摘要
弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种遗传性神经退行性疾病，常伴有肥厚型心肌病（HCM），这是患者发病和死亡的主要原因。传统的蛋白质生物标志物，如高灵敏度肌钙蛋白或胶原蛋白代谢标志物，仅提供有限的诊断准确性，因此需要更敏感的检测工具。循环microRNA（miRNAs）作为一种有前景的无创生物标志物已受到关注，但其在FRDA中的独立验证仍较为有限。我们分析了一组FRDA患者（n=34）以及年龄、性别和种族相匹配的健康对照组（n=34）。通过RT-qPCR技术评估了先前提出的miRNA特征在血浆中的表达情况，并以miR-16-5p作为对照进行标准化处理，重复了之前的方法。比较了不同亚组之间的超声心动图参数。研究了差异性miRNA表达与并发症（糖尿病、心肌病）及超声心动图指标之间的关联。使用接收者操作特征曲线（ROC曲线）和多变量逻辑回归评估了诊断性能。在七种候选miRNA中，有五种被证实其在FRDA患者中与对照组存在差异性表达。在患有糖尿病的患者中，miR-128-3p、miR-130b-5p、miR-151a-5p、miR-330-3p和miR-142-3p的表达显著升高。对于心肌病，miR-323a-3p（由我们团队之前报道）和miR-625-3p显示出了显著的相关性。结合miR-323a-3p和miR-625-3p的多变量模型在预测HCM方面表现良好（曲线下面积AUC=0.84；敏感性80%；特异性71.4%），优于传统的蛋白质生物标志物。这种双miRNA组合能够有效且无创地预测FRDA患者中的HCM，并强调了代谢型miRNA作为糖尿病并发症双重生物标志物的潜力。需要开展前瞻性纵向研究并开发标准化诊断试剂盒，以将miRNA分析纳入FRDA的临床护理中。
引言
FRDA是一种常见的遗传性共济失调，主要由FXN基因第一个内含子中的GAA三核苷酸重复扩增引起，导致frataxin蛋白表达减少。frataxin是一种对铁硫簇生物合成和线粒体功能至关重要的线粒体蛋白。frataxin缺乏会导致线粒体中铁积累、氧化应激和能量产生受损，从而导致进行性神经退行性和多系统受累。临床上，FRDA通常在儿童期或青少年期表现为进行性步态和肢体共济失调、构音障碍、深腱反射消失及本体感觉缺陷。其他系统表现包括脊柱侧凸、糖尿病和心脏异常。值得注意的是，多达三分之二的患者会发展为肥厚型心肌病，这显著增加了疾病负担，并成为FRDA患者早死的主要原因。鉴于疾病进展和临床表现的多样性，迫切需要可靠的生物标志物来监测疾病状态并预测器官特异性受累，尤其是心脏功能障碍。在此背景下，表观遗传生物标志物，特别是miRNAs，因其在无创指示病理变化方面的潜力而受到关注。miRNAs是小型非编码RNA，可在转录后调节基因表达，参与多种细胞过程，包括线粒体功能、氧化应激反应和心脏重塑。特定循环miRNAs的表达改变与神经退行性和心血管疾病相关，使其成为FRDA生物标志物开发的理想候选者。先前的研究已经发现了与FRDA多系统受累相关的循环miRNA特征，包括与胰腺和神经肌肉功能障碍的关联。最近，结合多个miRNA的检测面板显示出预后潜力，尽管尚未包括心脏表型分析。它们在体液中的稳定性以及敏感检测方法的可用性进一步支持了其临床应用。因此，探索FRDA中的miRNA特征可能为疾病机制提供新的见解，并有助于识别这一脆弱患者群体中心肌病的早期预测因子。本研究旨在确认我们团队先前发现的miRNA组合，并进一步评估miR-323a-3p作为FRDA患者心肌病生物标志物的潜力。该miRNA特征的验证，特别是miR-323a-3p的验证，可为早期检测心脏受累提供有价值的工具，并有助于风险分层，从而改善这些患者的临床管理。
方法
