摘要
背景：糖尿病视网膜病变（DR）仍然是全球视力障碍的主要原因之一。最近的研究表明，血红蛋白（Hb）水平可能与DR的风险有关；然而，相关证据并不一致。本研究旨在评估Hb浓度与中国2型糖尿病（T2DM）患者中DR存在之间的关系。
方法：我们对9,215名T2DM患者进行了横断面分析。将血红蛋白水平分为性别特定的三分位数，以研究其与DR的关联。构建了多变量逻辑回归模型，并调整了人口统计学、行为和临床协变量。使用限制性三次样条（RCS）模型探讨了潜在的非线性关系。还进行了亚组分析和敏感性分析，以评估研究结果的稳健性。
结果：在所有参与者中，有1,757人（19.1%）被诊断为DR。与中间和最高三分位数相比，最低Hb三分位数的DR患病率显著更高（24.5% vs 16.4% vs 16.6%，P < 0.001）。调整潜在混杂因素后，Hb每增加1 g/L，DR风险降低1%（调整后的OR 0.99，95% CI 0.98-0.99）。与最低三分位数相比，较高Hb三分位数的参与者患DR的可能性较低（T2：OR 0.68，95% CI 0.59-0.78，P < 0.001；T3：OR 0.67，95% CI 0.58-0.77，P < 0.001）。这些关联在预定义的亚组中是一致的（所有交互作用的P > 0.05），并且在仅限完整病例的敏感性分析中仍然稳定。RCS分析显示，男性中Hb与DR之间存在非线性的倒L形关联（非线性P = 0.041），而女性中观察到线性反比关系（非线性P = 0.977）。
结论：Hb水平与中国T2DM患者的DR存在呈负相关，表明Hb可能作为DR风险分层的有用临床指标。
1 引言
糖尿病是一种持续的全球公共卫生问题，其中2型糖尿病（T2DM）占大多数病例（1）。根据国际糖尿病联合会的估计，2021年有超过5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增加到7.83亿（2）。中国承受着最大的负担，有超过1.18亿人受到影响，占全球病例的约22%（3）。随着糖尿病患病率的持续增加，慢性并发症的发病率也预计会上升。其中，糖尿病视网膜病变（DR）是全球可预防失明的主要原因（4）。DR的发病机制是多因素的，涉及慢性高血糖、炎症反应、氧化应激和微血管损伤，最终导致视网膜缺氧和病理性新生血管形成（5）。DR的发病和进展受多种已知因素的影响，包括年龄、血糖控制和糖尿病持续时间（6）。然而，即使在血糖特征相似的患者中，也存在显著的个体差异，表明其他决定因素可能影响DR的易感性（7）。血红蛋白（Hb）作为血液中的主要氧气载体，在维持组织氧合方面起着关键作用（8）。Hb水平降低，如贫血所见，在T2DM患者中很常见（9, 10），通常与慢性肾病或全身炎症有关（11, 12）。虽然之前的研究主要集中在贫血这一分类情况上，但新的证据表明，Hb水平在整个生理范围内的变化也可能影响糖尿病并发症的风险（13, 14）。从机制角度来看，较低的Hb浓度可能会加剧视网膜缺氧，这是DR发展的核心驱动因素（15）。因此，将Hb作为连续变量进行评估可能更细致地理解其与DR风险的关系。
先前研究贫血与DR关联的流行病学研究得出了相互矛盾的结果（11, 12, 16–18）。一些横断面分析报告了反比关系，而某些纵向研究则表明Hb水平升高可能会增加增殖性DR的风险。这些差异可能反映了研究设计、人群特征、样本大小或对性别和肾功能等混杂因素调整不足的差异。此外，关于这种关系的潜在非线性关联或性别特异性差异的研究有限，因此文献中存在重要空白。因此，本研究旨在调查一大群中国T2DM患者中Hb水平与糖尿病视网膜病变存在之间的关联，特别关注潜在的非线性模式和性别特异性效应。
2 材料与方法
2.1 研究设计与设置
这项横断面研究使用了玉环第二人民医院国家代谢管理中心（MMC）的数据。MMC遵循“一个中心、一站式、一个标准模型”的标准化框架，旨在优化包括T2DM在内的代谢疾病的管理。在入组时，受过培训的人员根据统一协议收集患者数据。参与者接受了基线评估，并根据MMC指南安排了后续随访。根据患者特征制定了个性化治疗计划，管理严格遵循当前中国的T2DM临床指南。
2.2 研究参与者
