摘要
背景：COVID-19大流行显著扰乱了季节性流感的动态。理解大流行后的反弹模式对于优化未来的公共卫生策略至关重要。
方法：我们对从中国北京市朝阳区收集的多源监测数据进行了全面的流行病学分析，该地区是一个具有代表性的核心城市区域，时间跨度为2015年至2024年。数据来源包括：类流感疾病（ILI）监测记录、病毒学结果和报告的流感病例。我们采用了分段中断时间序列（ITS）框架，并结合广义加性混合模型（GAMMs）和负二项分布及AR（1）结构，来描述疫情中断和大流行后的变化。这种稳健的建模方法量化了与历史基线的偏差。我们还分析了流行季节性、病毒株的流行情况，并计算了按年龄分层的比率（RRs）。
结果：对2,468,817例ILI病例的分析显示出一个明显的“增加-抑制-反弹”模式。类流感疾病（ILI）的年比例在2019年达到峰值3.85%，随后在2020年至2022年间下降至2.29%，然后在2024年反弹至4.42%。分段GAMM-AR(1)模型表明，大流行期间的ILI%始终低于反事实预测值，之后出现了显著的大流行后反弹（RR = 1.72，p < 0.001）。模型还显示，从稳定的历史季节性转变为高度非线性的时间动态（edf = 9.19，p < 0.001），典型的冬季流行被不规则的暴发所取代，2023年至2024年出现了持续28周的流行期。病毒学监测显示，2020年后未检测到B/Yamagata病毒株。值得注意的是，虽然儿童保持了最高的绝对发病率，但成人（15-64岁）在大流行后的相对风险上升最为显著（RR = 8.43，对比2016-2019年的基线），远高于65岁以上人群（RR = 3.53）和儿童（RR = 3.28）。
结论：COVID-19大流行与流感的复杂变化相关，表现为大流行后活动加剧、季节性改变以及报告的感染负担向工作年龄段的成人不成比例地转移。这种人口结构变化可能反映了大流行后就医行为、监测敏感性和宿主水平生物因素的综合作用，也可能与人群免疫力的下降有关。B/Yamagata病毒株的持续未检测到与全球证据一致，表明其可能已经灭绝。这些发现强调了按年龄分层监测流感的重要性，并突显了需要进行综合血清学、病毒学和行为学研究，以阐明大流行后流感负担的决定因素。
1 引言
季节性流感传统上表现出稳定的冬春季节性，受气候条件和人群免疫力影响（1-4）。SARS-CoV-2的出现和非药物干预措施（NPIs）的广泛实施打破了这一模式，导致流感传播受到前所未有的长期抑制（3, 5-8）。随着NPIs的放松和COVID-19大流行的急性阶段的结束，流感活动重新出现（6, 9-11）。然而，这种反弹并没有简单地恢复到大流行前的模式（12）。特别是B/Yamagata病毒株的全球性消失进一步增加了大流行后流行病学的不确定性。这一发展促使我们重新评估流感动态是是否正在回归历史常态，还是正在向一种不同的传播机制转变（5, 13, 14）。
大多数现有研究都在全球或国家层面考察了流感趋势，提供了关于广泛时间模式的宝贵见解（9, 10, 15）。然而，这些汇总分析往往掩盖了城市人口内部的巨大异质性，其中高人口密度和复杂的流动性结构导致了不同的传播动态。因此，区级分析对于捕捉局部流行病学模式和在高度城市化环境中进行精确的公共卫生监测至关重要。
作为北京最大的中心城区，朝阳区面积达470.8平方公里，人口约345万，是一个高度城市化和人口密集的大都市区（16）。该区具有异质的空间结构，中心商务区、住宅区和城郊地区与主要交通枢纽共存。这种高人口密度和强烈的人类流动性为研究城市环境中的流感传播和扩散动态提供了合适的背景。利用2015年至2024年的连续监测数据，本研究从三个具体维度描述了大流行后的流感动态：
（1）流感流行的强度是否恢复到或超过了历史基线？
（2）时间特征（如发病时间、持续时间和病毒株交替）是否发生了根本性变化？
（3）感染负担是否在不同年龄组之间发生了转移，表明人群易感性的重组？
2 材料与方法
2.1 研究区域
朝阳区（北纬39°49′–40°05′，东经116°21′–116°38′）具有温带半湿润大陆性季风气候。这种气候条件形成了明显的季节性，夏季炎热多雨，冬季寒冷干燥，为季节性流感的传播提供了环境背景（16）。
2.2 数据收集
监测数据来自朝阳区疾病预防控制中心管理的三个互补监测系统：
2.2.1 综合监测
类流感疾病（ILI）数据作为急性呼吸道感染的综合征代理指标，来自北京医院传染病监测和预警信息系统，覆盖26家医疗机构（12家三级医院、11家二级医院和3家一级医院）。ILI病例定义为发热（腋温≥38°C）并伴有咳嗽或喉咙痛的患者（17, 18）。我们提取了每周ILI病例数以及总门诊和急诊就诊人数。该数据集涵盖了2015年第1周至2024年第52周的时间段。