**研究设计和样本**
研究样本包括来自无关家族的基因确诊FRDA患者。患者来自瓦伦西亚的La Fe大学医院和赫罗纳的Josep Trueta大学医院，与神经科和心脏病科合作招募。排除了招募时患有活动性感染或肿瘤性疾病的患者。临床、人口统计和超声心动图数据从患者的电子病历中回顾性提取，包括年龄、性别、糖尿病和心肌病史、当前用药和治疗情况、GAA重复扩增次数以及疾病持续时间。在34名FRDA患者中，其中32名患者的超声心动图是在采血前18个月内最近的，用于心脏表型分析。两名最后一次超声心动图未显示心肌病证据的患者的样本因当前心肌病状态不确定而被排除在心脏表型分析之外，但他们在其他比较（FRDA与对照组及糖尿病分层）中仍被纳入。超声心动图指标包括室间隔厚度（IVS）、后壁厚度（LVPWT）、左心室舒张期末径（LVEDd）、左心室收缩期末径（LVESd）和左心室射血分数（LVEF）。收集的样本被纳入CIBERER生物库（www.ciberer-biobank.es）的FRDA公共数据库中，以供未来研究使用。健康志愿者需无肿瘤疾病、活动性感染、心肌病、心脏病、高血压或糖尿病，由INCLIVA生物库和CIBERER生物库招募。两组参与者（健康志愿者和FRDA患者）按种族、性别和年龄匹配，并以相同方式进行处理。实验方案和方法在获得HCUV（2022/173）和RVB（RVB21041ER）生物医学研究伦理委员会批准后实施，符合赫尔辛基宣言要求。所有参与者或其法定监护人均在入组前提供了书面知情同意。
**超声心动图参数**
分析的超声心动图参数包括：
- **IVS**：舒张期室间隔内心膜边界之间的距离；
- **LVPWT**：舒张期垂直于左心室长轴的测量值；
- **LVEDd**和**LVESd**：分别代表舒张期和收缩期末的左心室内腔大小；
- **LVEF**：每个心动周期从左心室射出的血容量百分比；
- **相对壁厚度（RWT）**：使用公式2*LVPWT/LVEDd计算。
由于研究设计为回顾性，假设所有参与中心均遵循欧洲心血管成像协会和美国超声心动图学会推荐的标准超声心动图采集协议。LVEF的计算优先采用Simpson双平面方法。肥厚型心肌病的诊断依据的是针对FRDA情况调整过的经验证的心电图和超声心动图标准。左心室后壁厚度（LVPWT）在胸骨长轴视图下测量，大于11 mm的数值被认定为HCM的诊断标准。对于临界病例（LVPWT值介于10 mm），还需考虑其他参数，如室间隔厚度（IVS）大于11 mm以及心电图提示的心肌肥厚。心电图评估包括Cornell电压指数（V3导联中的R波幅度与aVL导联中的S波幅度之和，男性超过28 mm，女性超过20 mm）。心电图发现仅在上述临界情况超声心动图测量结果的背景下用于辅助诊断。因此，后续分析（包括ROC曲线评估）中的HCM诊断基于超声心动图标准与心电图结果的结合。
**实验技术和方法**
所有实验技术均在获得HCUV（2022/173）和RVB（RVB21041ER）生物医学研究伦理委员会批准后进行，符合赫尔辛基宣言要求。所有参与者或其法定监护人均在入组前提供了书面知情同意。
**RNA提取和定量**
从FRDA患者和对照组中抽取外周血。血浆样本首先以2500 rpm离心10分钟，然后在4°C下以16,000 × g离心10分钟。血浆样品在-80°C下保存直至RNA提取。
**miRNA定量**
使用miRNeasy Serum/Plasma试剂盒（Qiagen，美国加利福尼亚州瓦伦西亚）按制造商说明处理每份样本200 µL血浆。最终RNA用25 µL无核酸酶的水洗脱。使用NanoDrop™ One Microvolume UV-Vis分光光度计（Thermo Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）定量总RNA（包括miRNAs）。
**实时qPCR验证miRNAs**
循环miRNAs的定量遵循先前的方法：使用TaqMan™ MicroRNA逆转录试剂盒和特异性引物（Applied Biosystems，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，编号4366597），在20 µL总体积中加入100 ng无细胞RNA。定量实时PCR在10 µL反应中进行三次，每个目标miRNA使用5 µL TaqMan™ Universal PCR Master Mix（不含UNG，2×）、0.5 µL TaqMan™ Small RNA Assay（20×）、3.5 µL无核酸酶水和1 µL cDNA。反应在QuantStudio™ 5实时PCR系统中进行（Applied Biosystems），条件如先前所述。表达水平以hsa-miR-16-5p(000391)为标准进行归一化。相对表达使用2^-ΔΔCT方法计算。