数据来自2017年9月至2025年2月期间入组的MMC数据库。最初确定的10,570名糖尿病患者中，有9,215人被纳入最终分析。排除标准包括：1型糖尿病或其他特定类型糖尿病的诊断（n = 134）、年龄小于18岁（n = 21）以及眼底摄影数据缺失（n = 1,137）或Hb测量数据缺失（n = 63）。图1展示了参与者选择的流程图。
图1 研究流程图。
研究方案获得了机构伦理委员会的批准（批准号1708），并遵循《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者在入组时都获得了书面知情同意。
2.3 数据收集
在基线时，从MMC数据库中获取了全面的临床和实验室数据。变量包括人口统计信息（性别、年龄、教育水平）、临床特征（糖尿病持续时间、高血压、血脂异常）、生活方式因素（吸烟和饮酒）、人体测量指标（身高、体重）以及实验室参数。这些参数包括收缩压和舒张压（SBP、DBP）、Hb、空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCp）、糖化Hb（HbA1c）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。DR的评估采用了两阶段程序，包括自动评估和专家评估。最初，使用基于深度学习的系统分析眼底图像，将其分类为可分级（具有DR分期）或因质量差而无法分级（19）。随后，所有图像由经过培训的眼科医生独立审查，以确认或修改自动分类。专家审查后认为无法分级的图像被排除。体质指数（BMI）计算为体重（kg）除以身高平方（m²）。使用慢性肾病流行病学协作方程计算估计的肾小球滤过率（eGFR）（20）。高血压定义为SBP ≥ 140 mmHg、DBP ≥ 90 mmHg，或之前有高血压诊断并最近使用降压药物（21）。血脂异常根据标准阈值定义，包括TC、TG、LDL-C升高或HDL-C降低（女性总胆固醇 ≥ 5.7 mmol/L，甘油三酯 ≥ 1.7 mmol/L，LDL-C ≥ 3.6 mmol/L，或男性HDL-C < 1.03 mmol/L）（22）。如果参与者报告定期使用（吸烟每天或几乎每天，饮酒每周或几乎每周），则将其分类为吸烟者或饮酒者。教育程度分为高中以下或高中及以上。
2.4 统计分析
根据Hb的性别特定三分位数总结了参与者特征。连续变量以均值±标准差（SD）表示（对于正态分布的数据）或中位数及四分位数范围（IQR）表示（对于非正态分布的数据）。分类变量以计数和百分比报告。使用单因素方差分析（one-way ANOVAs）评估Hb三分位数之间的差异，当数据偏斜时使用Kruskal-Wallis H检验，对于分类变量使用卡方检验。缺失值通过多重插补处理，关于缺失协变量的详细信息见补充表1。使用多变量二元逻辑回归模型评估Hb水平与DR之间的关联，结果以比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）表示。Hb既作为连续变量也作为基于三分位数的分类变量进行分析。构建了四个逐步调整的模型。模型1在连续分析中调整了性别，而在性别特定三分位数分析中不需要调整性别。模型2进一步调整了年龄。模型3还纳入了教育水平、糖尿病持续时间、吸烟状态和饮酒情况。模型4进一步调整了体质指数（BMI）、高血压、血脂异常、空腹C肽（FCp）、HbA1c和eGFR。为了评估Hb与DR之间的潜在非线性关联，应用了基于模型4的限制性三次样条（RCS）回归。使用似然比检验比较包含和不包含样条项的模型来评估非线性。当识别出非线性关系时，使用带有平滑处理的两段式逻辑回归模型来确定阈值效应，并基于模型3进行调整。通过包括HbA1c和BMI在内的变量分层进行亚组分析，以检查潜在的效应修饰。使用完整病例数据集进行敏感性分析，以评估缺失数据插补的影响。所有统计分析均使用R（v 4.2.2；http://www.R-project.org，The R Foundation）进行。双侧P < 0.05被视为显著。
3 结果
3.1 基线参与者特征