2.2.2 病毒学监测
每周病毒学数据来自中国国家流感监测信息系统（CNISIS）。该区监测网络包括三家国家级哨点医院（北京朝阳医院、中日友好医院和首都儿科研究所）。根据《国家流感监测技术指南》（2017年版）（17），每个哨点医院每周从发病时间在3天内的ILI患者中采集20份咽拭子样本。样本在4°C下运输，并在采集后24小时内送至网络实验室，使用实时RT-PCR和病毒培养方法检测甲型和乙型流感病毒（19）。由于系统实施的时间线，病毒学数据可追溯至2016年第1周至2024年第52周。
2.2.3 病例报告和人口统计
可报告的流感病例包括临床诊断和实验室确认的感染病例，数据来自中国疾病预防控制信息系统（CISDCP）（20, 21）。数据集仅限于居住在朝阳区且发病日期在2016年第1周至2024年第52周之间的病例。根据《国家流感诊断标准》（WS 285-2008）（22），临床诊断病例定义为在流感暴发期间有流行病学暴露史并至少有一种符合临床表现的患者，包括急性发热伴全身症状（寒战、头痛、肌肉痛或疲劳）和/或呼吸道症状（咳嗽或喉咙痛）；实验室确认病例定义为类流感疾病或临床诊断病例，且至少有一个实验室检测结果呈阳性，包括病毒分离、RT-PCR检测到的流感特异性核酸或急性期和恢复期血清中流感特异性抗体滴度升高≥4倍（22, 23）。为了计算发病率，我们从北京朝阳区统计年鉴中获取了年度人口数据（24）。
2.3 统计分析
2.3.1 中断时间序列设计
我们使用中断时间序列（ITS）设计来评估ILI活动与主要COVID-19政策干预措施之间的关系。主要结果是每周的门诊和急诊ILI就诊人数，相应的总门诊和急诊就诊人数用于计算ILI的比例。研究时期根据关键非药物干预（NPI）政策的时间分为三个流行病学阶段（25, 26）：
（1）大流行前（2020年第4周之前；武汉封锁前），
（2）大流行期间（2020年第4周至2022年第48周；严格实施NPI），
（3）大流行后（2022年第49周起；“新十项措施”实施后）。
2.3.2 分段广义加性混合模型规格
为了模拟ILI的时间动态，我们在R语言中的mgcv包中指定了一种分段广义加性混合模型（GAMM）。假设每周ILI计数遵循负二项分布以适应过度离散，这一点通过标准诊断检查得到支持。预期的每周ILI病例数E[Yt]E[Yt]表示为：
log(E[Yt])=β0+βphase+f(t)phase+s(week)+log(Nt)
其中β0是全局截距，βphase表示三个流行病学阶段之间的阶段特定截距。为了描述与季节性无关的非线性长期趋势，我们加入了f(t)phase，这是一种按阶段分层的薄板回归样条。长期趋势样条的基础维度（kk）设置为25，并通过标准gam.check()程序验证其适当性。使用s(week)表示内在年度季节性，这是一种带有52个结点的循环三次回归样条，以确保跨日历年的连续性。总门诊和急诊就诊人数的自然对数log(Nt)作为偏移项，用于估计ILI比例的动态。
为了考虑传染病时间序列中的时间自相关性，我们在GAMM中加入了第一阶自回归[AR (1)]相关结构。
2.3.3 模型诊断和敏感性分析
我们通过检查标准化残差、分位数-分位数图以及在假设的负二项误差结构下的残差分布来评估整体模型拟合度。
为了进一步评估残差自相关性，我们检查了自相关（ACF）和偏自相关（PACF）函数以及Durbin–Watson检验，确认加入AR (1)结构有效缓解了序列相关性。
对于阶段特定长期趋势和内在季节性的平滑项，我们使用惩罚回归样条进行拟合，平滑参数通过受限最大似然（REML）选择。有效自由度和基础适当性测试确保拟合的平滑函数在灵活性和平滑度之间达到最佳平衡。
为了测试预定义阶段边界（大流行开始：2020年第4周；大流行后开始：2022年第49周）的稳健性，我们通过将每个边界向前和向后移动最多2周来进行敏感性分析。这种方法使我们能够评估ILI比例的估计变化是否对政策转换时间的微小扰动敏感。
2.3.4 反事实情景和免疫缺口估计
为了量化严格实施NPI期间可能累积的“免疫缺口”，我们为2020年至2024年构建了一个反事实情景。该模拟旨在重建在没有大流行干预情况下ILI比例的“历史常态”轨迹。通过保留内在季节性样条s(week)和来自大流行前阶段的全局截距来生成预测，同时将阶段特定系数和大流行相关趋势项限制为零。这个反事实基线与观察到的ILI比例之间的差异被用作人群易感性的代理指标。需要注意的是，虽然这种“免疫缺口”提供了大流行期间人群暴露减少的示意图，但它并不对应于正式估计的模型参数。鉴于其缺乏血清学验证，应将其解释为流行病学推断的结果，而不是生物学量化的指标。