**统计分析**
数据以中位数和四分位数范围表示。使用Shapiro–Wilk检验评估数据集的正态性，Levene检验评估方差同质性。满足这两个假设的数据集采用双尾Student’s t检验进行组间比较；若不满足任一假设，则使用非参数Mann–Whitney U检验。
**miRNA诊断测试**
通过ROC曲线分析验证每种miRNA的诊断性能，包括AUC、诊断敏感性和特异性。最佳临界点结合最高敏感性和特异性确定。
**多变量逻辑回归模型**
使用多变量逻辑回归模型评估分子参数对FRDA中HCM风险的综合影响。二元结果变量定义为基于标准化临床和超声心动图标准的HCM存在（1）或不存在（0）。模型包含两个独立变量：miR-323a-3p和miR-625-3p表达水平的平方根转换值Sqrt(miR-625-3p)和Sqrt(miR-323a-3p)。估计每个预测因子的回归系数（β）、标准误差（SE）和95%置信区间（CI）。计算比值比（ORs）以量化与HCM状态的关联强度和方向。使用AUC评估模型的区分性能。使用多个伪R²指数（包括Tjur’s R²、McFadden’s R²、Cox–Snell’s R²和Nagelkerke’s R²）评估模型拟合优度。使用Hosmer–Lemeshow检验检查校准情况，并通过比较最终模型与仅包含截距的模型的对数似然比进一步验证模型拟合。
**结果**
共有34名高加索FRDA患者参与研究，所有患者的诊断均通过基因检测确认。排除了患有肿瘤疾病和活动性感染的患者。平均年龄为39岁，其中17名为男性（50%）。补充表1显示了参与研究的患者的临床特征。15名FRDA患者（44%）同时患有心肌病，9名FRDA患者（26%）患有糖尿病。其余患者在研究时未诊断出糖尿病或心肌病。
**RT-qPCR验证差异性表达的miRNAs**
在先前的研究中，我们确定了区分FRDA患者和健康对照组的miRNA特征：hsa-miR-128-3p；hsa-miR-625-3p、hsa-miR-130b-5p、hsa-miR-151a-5p、hsa-miR-330-3p、hsa-miR-323a-3p和hsa-miR-142-3p。我们在这组新的患者群体中评估了这一特征签名，结果表明，与对照组相比，5种miRNA（miR-323a-3p、miR-128-3p、miR-625-3p、miR-151a-5p和miR-330-3p）在这组FRDA患者中也表现出过表达（见图1，图1中的p值未经调整）。为了考虑对这7种目标miRNA进行的多次比较，我们应用了Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正（α = 0.05）。经过FDR校正后，所有5种miRNA仍然具有统计学显著性，证实了它们在FRDA患者血浆中的上调（见补充表2）。相比之下，其余两种miRNA（hsa-miR-130b-5p和hsa-miR-142-3p）在校正后显示出非显著的上调趋势。图1的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像显示了FRDA患者与健康对照组相比，血浆中不同表达水平的miRNA。箱线图表示（a）hsa-miR-128-3p；（b）hsa-miR-625-3p；（c）hsa-miR-130b-5p；（d）hsa-miR-151a-5p；（e）hsa-miR-330-3p；（f）hsa-miR-323a-3p；（g）hsa-miR-142-3p在健康参与者（n=34）和FRDA患者（n=34）中的水平。这些miRNA的表达水平已标准化为miR-16-5p。箱子内的线条表示中位数，箱子标记了第25百分位数和第75百分位数之间的区间， whiskers表示第10百分位数和第90百分位数之间的区间。实心圆表示超出第10百分位数和第90百分位数的数据点。使用Mann-Whitney检验确定统计学上的显著差异。所有P值均为双尾，小于0.05的被认为具有统计学意义。P值未经过多次比较的调整。
