基于单细胞转录组的阿尔茨海默病性别差异背后的细胞状态异质性

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，对女性的影响尤为显著。然而，导致AD性别差异的分子机制仍不甚明了。

方法

在这项研究中，我们从10个队列中收集了3,302,741个单核或单细胞谱型（包括296个女性样本和307个男性样本；339个AD样本以及264个正常样本），以探讨患有AD和未患AD个体的大脑中的性别特异性差异。我们重点关注六种主要细胞类型，并在样本层面应用非负矩阵分解（non-negative matrix factorization）来识别细胞类型特异性的元程序（meta-programs，简称MPs）。这些MPs由互斥且功能上正交的基因集合组成，代表了脑细胞的不同功能状态。利用这些MPs，我们描述了四种性别-疾病组中的细胞状态（cellular states，简称CSs）。随后，我们研究了AD和正常大脑在细胞状态层面的性别差异，重点关注代谢、细胞间通信、衰老以及与疾病的相关性。

结果

代谢分析显示，男性和女性通过不同的代谢途径维持炎症稳态。细胞间通信分析表明，相同的细胞状态交互网络通过性别偏向的配体-受体对与AD病理相关。疾病关联分析进一步表明，AD的多基因风险并非在所有细胞状态中均匀分布，而是在特定的神经元和胶质细胞回路中表现出性别偏向的富集。衰老分析表明，男性和女性在AD中表现出不同的细胞衰老特征。此外，我们确定了少突胶质细胞MP13和兴奋性神经元MP1为具有性别偏向的元程序。

结论

总体而言，我们的研究发现了六种主要细胞类型中的性别偏向性MPs，并发现女性对Aβ和tau蛋白的病理变化更为敏感，而男性则具有更高的遗传风险负担。这些发现突显了AD性别差异背后的细胞状态异质性。