2.3.5 季节性和流行病毒株的特征
季节性指标是在一个监测年度内计算的，时间跨度从第27周到第26周（27）。流行季节使用固定的10%阳性阈值来划分，这在病毒学监测中常用以捕捉持续的社区传播（流行季节的开始定义为至少连续两周阳性率≥10%的第一周）。相反，结束时间标记为连续两周阳性率降至10%之前的那一周。持续时间计算为发病周和结束周之间的间隔。峰值被确定为流行期间阳性率最高的那一周。为了评估我们流行季节定义的稳健性，我们使用5%和15%的替代阈值进行了敏感性分析。
为了描述流行病毒株，通过计算每周的组成比率来分析病毒组成的演变，以可视化病毒株优势的变化。
2.3.6 按年龄分层的疾病负担
为了评估流感负担的人口变化，我们将人口分为四个年龄组：0-4岁、5-14岁、15-64岁和≥65岁。通过监测每个年龄组的年度比例贡献来评估年龄分布的时间演变。我们通过比较阶段特定发病率（每10万人）来量化风险变化。比率（RRs）相对于大流行前基线计算，并假设泊松分布估计95%置信区间（CI）。疾病负担的变化使用棒状图可视化。为了确保相互变化（即抑制与复苏）的对称表示，相对风险（RR）被绘制在对数10的对数10尺度上。2.3.7 数据管理和统计软件广义加性模型是使用R统计环境（版本4.5.2）中的mgcv包实现的。在建模之前，数据清洗、描述性统计和图表的生成是使用Python（版本3.7）以及pandas、NumPy和matplotlib库完成的。3 结果3.1 季节性流感强度和时间动态的破坏从2015年到2024年，共记录了74,861,814次门诊和急诊就诊。其中，2,468,817例被确定为ILI病例，占总ILI病例的3.30%（表1）。表1年份 类似流感病例数 门诊和急诊病例数 类似流感病例比例（%）主要流行株2015 155,901 7,453,320 2.11–2016 193,989 8,072,105 2.42 A(H3N2)2017 225,315 7,448,204 2.97 A(H3N2)2018 271,143 7,836,805 3.43 A(H1N1)pdm092019 313,771 8,045,808 3.85 B/Victoria2020 119,452 4,780,245 2.29 A(H3N2)2021 177,003 6,727,614 2.56 B/Victoria2022 171,178 6,166,023 2.65 B/Victoria2023 422,423 9,024,969 4.22 A(H3N2)2024 418,642 9,306,721 4.42 B/Victoria和A(H1N1)pdm09总计 2,468,817 74,861,814 3.30–2015–2024年中国朝阳区哨点医院类似流感疾病的监测。“–”表示数据不可用或无法确定。当前数据集中的详细病毒亚型数据仅从2015年第51周开始可用。因此，无法确定整个2015年的主要流行株，也无法确定所有年份“总计”行的主要流行株。疫情前的活动表现出稳定的季节性模式，强度逐渐增加，从2015年的2.11%上升到2019年的3.85%。随着2020年初COVID-19干预措施的实施，ILI的比例急剧下降到2.29%，并在整个疫情期间保持在历史低水平（2.29–2.65%）。疫情后的趋势逆转了这一下降，ILI的比例在2023年反弹到4.22%，并在2024年上升到研究期间的最高点4.42%，超过了所有疫情前的记录（表1）。使用GAMM–AR（1）模型进行的间断时间序列分析确认了观察到的ILI比例与在没有疫情的情况下预期的反事实轨迹之间存在明显偏差（图1）。在疫情期间（2020–2022年），ILI的比例与疫情前的反事实基线没有显著差异（RR = 0.852，95% CI: 0.683–1.063，p = 0.157；表2），反映了非药物干预对呼吸道病原体传播的抑制作用。相比之下，疫情后阶段（2023–2024年）的特点是ILI的比例显著且统计上显著地反弹，比疫情前的反事实水平高出72.3%（RR = 1.723，95% CI: 1.324–2.242，p < 0.001；表2）。在整个研究期间，ILI的潜在季节性非常显著（edf = 9.19，p < 0.001；表2）。图1 分段GAMM-AR（1）模型对观察到的类似流感疾病（ILI）比例与模型推导的反事实基线（2015–2024年）进行了建模。该图将观察到的每周类似流感疾病（ILI）比例与模型推导的反事实基线进行了比较，说明了2015年至2024年不同阶段COVID-19疫情的流行病学影响。实线深蓝色代表观察到的每周ILI比例的模型拟合趋势，灰色点表示原始的每周数据。