最终分析共纳入了9,215名参与者。基线特征总结在表1中。研究人群的平均年龄为55.6 ± 11.6岁，57.3%的参与者为男性。男性的平均Hb水平明显高于女性（150.6 ± 16.5 g/L vs 131.5 ± 13.7 g/L）。总体而言，有1,757人（19.1%）被诊断为DR。当按照性别特定的血红蛋白（Hb）三分位数进行分层时，糖尿病视网膜病变（DR）的患病率随着血红蛋白水平的升高而显著下降，从最低三分位数的24.5%降至最高三分位数的16.6%（P < 0.001）。表1显示了各变量的分布情况。
**变量** | **总数（n = 9215）** | **按性别分层的Hb三分位数** | **P值** |
| --- | --- | --- | --- |
| T1（n = 2918） | 男性 < 146 | 女性 < 127 | |
| T2（n = 3095） | 男性 ≥ 146, < 158 | 女性 ≥ 127, < 138 | |
| T3（n = 3202） | 男性 ≥ 158 | 女性 ≥ 138 | |
| 男性，n (%) | 5277（57.3） | 1698（58.2） | 1733（56） | 1846（57.7） | 0.196 |
| 年龄，岁 | 55.6 ± 11.6 | 59.9 ± 11.4 | 55.3 ± 10.8 | 51.9 ± 11.2 | < 0.001 |
| 高中教育及以上，n (%) | 888（9.6） | 184（6.3） | 313（10.1） | 391（12.2） | < 0.001 |
| 收缩压（DBP），mmHg | 75.1 ± 11.3 | 71.6 ± 11.3 | 75.2 ± 10.7 | 78.3 ± 10.9 | < 0.001 |
| 扩张压（SBP），mmHg | 131.6 ± 18.4 | 130.4 ± 19.5 | 131.5 ± 18.0 | 132.9 ± 17.6 | < 0.001 |
| BMI，kg/m² | 25.6 ± 3.7 | 25.0 ± 3.6 | 25.8 ± 3.6 | 26.1 ± 3.7 | < 0.001 |
| 糖尿病持续时间，年 | 2.8（0.1, 9.4） | 5.0（1.0, 11.5） | 2.6（0.1, 8.5） | 1.4（0.0, 5.6） | < 0.001 |
| 高血压，n (%) | 5327（57.8） | 1843（63.2） | 1724（55.7） | 1760（55） | < 0.001 |
| 血脂异常，n (%) | 6152（66.8） | 1674（57.4） | 2049（66.2） | 2429（75.9） | < 0.001 |
| 吸烟，n (%) | 2304（25.0） | 648（22.2） | 707（22.8） | 949（29.6） | < 0.001 |
| 酒精摄入，n (%) | 1215（13.2） | 300（10.3） | 442（14.3） | 473（14.8） | < 0.001 |
| 空腹血糖（FBG），mmol/L | 9.3 ± 4.2 | 8.5 ± 3.8 | 9.0 ± 3.7 | 10.4 ± 4.6 | < 0.001 |
| 空腹血清C肽（FCp），ng/mL | 2.3（1.7, 3.0） | 2.1（1.5, 2.9） | 2.2（1.7, 2.9） | 2.5（1.8, 3.2） | < 0.001 |
| HbA1c%，% | 8.5 ± 2.2 | 8.1 ± 2.2 | 8.3 ± 2.1 | 8.9 ± 2.3 | < 0.001 |
| 血尿素氮（BUN），mmol/L | 5.4（4.4, 6.5） | 5.8（4.6, 7.2） | 5.3（4.4, 6.3） | 5.2（4.3, 6.1） | < 0.001 |
| 血肌酐（Scr），μmol/L | 62.0（51.0, 75.0） | 68.0（54.2, 86.0） | 60.0（50.0, 73.0） | 59.0（49.0, 70.0） | < 0.001 |
| 估算的肾小球滤过率（eGFR），mL/min per 1.73 m² | 105.1（85.4, 127.6） | 93.5（71.6, 115.6） | 106.4（89.4, 127.8） | 112.7（94.2, 134.5） | < 0.001 |