为了更好地理解微RNA表达与FRDA疾病严重程度之间的关联，我们根据临床相关的共病情况对患者进行了分层比较分析。与之前的研究类似，患者根据是否存在特定的系统表现（包括心肌病和糖尿病）进行了分组。鉴于FRDA中葡萄糖代谢紊乱的高发率，以及miRNA在代谢调节中的作用，我们接下来评估了有和没有糖尿病的FRDA患者之间循环miRNA水平是否存在差异。患者根据糖尿病的临床诊断进行了分层。我们观察到，与没有这种共病的患者相比，有糖尿病的FRDA患者血浆中hsa-miR-128-3p、hsa-miR-130b-5p、hsa-miR-151a-5p、hsa-miR-330-3p和hsa-miR-142-3p的表达水平更高（见图2）。
考虑到HCM是FRDA中最常见且危及生命的共病之一，我们检查了有心脏受累的患者中特定循环miRNA是否表现出差异表达。根据临床诊断的HCM情况，FRDA患者被进行了分组。根据方法中的描述，34名FRDA患者中有32名的心脏表型数据通过超声心动图获得。按心肌病表型分层的基线特征总结在补充表3中。心肌病组显示出更早的疾病发病时间（20岁对比13岁，p = 0.02），这与早期发病的FRDA与更严重的心脏受累之间的已知关联一致。其他变量，包括年龄、疾病持续时间、GAA重复大小和糖尿病患病率，在两组之间是可比的（所有p > 0.05）。
我们发现，与其余FRDA患者相比，在临床诊断为HCM的FRDA患者中，miR-323a-3p表现过表达，这与我们之前的研究结果一致。此外，这些心肌病患者中的miR-625-3p水平较低（见图3）。
心脏受累是FRDA的一个标志，通常表现为HCM。为了描述我们队列中的心脏表型，我们进行了全面的心脏超声评估，重点关注结构和功能参数。关键测量值包括IVS、LVPWT、LVEDd、LVESd和LVEF。这些评估旨在阐明与FRDA相关的心肌重塑和功能损伤的程度。如图4所示，HCM的FRDA患者的IVS和LVPWT显著增加，而其他参数没有显示出统计学差异。
为了评估心脏超声测量和循环miRNA作为FRDA中心脏受累生物标志物的潜力，我们进行了ROC曲线分析。这种方法使我们能够评估单个心脏超声参数的区分能力，以及之前确定在HCM的FRDA患者中失调的显著miRNA的区分能力。计算了AUC、敏感性和特异性值，以确定每个变量在区分有HCM的患者和没有心脏受累的患者方面的诊断准确性。我们的分析显示，miR-323a-3p、miR-625-3p、IVS和LVPWT具有良好的AUC和显著的p值（见表1）。
为了探索分子参数在识别FRDA患者心肌病方面的联合预测价值，我们开发了一个多元逻辑回归模型。该模型包括平方根转换后的变量（miR-625-3p）和Sqrt(miR-323a-3p）。每个预测因子的回归系数（β）、标准误差（SE）和95%置信区间（CI）见表2。Sqrt(miR-323a-3p）与心肌病呈正相关（β = 2.255），表明较高的值可能与风险增加相关，尽管这一强烈趋势未达到统计学显著性（p = 0.053）。Sqrt(miR-625-3p）与结果呈负相关（β = -5.086），可能表明具有统计学意义的保护作用（p = 0.042）。
来自回归模型的比值比（OR）进一步说明了每个变量的潜在影响。√(323a-3p)的每个单位增加将HCM的风险乘以9.53倍，而√(miR-625-5p)的相同增加将风险减少了约170倍。多元逻辑回归模型在区分有和无HCM的FRDA患者方面表现出强劲的整体性能。多元模型的AUC为0.8117（95% CI 0.6438至0.9796，p = 0.0086），尽管置信区间较宽，但仍显示出有希望的区分性能。模型质量统计支持了这两个标志物组合的相关性。与仅包含截距的模型相比，残差偏差从34.3降至25.9，校正后的Akaike信息量准则（AICc）从36.5降至33.1；似然比检验确认了拟合的显著改进（G²=8.39，df = 2，P = 0.015）。Hosmer-Lemeshow的拟合优度令人满意（χ²=3.97，P = 0.860），表明没有可检测的校准错误。伪R²指数显示该模型解释了与HCM状态相关的约24%至38%的方差。