虚线浅蓝色表示使用具有自回归AR（1）结构的广义加性混合模型建立的反事实基线，该模型模拟了在没有COVID-19疫情的情况下预期的ILI轨迹。浅蓝色带表示此基线的95%置信区间（CI）。垂直虚线将研究期间划分为三个不同的流行病学阶段：疫情前（未阴影）、疫情中（浅橙色阴影）和疫情后（浅蓝色阴影）。在疫情期间，观察到的ILI比例显著低于预期基线，形成了一个估计的免疫缺口（由灰色区域突出显示）。随后，在疫情后阶段，红色阴影区域表示疫情后的过剩，量化了观察到的ILI复苏超过历史反事实基线的程度。注意：“免疫缺口”的注释是疫情期间人口暴露减少和累积易感性的示意图。这是一个模型推断的流行病学概念，代表累积的易感性，而不是通过血清学数据直接测量的定量模型参数。表2模型项β（SE）RR（95% CI）p值参数化阶段效应疫情前 vs 疫情后−0.160（0.113）0.852（0.683–1.063）0.157疫情后 vs 疫情前0.544（0.134）1.723（1.324–2.242）<0.001非参数平滑项edf季节性平滑，s（周）9.19—<0.001分段GAMM–AR（1）模型估计的类似流感疾病比例的阶段特定比率（RR）和季节效应。总N=522每周观察次数（疫情前阶段：n=264；疫情阶段：n=150；疫情后阶段：n=108）。该模型是一个具有AR(1)相关结构（ϕ=0.844）的分段负二项GAMM，并采用REML估计。总门诊和急诊就诊的自然对数被用作偏移量。RR = 比率；CI = 置信区间；SE = 标准误差；edf = 估计的自由度。全面的模型诊断确认了指定的分段GAMM-AR（1）方法的适当性。gam.check()程序验证了选择的基维数（k=25）对于阶段分层平滑曲线足以捕捉非线性趋势而不会过拟合（所有基充分性测试：P>0.05）。负二项分布的假设也得到了验证，充分捕捉了每周ILI计数的过度离散，标准诊断检查也证实了这一点（补充图S1）。此外，结合一阶自回归结构（ϕ=0.844）成功消除了残差中的时间依赖性。Durbin–Watson统计量从基本模型的0.52显著提高到GAMM的2.18，产生的残差接近白噪声，这一点通过自相关（ACF）和偏自相关（PACF）图得到了视觉上的证实（补充图S2）。最后，评估替代阶段边界定义（将疫情开始和结束日期各移动±2周）的敏感性分析确认了疫情后反弹的稳健性。在五种替代情景中的四种情况下，估计的相对风险仍然具有统计学意义，并与主要模型一致（补充图S3）。3.2 流感病毒分布和季节性的变化3.2.1 流感亚型和谱系的时间分布研究期间观察到了病毒组成的变化（图2；补充表S1）。在疫情前年份，流感活动在A型和B型病毒之间交替。早期疫情主要与A(H3N2)相关，随后在2018年转向A(H1N1)pdm09，同时B/Yamagata也在传播。2019年，B/Victoria成为主要谱系，而B/Yamagata不再被检测到。图2 2016年至2024年循环流感株和阳性率的纵向监测。该图展示了2016年至2024年循环流感株的时间动态和组成变化及其每周阳性率。x轴代表年份，y轴表示阳性率（%）。堆叠面积图显示了归因于每种流感亚型和谱系的每周流感阳性样本的比例：深蓝色代表B Victoria，橙色代表B Yamagata，绿色代表A(H1N1)pdm09，红色代表A(H3N2)。灰色阴影区域突出显示了COVID-19疫情期间（大约2020年初至2022年中），在此期间观察到流感活动的显著抑制和谱系优势的变化。在疫情期间，病毒多样性减少。2020年，A(H3N2)占检测到的病毒的大多数，而在2021年，仅检测到B/Victoria。2022年，B/Victoria仍然占主导地位，A(H3N2)的重新出现有限；A(H1N1)pdm09在此期间未被检测到（补充表S1）。在疫情后阶段，A型流感病毒再次占主导地位。2023年，A(H3N2)是主要谱系，同时A(H1N1)pdm09也在传播。2024年，B/Victoria和A(H1N1)pdm09共同主导，A(H3N2)的比例减少。在整个研究期间，B/Yamagata谱系在2020年后未被检测到（图2）。3.2.2 季节性和流行特征的变化图3展示了整个研究期间流行间隔、高峰时间和强度的时间演变。在疫情前阶段，季节性模式表现出稳定性，流行窗口通常持续21至27周。活动始终在1月初达到高峰，保持中等到高强度水平（图3）。图3 2016年至2024年流感季节性的持续时间、时间和高峰强度的特征。该图直观地展示了八年期间流感季节的关键流行病学特征，包括它们的持续时间、时间和高峰强度。水平条形图划分了每个流行季节的持续时间，由开始和结束周定义。