| 尿酸（UA），μmol/L | 337.8 ± 100.2 | 348.3 ± 109.8 | 333.3 ± 93.2 | 332.8 ± 96.7 | < 0.001 |
| 总胆固醇（TG），mmol/L | 1.5（1.0, 2.3） | 1.3（0.9, 2.0） | 1.5（1.0, 2.2） | 1.7（1.2, 2.6） | < 0.001 |
| 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），mmol/L | 5.3 ± 1.3 | 4.9 ± 1.3 | 5.3 ± 1.2 | 5.6 ± 1.4 | < 0.001 |
| 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），mmol/L | 1.2 ± 0.3 | 1.1 ± 0.3 | 1.2 ± 0.3 | 1.2 ± 0.3 | < 0.001 |
| 血红蛋白（Hb），g/L | 142.4 ± 18.1 | 125.4 ± 14.6 | 143.2 ± 10.2 | 157.2 ± 12.6 | < 0.001 |
| 男性 | 150.6 ± 16.5 | 132.3 ± 13.3 | 151.8 ± 3.3 | 166.4 ± 7.2 | < 0.001 |
| 女性 | 131.5 ± 13.7 | 115.8 ± 10.4 | 132.2 ± 3.2 | 144.8 ± 6.0 | < 0.001 |
| DR，n (%) | 1757（19.1） | 715（24.5） | 509（16.4） | 533（16.6） | < 0.001 |
**DR的患病率**随着血红蛋白水平的升高而显著下降。
**3.2 Hb与2型糖尿病（T2DM）中DR的关系**
多变量逻辑回归分析显示，血红蛋白水平与DR的存在之间存在显著的负相关。当血红蛋白作为连续变量进行分析时，调整性别因素后，较高的血红蛋白水平与较低的DR风险相关（OR 0.98，95% CI 0.98-0.99，P < 0.001；表2）。即使在充分考虑了潜在的混杂因素后，这种关系仍然具有统计学意义（OR 0.99，95% CI 0.98-0.99，P < 0.001；表2）。当血红蛋白按性别特定的三分位数分类时，较高三分位数的参与者相比最低三分位数的参与者，DR的风险显著降低。具体来说，在控制所有协变量后，第二三分位数的调整OR为0.68（95% CI 0.59-0.78，P < 0.001），第三三分位数的调整OR为0.67（95% CI 0.58-0.77，P < 0.001；表2）。
**3.3 分层分析**
为了探讨关键变量对这种关系的影响，进行了分层分析。无论是在BMI还是HbA1c水平定义的亚组中，血红蛋白与DR之间的负相关关系都是一致的。没有发现统计学上显著的交互作用（所有交互作用的P值 > 0.05），表明血红蛋白与DR之间的关系在这些亚组中是稳定的（图3）。
**3.4 敏感性分析**
敏感性分析用于评估主要结果的稳健性。完整病例分析得出的结果与多重插补后的结果一致（补充表2）。即使在全面调整后，血红蛋白仍与DR呈负相关（OR 0.99，95% CI 0.98-0.99，P < 0.001）。较高的血红蛋白三分位数继续显示出比最低三分位数更低的DR风险。
**4 讨论**
在这项针对9,215名2型糖尿病（T2DM）患者的大规模横断面研究中，我们系统地评估了血红蛋白水平与糖尿病视网膜病变（DR）之间的关联，并使用了性别特定的血红蛋白分层方法。我们的发现表明，血红蛋白浓度与DR的患病率之间存在稳健的负相关关系。即使在调整了包括年龄、血糖控制（HbA1c）、糖尿病持续时间、高血压和肾功能（eGFR）在内的已知风险因素后，较低的血红蛋白水平仍与较高的DR风险相关。此外，通过分层分析还发现了这种关联的性别特定模式。在男性中，血红蛋白与DR的关系呈非线性的L形曲线，临界值为151.337 g/L；低于此值时，血红蛋白每增加1 g/L，DR风险降低2%（OR 0.980，95% CI 0.973-0.987，P < 0.001；表3）。而在女性中，血红蛋白水平与DR风险呈线性负相关。
