理光学仪器有限公司）进行测量。结构表征采用Bruker Avance 400 MHz核磁共振（NMR）光谱仪进行。

作者贡献声明

Kan Yuqian： 数据整理、实验研究、撰写——初稿。 Zhu Linyuan： 数据整理、实验研究、方法学设计、撰写——初稿。 Zhang Yawei： 数据整理、实验研究、方法学设计。 Li Hongji： 数据整理、实验研究。 Shen Yijun： 数据整理、实验研究。 Li Pingping： 方法学设计、指导、审稿与编辑。 Li Wen： 资金筹集、方法学设计、指导、审稿与编辑。