每个条形的长度对应于季节持续时间（右侧标注的值）。黑色菱形（◆）表示高峰强度的具体周数。条形的颜色渐变反映了高峰强度的大小，从较低强度（浅黄色）到较高强度（深红色）。这种规律性被疫情打破了，2019–2020年的季节突然缩短至10周，2020–2021年完全没有可检测到的流行曲线。2021–2022年的活动恢复期以缩短的18周持续时间和显著降低的强度为特征（图3）。疫情后的恢复期以流感季节时间和强度的显著变化为特征。2022–2023年的季节表现为延迟的高强度春季波，其高峰显著提前到3月中旬，与典型的1月基线明显不同。尽管是最短的季节，仅为13周，但它记录了整个研究期间最高的高峰强度。相比之下，2023–2024年的季节标志着回到早冬开始，但持续时间显著延长。这个季节持续了前所未有的28周，高峰活动发生在12月，比疫情前的1月基线提前了大约1个月（图3）。为了评估我们流行季节定义的稳健性，使用5%和15%的替代阈值进行了敏感性分析。这项分析确认了关于季节性和流行时间变化的主要发现非常稳健，所有阈值下的流行高峰时间保持不变（补充表S2；补充图S4，S5）。3.3 不同流行期间流感负担的年龄特定分布3.3.1 总病例数和年龄组成的变化图4展示了病例总数和年龄特定比例的时间动态。总病例数遵循一个明显的“增加-抑制-复苏”轨迹。在2019年达到69,422例的峰值后，疫情期间活动急剧抑制，2021年降至最低点3,299例。疫情后阶段出现了戏剧性的反弹，2023年病例激增至历史最高点171,038例，然后在2024年降至83,859例（图4）。图4 2016–2024年不同流行期间流感病例的年龄分层比例分布和年度总病例数。该图展示了2016年至2024年每年流感病例的总数及其在不同年龄组（0–4岁、5–14岁、15–64岁、≥65岁）中的比例分布。这种比例分解通过堆叠条形图表示，参考左侧y轴。虚线垂直线将研究期间划分为三个不同的流行病学阶段：疫情前（2016–2019）、疫情中（2020–2022）和疫情后（2023–2024）。条形图上方的数字注释表示每年的总流感病例数。关于年龄组成，疫情前0–14岁的儿童构成了大多数病例。疫情阶段出现了明显的人口结构变化，成人（15–64岁）的比例增加，在2021年和2022年成为主要群体。在疫情后阶段，成人（15–64岁）保持了最高的病例比例，尽管学龄儿童（5–14岁）也对总负担的贡献有所增加（图4）。3.3.2 按年龄组划分的发病率和相对风险的时间趋势年龄特定分析揭示了与2016–2019年基线相比的绝对发病率和相对风险的明显模式（图5；补充表S3）。疫情前的趋势显示发病率增加，在2019年达到峰值，儿童（0–14岁）的发病率始终高于其他组。0–4岁组记录了最高的发病率（每100,000人15,505例），其次是5–14岁组（每100,000人10,258例；补充表S3）。图5 疫情期间和疫情后期间流感发病率的年龄分层比率（RR）。该图总结了疫情期间和疫情后期间流感发病率的年龄特定变化，与疫情前基线水平相比。变化以相对于2016–2019年基线的比率（RR）显示。左侧面板描绘了疫情期间流感发病率的抑制效应，而右侧面板展示了疫情后阶段（2023–2024）的反弹效应和风险增加。误差条表示95%置信区间（CI）。RR < 1表示风险降低（抑制），而RR > 1表示风险增加（反弹）。注意：x轴以对数尺度表示。在疫情期间，所有年龄组的发病率都急剧下降，相对风险显著低于基线水平（RR < 1）。最显著的减少发生在幼儿（0-4岁；相对风险RR=0.27，95%置信区间：0.26-0.28）中，其次是65岁以上的人群（RR=0.34）和学龄儿童（RR=0.37；见图5）。疫情后的趋势表现为绝对负担和相对增长之间的分歧。2023年，学龄儿童（5-14岁）的绝对发病率飙升至历史最高水平，达到每10万人中有16,099例，超过了2019年的峰值（见补充表S3）。虽然这一群体的绝对发病率仍然最高，但成年人（15-64岁）的相对风险上升最为明显（RR=8.43；95%置信区间：8.34-8.52），显著高于65岁以上人群（RR=3.53）和学龄儿童（RR=3.28）。相比之下，0-4岁年龄组的相对增长最为温和（RR=1.49；见图5）。
4 讨论
4.1 主要发现概述
为期9年的纵向哨点监测描绘了代表性大都市疫情后的流感流行病学状况。数据显示出一种“抑制-反弹”的轨迹，其复发强度明显超过了历史基线。除了创纪录的高强度外，B/Yamagata谱系的持续未检测到也是值得注意的现象。我们观察到绝对疾病负担和相对风险增长之间存在分歧。尽管学龄儿童（5-14岁）的绝对发病率仍然最高，但疫情后的复发主要由成年人（15-64岁）驱动，他们的相对风险增加了更多。