这些结果与先前在不同人群中进行的研究一致。例如，一项针对2,123名韩国2型糖尿病患者的研究报告称，血红蛋白水平与DR风险之间存在显著的负相关，血红蛋白每增加1.0 g/dL，风险降低19%（16）。同样，NHANES数据的分析也显示，在多变量调整后，血红蛋白与DR之间存在负相关（14）。Yin等人（13）的研究也报告称，藏族男性中血红蛋白每增加1 g/dL，DR的患病率降低18%。重要的是，本研究通过引入性别特定的血红蛋白三分位数，提供了对男性和女性生理差异的更精确调整。此外，男性中观察到的非线性关联及其临界值揭示了血红蛋白与DR之间的剂量-反应关系。然而，一些研究得出了不同的结果。例如，Traveset等人（17）仅在未调整的分析中观察到血红蛋白与DR严重程度之间的负相关，而在多变量调整后这种关系不再显著。这种差异可能归因于他们的样本量相对较小。Conway等人（18）的一项纵向研究针对1型糖尿病患者发现，血红蛋白水平与增殖性DR的风险呈正相关，尤其是在男性中。这些不同的观察结果可能受到糖尿病类型、疾病持续时间和潜在病理生理机制的影响。
血红蛋白水平与糖尿病视网膜病变之间的关联可能涉及多种生物学机制。首先，血红蛋白在氧气输送中起核心作用，其水平降低可能导致视网膜缺氧（23）。缺氧条件可以激活缺氧诱导因子，进而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进病理性新生血管形成和血管通透性增加，这些都是DR进展的关键因素（24, 25）。此外，血红蛋白降低或贫血可能引发代偿性血流动力学反应（26），包括视网膜血流增加和肾小球滤过率升高。这些变化可能加剧视网膜内皮细胞的损伤，并加速微血管病变（27, 28）。铁代谢提供了另一个可能的解释：尽管铁对生理功能至关重要，但它也可能通过Fenton反应产生活性氧（ROS）（29）。在慢性疾病（如糖尿病）中常见的贫血情况下，血红蛋白水平降低可能反映铁稳态的紊乱，并加剧氧化应激（30, 31）。这种促氧化环境可能损害视网膜内皮细胞和周细胞，促进晚期糖基化终产物的积累，进一步损害血管完整性（32）。男性参与者中观察到的非线性关系及其临界值表明，血红蛋白的影响可能在不同浓度范围内有所不同，这可能受到性别特定生物因素（如激素调节或其他未测量变量）的影响（33, 34）。
从临床角度来看，这些发现对2型糖尿病的管理具有重要意义。血红蛋白作为一种常规测量且易于获取的实验室参数，可以作为识别高风险DR患者的额外生物标志物，补充现有的风险指标。这些结果还强调了识别和管理糖尿病患者贫血的重要性，不仅有助于改善整体健康，还有助于减轻眼部并发症。在人群层面，这些发现支持将血液学指标纳入预防糖尿病并发症策略的考虑。该研究的样本量较大（9,215名参与者），来自标准化的代谢管理框架，增强了统计功效，并支持了这些发现适用于2型糖尿病人群。分析方法全面，包括连续和分类表示的血红蛋白数据，以及考虑性别差异的分层方法。此外，使用限制性三次样条建模能够识别男性中的非线性关联，超出了传统的线性假设。通过多次敏感性分析（包括完整病例评估）获得的结果一致性进一步增强了结果的稳健性。尽管存在这些优势，但仍需注意一些局限性。这是一项基于泰州MMC队列的单中心研究，其结果可能不适用于其他临床环境或人群；因此需要在多中心研究中进行外部验证。研究人群仅包括中国2型糖尿病患者，将其结果推广到其他种族群体时应谨慎，因为遗传和生活方式因素可能影响观察到的关联。横断面设计排除了因果推断，因此只能得出关联而非时间关系的结论。此外，尽管考虑了广泛的混杂因素，但仍无法完全排除残留或未测量的混杂因素（如饮食模式、药物使用或其他生物标志物）。未来的研究应包括前瞻性队列研究，以明确因果关系和时间动态，并进行干预试验，以确定纠正贫血或优化血红蛋白水平是否可以降低DR的风险或进展。
**结论**
在这项针对中国2型糖尿病患者的横断面分析中，血红蛋白水平与糖尿病视网膜病变的存在呈负相关。在调整了多种混杂因素后，这种关系仍然存在，并且在男性患者中表现出一种非线性的、依赖于阈值的关系。这些结果表明，血红蛋白（Hb）可能是一个实用且具有信息量的生物标志物，可用于临床环境中评估糖尿病视网膜病变（DR）的风险。