除了分层心脏受累外，我们小组中的几种miRNA，尤其是miR-128-3p、miR-130b-5p、miR-151a-5p和miR-330-3p，在患有糖尿病的FRDA患者中显著过表达（P < 0.05），表明这些标志物也可能反映代谢共病，并可以为FRDA的多系统表现提供综合风险评估。未来研究应评估这些miRNA水平与血糖控制（例如HbA1c）或胰岛素抵抗的测量值之间的相关性，以及与疾病持续时间和降糖治疗状态之间的关联，以阐明它们作为FRDA代谢共病生物标志物的潜力。我们2017年团队的确认加强了失调miRNA表达是FRDA病理生理学稳定特征的观点，而不是特定于队列的假象。值得注意的是，先前的研究报道了与FRDA疾病进展和多系统受累相关的不同miRNA签名。2024年的一项最新研究确定了miR-26a-5p和miR-15a-5p与小脑体积、脊髓形态和左心室质量显著相关，表明这些miRNA可能在神经退行性和心脏肥大中发挥双重作用。同样，2018年的一项早期研究强调了miR-223-3p、miR-29a-3p和miR-21-5p的诊断潜力，这些miRNA与胰腺和神经肌肉功能障碍相关，进一步强化了疾病的系统性质。此外，在对同一组的研究中，研究者结合了miR-148a-3p和miR-223-3p（AUC = 0.86，n = 32）来区分FRDA患者和对照组，但没有对心脏表型进行分层。总体而言，这些结果表明循环miRNA可以作为可获得的、器官特异性的生物标志物，用于补充常规FRDA护理和临床试验中的传统成像方法。
在 notre cohort 中，心肌病的临床诊断是通过超声心动图参数来确认的，这些参数遵循方法部分中提到的标准。迄今为止，在FRDA中探索的基于蛋白的生物标志物（如高灵敏度肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和胶原转化标志物CTX-I）仅显示出与肥大或纤维化有轻微的相关性，并且很少有基于ROC的区分能力。例如，大约三分之一的患者检测到肌钙蛋白I水平升高，但其对功能障碍的预测准确性有限。同样，FRDA患者的CTX-I平均水平也较高，但没有临床有用的阈值。相比之下，我们的多分析物miRNA模型在FRDA中的心肌肥大诊断方面表现出强大的性能（AUC = 0.84；敏感性80%；特异性71.4%），与其他心血管疾病（如急性心肌梗死）中报道的顶级miRNA面板的表现相当（AUC ≥ 0.90）。除了诊断准确性之外，循环miRNA还具有实际优势：RT-qPCR提供了标准化、可重复的工作流程，对操作者的依赖性低于超声心动图，并且能够捕捉到可能先于结构重塑的分子扰动。这种方法可以将FRDA患者分为高风险组和低风险组，支持类似于其他慢性疾病中验证的生物标志物指导的监测策略。重要的是，将分子生物标志物整合到临床评估中符合最近推荐的早期、基于机制的干预措施。
我们研究面板中的几种与糖尿病相关的miRNA（miR-128-3p、miR-130b-5p、miR-151a-5p和miR-330-3p）调控代谢途径，特别是胰岛素信号传导和脂质代谢。miR-128-3p靶向关键的胰岛素信号基因（INSR、IRS1），而miR-330-3p和miR-151a-5p分别与血糖控制和葡萄糖耐受性相关。尽管我们观察到FRDA患者中有和无糖尿病者之间miRNA表达存在差异，但由于缺乏糖尿病对照组，无法评估这些变化是特定于FRDA相关的糖尿病还是反映了普遍的糖尿病相关性失调。需要进一步的研究，包括适当的对照组，来解决这个问题。新兴的证据表明，驱动我们预测模型的两种microRNA可能调节FRDA心肌肥大-纤维化反应中的信号枢纽。FRDA患者血浆中miR-323a-3p的持续上调和miR-625-3p的伴发下调可能会产生受体水平的“倾斜”，放大经典的TGF-β信号传导并破坏一个关键的内源性制动因子SIRT1，从而促进典型的HCM同心性纤维化表型。实验证据支持这一机制，表明miR-323a-3p通过抑制TIMP3、SIRT1和TGFBR2促进胶原沉积和心室功能障碍，从而增强TGF-β信号传导和细胞外基质积累。SIRT1的丢失进一步促进了内皮向间充质转化（EMT）和纤维化。同时，miR-625-3p表达的降低增加了TGFBR1（ALK5）水平，使得即使TGFBR2受限时也能维持非经典的TGF-β信号传导。这些变化共同维持了Smad2/3的激活，并强化了病理心脏重塑的特征性纤维化反应。