4.2 复发的规模和免疫缺口
这种复发的规模，表现为急性呼吸道感染（ILI）比例的历史高点，与全球范围内非药物干预措施（NPIs）放松后报告的补偿性流行病一致（5, 13, 28），例如2022年澳大利亚的严重疫情（29）。这种抑制后的“超调”在概念上与“免疫债务”理论相符，即病毒传播的长期中断可能导致易感个体数量的增加（30, 31）。这里的实证结果与模型预测一致，这些模型预计在长时间传播抑制后峰值强度会成倍增加（32, 33）。此外，观察到的发病率在中断时间序列（ITS）分析中迅速趋近于反事实估计值，表明流感传播动态具有内在的韧性，一旦人群层面的易感性恢复，就能迅速反弹（33, 34）。然而，流行病学模式与其生物学机制之间存在关键区别。虽然明显的反弹及其与反事实情景的一致性强烈支持“免疫缺口”理论，但这一指标仅是流行病学上的代理指标，而非直接的生物学测量。它是从ILI监测数据中得出的，而ILI是一个综合征指标，可能受到多种因素的影响，包括医疗寻求行为和临床意识的改变，尤其是在疫情后（35, 36）。在没有同时进行血清学数据的情况下，本研究中的“免疫缺口”仍然是一个基于传播动态的推断结果；因此，无法在生物学上量化个体或人群层面的免疫侵蚀程度。血清流行病学数据对于直接评估抗体滴度和细胞免疫至关重要，从而提供对易感性的明确测量。因此，尽管我们的分析提供了与免疫债务理论一致的强烈流行病学证据，但它强调了整合血清流行病学监测的迫切需求，以全面了解此类疫情后复发的生物学基础。
4.3 病毒景观和流行病学动力学的改变
疫情后的病毒景观发生了显著变化，最明显的是B/Yamagata谱系的持续未检测到。与全球监测报告一致（9, 37），在我们的哨点系统中，2020年初之后没有检测到B/Yamagata病毒。这种持续未检测可能是由于该谱系的有效再生数较低，加上长期NPIs造成的严重传播瓶颈（37, 38）。尽管我们的数据来自区级监测，但B/Yamagata谱系的持续未检测与全球范围内的观察结果一致，并符合世界卫生组织建议转向三价流感疫苗配方的理由（39）。同时，流行病学动力学表现出很大的变异性，季节性持续时间从压缩的13周爆发到长达28周的长期流行不等。这种异质性表明，多种流感类型/亚型和谱系（如A(H3N2)后接B/Victoria）的顺序传播，与不均匀的人群免疫状况相互作用，可以显著延长有效传播窗口。在其他温带地区也报告了类似的双相模式（40, 41），强调了病毒干扰在塑造流行病学动力学中的作用（9）。这种时间上的不稳定性突显了适应性实时监测系统的重要性，这些系统能够捕捉流行病持续时间和病毒组成的变化，从而更准确地理解不断演变的流感风险动态。
4.4 人口结构变化对工作年龄成年人的影响
疫情后的流感流行病学在这座城市中发生了显著变化。虽然儿童的绝对发病率仍然最高（<15岁），但在2023-2024季节，工作年龄成年人（15-64岁）的报告风险增加了8.43倍，而儿童仅为3.28倍。这种相对风险扩张的巨大差异表明，与传统流感模式不同，历史上儿童一直被认为是发病率的主要驱动因素。理解这种人口结构变化需要考虑几个重叠的机制，这些机制可以大致分为三个领域：监测和行为因素、宿主层面的生物学和临床修饰因素以及人群免疫动态。首先，监测动态和医疗寻求行为的变化可能是主要驱动因素。研究期间（2016-2024年）涵盖了疫情前、疫情中和疫情后的时期。虽然国家ILI病例定义和流感诊断标准（WS 285-2008）在此期间没有正式改变（17, 22），但COVID-19疫情在2020年至2022年间显著改变了医疗寻求行为和实验室检测优先级。值得注意的是，COVID-19后公众健康意识的提高可能促使成年人更频繁地因轻微呼吸道症状寻求医疗帮助。这一解释得到了年龄特定医疗寻求模式差异的支持：儿童医疗寻求主要是由父母介导的，并且历史上相对稳定（42），而工作年龄成年人的行为变化可能更为明显。诊断能力的提高和临床医生的警惕性进一步增强也可能增加了报告的病例数。这种监测复杂性还因ILI报告的综合征性质和共循环病原体的存在而加剧。已知共感染（例如，同时感染SARS-CoV-2或RSV）会加重临床严重程度，有证据表明与单一感染相比，共感染导致严重后果和死亡的风险显著增加（43, 44）。虽然常规门诊呼吸道疾病的总体共感染率相对较低（45, 46），但共感染相关的更高临床严重程度增加了受影响患者在哨点医院网络中被识别和检测的可能性，因为多病原体检测的临床决策通常由疾病严重程度驱动（47）。这种现象有可能引入监测偏差，在病原体共循环期间微妙地夸大了报告的流感比例。
