加巴喷丁类药物、与阿片类或苯二氮䓬类药物联用与药物中毒风险间的关联：一项自身对照病例系列研究

本研究探讨了在全球范围内加巴喷丁类药物（GABA）使用量显著增加的背景下，其与药物中毒风险间的关联。研究团队利用英国临床实践研究数据链（CPRD）数据库，采用自身对照病例系列（SCCS）设计进行分析。结果显示，在加巴喷丁类药物治疗期间，药物中毒风险显著增加，尤其是在治疗初期；而与阿片类或苯二氮䓬类药物联用会进一步升高风险。该研究为临床实践中评估和监测加巴喷丁类药物的使用风险提供了重要的流行病学证据。

加巴喷丁类药物（gabapentinoids），包括加巴喷丁（gabapentin）和普瑞巴林（pregabalin），最初获批用于治疗癫痫，如今已被广泛用于治疗神经性疼痛、不宁腿综合征、焦虑障碍等多种疾病，甚至包括许多说明书外用途。近年来，全球范围内此类药物的消耗量大幅增加，部分原因是其被认为具有较好的安全性。然而，随着使用的扩大，其潜在的滥用风险和不良事件，特别是药物中毒风险，日益引发公共卫生担忧。有证据显示，加巴喷丁类药物可能具有滥用潜力，尤其是在有非法药物使用障碍史的人群中，并且与阿片类或苯二氮䓬类药物联用时可能存在协同效应，增加中毒风险。但过往研究多集中于高风险人群，且未能充分阐明药物使用与中毒风险之间的时序关系。为此，研究人员在《PLOS MEDICINE》发表了一项大规模观察性研究，旨在深入探讨加巴喷丁类药物治疗、及其与阿片类或苯二氮䓬类药物联用与药物中毒风险之间的关联。

为了回答上述问题，本研究主要采用了以下关键技术方法：利用英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink, CPRD）Aurum数据库，并链接医院事件统计（Hospital Episode Statistics, HES）和国家统计局（Office for National Statistics, ONS）数据，构建了一个全国性的观察性研究队列。研究设计上，核心采用了自身对照病例系列（Self-Controlled Case Series, SCCS）方法，该方法以患者自身为对照，可有效控制所有不随时间变化的混杂因素。研究对象为2010年至2020年间有加巴喷丁类药物处方且发生全因药物中毒事件的18岁及以上个体。统计分析采用条件泊松回归计算调整后的发病率比率（adjusted incidence rate ratios, aIRRs），并辅以病例-病例-时间-对照（Case-Case-Time-Control, CCTC）分析以验证主要结果。

研究结果

患者特征

在满足纳入标准的16,827名个体中，女性占53.5%，事件发生时的平均年龄为46.91岁。在事件发生前，83.7%的患者被诊断为神经性/慢性疼痛，47.6%有非法药物使用诊断，76.2%有某种形式的精神健康状况诊断。在事件发生前6个月内，85.1%的患者曾使用过阿片类药物、神经精神药物或非甾体抗炎药。

加巴喷丁类药物与全因药物中毒的关联

与未治疗参考期相比，在加巴喷丁类药物处方前的90天内，药物中毒风险增加了一倍以上（aIRR = 2.09, 95% CI [1.98, 2.21]）。在治疗的最初28天内，风险升高了80%（aIRR = 1.81, 95% CI [1.66, 1.99]），随后逐渐下降，但在整个治疗剩余时间内风险仍持续高于参考水平（aIRR = 1.11, 95% CI [1.05, 1.17]）。

与阿片类或苯二氮䓬类药物的相互作用

在加巴喷丁类药物治疗期间，同时使用阿片类或苯二氮䓬类药物会进一步增加药物中毒风险。在治疗的最初28天，与阿片类药物联用的aIRR为2.14 (95% CI [1.77, 2.58])，与苯二氮䓬类药物联用的aIRR则高达3.95 (95% CI [3.07, 5.07])。三种药物（加巴喷丁类、阿片类、苯二氮䓬类）同时使用带来的风险增加超过3倍。

亚组、次要及敏感性分析

大多数亚组和次要分析（按性别、年龄、种族、药物类型、日剂量和共病状态分层）以及敏感性分析（如排除事件后6个月内死亡的患者、调整观察期起始点、使用样条分析等）的结果均与主要分析结果一致。以食物中毒为结局的阴性对照分析未发现显著关联。病例-病例-时间-对照分析结果支持主要发现，显示在事件前30天内接受加巴喷丁类药物治疗的比值增加（aOR = 1.36, 95% CI [1.12, 1.65]）。

结论与讨论

本研究的主要结论是，加巴喷丁类药物的使用与药物中毒风险增加相关。风险在治疗开始前90天最高，表明治疗启动往往与中毒风险的升高期重合。虽然治疗开始后风险逐渐下降，但在整个治疗期间，风险始终高于未治疗参考水平。这表明加巴喷丁类药物，尤其在治疗初期，与药物中毒风险增加有关。更值得警惕的是，与阿片类或苯二氮䓬类药物联用会进一步显著升高此风险，其中苯二氮䓬类药物的协同效应更强。

研究的意义在于，它首次在一个大型、具有全国代表性的队列中，利用自身对照设计详细描绘了加巴喷丁类药物使用前后药物中毒风险的动态变化轨迹。研究强调了在加巴喷丁类药物治疗全程，尤其是起始阶段，对患者进行密切监测的重要性。同时，研究结果强烈支持临床实践中应尽量避免或最小化加巴喷丁类药物与阿片类或苯二氮䓬类药物的联合使用，以降低药物中毒风险，为制定更安全的处方策略提供了关键的流行病学证据。

当然，研究也存在一些局限性，例如数据未包含用药依从性信息、处方记录可能不完整、部分药物中毒事件可能未被记录、以及无法完全排除如社会经济状况波动、重大生活事件等未测量的时变混杂因素的影响。尽管如此，通过严谨的设计、广泛的敏感性分析和验证性分析，本研究的结果是稳健的。未来研究可进一步探讨导致治疗前风险升高的具体临床因素，并为不同医疗系统中的风险管控提供参考。