循环miR-323a-3p和miR-625-3p的临床相关性取决于它们的血浆水平是否反映了心肌表达。尽管这些miRNA缺乏直接的心肌验证，但心肌细胞和成纤维细胞已知会在血流动力学压力下将miRNA释放到循环系统中，通常包装在富含外泌体的囊泡中携带心脏来源的物质。因此，观察到的血浆模式可能与心肌内的分子变化有关，但缺乏直接的心肌证据，这仍然是推测性的。
这项研究有几个重要的局限性。首先，循环miRNA水平的标准化是使用单一的内源性对照（miR-16-5p）进行的；这一选择是故意的，因为我们的主要目的是复制之前报告的分析框架，并使用相同的方法在独立队列中评估该特征。使用相同的参考miRNA有助于研究之间的直接比较，并减少方法相关的异质性，但依赖于一个标准化的参照物可能无法完全捕捉技术或生物学变异性。为了提高标准化的稳健性，未来的工作应结合多种内源性对照物，例如将miR-16-5p与miR-93-5p或miR-191-5p结合使用。或者，可以使用数字PCR等新兴技术来实现绝对定量，从而避免对参考基因的依赖。其次，由于研究的是FRDA这样的罕见疾病，样本量较小（每组n=34），限制了统计功效和外部普遍性。我们通过应用严格的纳入标准、保守的分析和内部验证来解决这个问题，但需要更大的多中心前瞻性队列和纵向采样来确认这些结果，并更好地定义miRNA变化与心脏重塑的关系。第三，我们的队列仅限于高加索血统的个体。鉴于Friedreich共济失调在欧洲血统人群中的发病率显著较高而在其他种族群体中较为罕见，这可能会进一步限制我们的发现的可普遍性。未来的研究需要包括更多样化的群体，以确定这些miRNA改变是否在不同种族背景中是一致的。第四，应承认超声心动图评估和生物标志物采样之间的时间间隔差异。尽管采用了最大18个月的间隔，反映了Friedreich共济失调的实际临床实践，但这超出了前瞻性筛查推荐的12个月间隔，可能会在早期或临界疾病阶段引入轻微的时间误分类。然而，考虑到这种疾病的缓慢进展，这一限制的临床影响可能有限，而且只有在更严格的12个月阈值下才会排除少数病例。最后，Hosmer–Lemeshow拟合优度测试表明模型校准适当（p = 0.70）；然而，鉴于该测试在小样本中的局限性，应谨慎解释这一发现，因为它可能无法充分检测到校准错误。需要更大的验证研究来确认模型的性能和校准。
我们的miRNA面板显示出通过识别患心肌病风险增加的个体来改善FRDA风险分层的巨大潜力。来自心血管医学的证据（包括心脏移植研究）表明，循环miRNA可以在结构或功能损伤出现之前检测到病理变化。在FRDA中应用类似的纵向方法，通过连续采样和超声心动图随访，可以确定miRNA变化、壁厚增加和心脏功能障碍之间的时间关系。这样的策略将支持精准监测，对高风险患者进行强化监测，同时减少低风险个体的不必要检测。对于临床应用，需要标准化、经过验证的诊断试剂盒。关于循环miRNA生物标志物研究的指南强调了稳健的参考对照、重复性和检测可重复性的重要性。之前在非FRDA队列中miRNA检测的成功表明了将其转化为临床应用的可行性。最后，将miRNA数据与其他分子和成像标志物整合到多组学风险模型中可能会进一步提高预测能力，并为治疗时机提供信息。随着精准医学的不断发展，这种结合方法可以帮助在FRDA患者发生不可逆的心脏重塑之前进行早期干预。
总之，这项研究独立验证了FRDA中的循环miRNA特征，并支持其用于心肌肥大风险分层的价值。一个包含两种miRNA（miR-323a-3p和miR-625-3p）的panel表现出强大的诊断性能，超过了传统的蛋白生物标志物，并补充了超声心动图。通过标准化的RT-qPCR测量血浆miRNA似乎适用于临床使用。这些发现突显了分子生物标志物在改善FRDA早期心脏检测和个性化监测方面的潜力。前瞻性的、多中心纵向研究对于将这些miRNA标志物发展为经过验证的诊断工具并未来整合到临床指南中至关重要。