其次，宿主层面的生物学和临床修饰因素可能进一步放大观察到的差异。具体来说，先前的SARS-CoV-2感染及其相关的后期后遗症（PASC或长COVID）可能导致长期的免疫失调和持续的呼吸道黏膜损伤，从而增加个体对后续呼吸道病原体的易感性（48-50）。此外，这些持续的症状（如慢性咳嗽、疲劳）与ILI标准有显著重叠，使得监测信号的解读变得复杂（49, 51）。虽然标准病毒学监测能够有效捕捉人群层面的流感趋势，但个体临床评估经常遇到症状与其他呼吸道疾病重叠的复杂情况。对于这些具有挑战性的病例，先进的成像技术（如基于CT的方法（52, 53）到新兴的功能评估（如超极化丙烷MRI（54））可以提供详细的肺部通气和结构异常可视化。将这些成像技术整合到临床诊断工作中有助于区分急性病毒性肺炎和继发性并发症或病毒后的后遗症，从而指导更精确的患者管理。与基线健康状况密切相关的是个体层面的决定因素，如潜在的免疫疾病、慢性疾病、较高的BMI和吸烟状况。这些已充分记录的呼吸道感染修饰因素在工作年龄成年人中比在儿童中更为普遍。对于综合征监测而言，这些因素不仅影响生物学易感性，还显著降低了寻求医疗服务的阈值。例如，免疫功能低下的人或有慢性疾病（如糖尿病、心血管疾病）的人更容易因轻微至中度呼吸道症状而咨询医疗服务提供者，使他们被哨点医院网络不成比例地捕获（55, 56）。同样，较高的BMI和主动吸烟与更长时间或更明显的呼吸道症状相关，可能导致更高的门诊咨询率（57-59）。此外，COVID-19疫情中断了许多慢性疾病的连续护理，包括减少的药物依从性和延迟的专科咨询（60），这可能在疫情后复发期间累积增加了工作年龄成年人的症状负担，从而增加了医疗利用。
最后，人群免疫动态的变化可能是一个关键的生物学因素。疫情后的病毒景观发生了显著重组，最明显的是B/Yamagata谱系的持续未检测到。与全球监测报告一致（9, 37），在我们的哨点系统中，2020年初之后没有检测到B/Yamagata病毒。这种持续未检测可能是由于该谱系的有效再生数较低，加上长期NPIs造成的严重传播瓶颈（37, 38）。尽管我们的数据来自区级监测，但B/Yamagata谱系的持续未检测与全球范围内的观察结果一致，并符合世界卫生组织建议转向三价流感疫苗配方的理由（39）。同时，流行病学动力学表现出很大的变异性，季节性持续时间从压缩的13周爆发到长达28周的长期流行不等。这种异质性表明，多种流感类型/亚型和谱系的顺序传播——如A(H3N2)后接B/Victoria——与不均匀的人群免疫状况相互作用，可以显著延长有效传播窗口。在其他温带地区也报告了类似的双相模式（40, 41），强调了病毒干扰在塑造流行病学动力学中的作用（9）。这种时间上的不稳定性突显了适应性实时监测系统的重要性，这些系统能够捕捉流行病持续时间和病毒组成的变化，从而更准确地理解不断演变的流感风险动态。
4.4 人口结构变化对工作年龄成年人的影响
疫情后的流感流行病学在这座城市中发生了显著变化。虽然儿童的绝对发病率仍然最高（<15岁），但在2023-2024季节，工作年龄成年人（15-64岁）的报告风险增加了8.43倍，而儿童仅为3.28倍。这种相对风险扩张的巨大差异表明，与传统流感模式不同，历史上儿童一直被认为是发病率的主要驱动因素。理解这种人口结构变化需要考虑几个重叠的机制，这些机制可以大致分为三个领域：监测和行为因素、宿主层面的生物学和临床修饰因素以及人群免疫动态。首先，监测动态和医疗寻求行为的变化可能是主要驱动因素。研究期间（2016-2024年）涵盖了疫情前、疫情中和疫情后的时期。虽然国家ILI病例定义和流感诊断标准（WS 285-2008）在此期间没有正式改变（17, 22），但COVID-19疫情在2020年至2022年间显著改变了医疗寻求行为和实验室检测优先级。值得注意的是，COVID-19后公众健康意识的提高可能促使成年人更频繁地因轻微呼吸道症状寻求医疗帮助。这种解释得到了年龄特定医疗寻求模式差异的支持：儿童医疗寻求主要是由父母介导的，并且历史上相对稳定（42），而工作年龄成年人的行为变化可能更为明显。诊断能力和临床医生警惕性的同时提高可能进一步放大了报告的病例数。这种监测复杂性还因ILI报告的综合征性质和共循环病原体的存在而加剧。共感染（例如，同时感染SARS-CoV-2或RSV）已知会加重临床严重程度，有证据表明与单一感染相比，共感染导致严重后果和死亡的风险显著增加（43, 44）。虽然常规门诊呼吸道疾病的总体共感染率相对较低（45, 46），但共感染相关的更高临床严重程度增加了受影响患者在哨点医院网络中被识别和检测的可能性，因为多病原体检测的临床决策通常由疾病严重程度驱动（47）。这种现象有可能引入监测偏差，在病原体共循环期间微妙地夸大了报告的流感比例。
其次，宿主层面的生物学和临床修饰因素可能进一步放大观察到的差异。具体来说，先前的SARS-CoV-2感染及其相关的后期后遗症（PASC或长COVID）可能导致长期的免疫失调和持续的呼吸道黏膜损伤，从而增加个体对后续呼吸道病原体的易感性（48-50）。此外，这些持续的症状（如慢性咳嗽、疲劳）与ILI标准有显著重叠，使得监测信号的解读变得复杂（49, 51）。虽然标准病毒学监测能够有效捕捉人群层面的流感趋势，但个体临床评估经常遇到症状与其他呼吸道疾病重叠的复杂情况。对于这些具有挑战性的病例，先进的成像工具对于鉴别诊断非常有价值。从已建立的基于CT的方法（52, 53）到新兴的功能评估（如超极化丙烷MRI（54）提供了详细的肺部通气和结构异常可视化。将这些成像技术整合到临床诊断工作中有助于区分急性病毒性肺炎和继发性并发症或病毒后的后遗症，从而指导更精确的患者管理。与基线健康状况密切相关的是个体层面的决定因素，如潜在的免疫疾病、慢性疾病、较高的BMI和吸烟状况。这些在工作年龄成年人中更为普遍的修饰因素不仅影响生物学易感性，还显著降低了寻求医疗服务的阈值。例如，免疫功能低下的人或有慢性疾病（如糖尿病、心血管疾病）的人更容易因轻微至中度呼吸道症状而咨询医疗服务提供者，使他们被哨点医院网络不成比例地捕获（55, 56）。同样，较高的BMI和主动吸烟与更长时间或更明显的呼吸道症状相关，可能导致更高的门诊咨询率（57-59）。此外，COVID-19疫情中断了许多慢性疾病的连续护理，包括减少的药物依从性和延迟的专科咨询（60），这可能在疫情后复发期间累积增加了工作年龄成年人的症状负担，从而增加了医疗利用。
最后，人群免疫动态的变化可能是一个关键的生物学因素。成年人主要依赖于通过反复季节性流感暴露维持的免疫记忆，而儿童则是从头开始发展免疫（61, 62）。疫情期间多年的流感传播抑制，加上持续的抗原漂移，可能会侵蚀积累的成人免疫——这一过程称为“免疫衰退”（63, 64）。加剧这种脆弱性的是，北京工作年龄成年人（18-59岁）的流感疫苗接种覆盖率极低（2021-2022季节估计为0.8%）（65, 66），这反映了该市免疫计划的一个结构性特征，在记录的免疫衰退背景下，这一特征值得作为观察到的疫情后风险升高的潜在因素进行考虑——尽管这一假设需要前瞻性血清学验证。
4.5 限制
这项研究有几个局限性需要考虑。首先，数据质量和测量限制可能在源头引入了潜在的偏差。ILI指标捕捉的是广泛的共循环呼吸道病原体，而不仅仅是流感特异性传播。根据CISDCP报告标准，临床诊断和实验室确认的病例被合并，九年研究期间不断变化的检测实践和公共卫生优先级的变化不可避免地引入了时间异质性和报告偏差。此外，数据集的聚合性质使得无法获取个体层面的临床特征，包括共病、BMI、吸烟状况和潜在的免疫状况，而这些信息对于定量区分由共病驱动的医疗利用和真正的病毒传播动态变化是必要的。其次，由于缺乏同时进行的生物学和行为数据，因果推断受到很大限制。观察到的疫情后各年龄组的激增可能受到医疗寻求行为变化和临床意识提高的混淆，没有同时进行的行为调查就无法测量其确切程度。免疫衰退假设仍然是一个推断的流行病学构建，因为缺乏血清学数据，无法对人群层面的免疫侵蚀进行生物学量化。因此，儿童的相对风险模式作为一个观察参考，而不是经过验证的流行病学基线，跨年龄组的叙述性比较应被视为假设性探索，而不是经过验证的结论。第三，发现的普遍性需要仔细考虑。朝阳区疫情后的ILI复发与中国国家流感中心（CNIC）的全国监测数据（67, 68）高度一致，表明流感活动的广泛变化反映了全国性的趋势。然而，由于数据可用性的限制，目前无法根据国家级年龄分层数据验证工作年龄成年人中的不成比例激增，这种人口模式代表的是局部现象还是更广泛的全国性趋势仍是一个开放性问题，需要进一步调查。未来的前瞻性研究应通过整合个体层面的行为调查、血清学评估和全面的临床概况来更好地阐明观察到的流行病学变化的复杂决定因素。
5 结论
这项对主要城市地区人群层面流感综合征监测的长期分析表明，COVID-19疫情与复杂的流行病学变化有关，而不仅仅是简单地回到历史模式。疫情后朝阳区的流感活动表现为综合征强度的变化、报告病例向工作年龄成年人的显著重新分布，以及B/Yamagata谱系的持续未检测到——后者与全球报告的其可能灭绝一致。这种人口结构变化可能反映了疫情后医疗寻求行为、监测敏感性和宿主层面生物学因素的复杂相互作用；这些解释应被视为假设生成，而不是因果确定的。人群层面的免疫衰退也可能有所贡献，尽管其相对影响无法仅从综合征监测数据中量化。总的来说，这些发现强调了按年龄分层、实时流感监测的价值，并突出了未来研究整合血清学、病毒学、行为和临床数据以更好地描述疫情后流感负担变化的决定因素的必要性。
