MSC衍生的凋亡小泡通过miR-6869-5p介导的方式抑制FGF1和HMGB1的表达，从而重塑肝巨噬细胞的极化状态并抑制肝纤维化

摘要

慢性肝纤维化仍然是一个重大的医疗负担，目前尚无获批的可以直接针对纤维化进程的药物治疗方法。尽管来自人类脐带间充质干细胞（hUMSCs）的凋亡小泡（apoVs）在组织修复方面具有巨大的治疗潜力，但它们在缓解肝纤维化方面的机制以及作为siRNA载体的可行性仍不清楚。在这里，我们证明了系统性给药的apoVs具有很强的肝脏趋向性，能够有效地将miR-6869-5p递送到肝星形细胞（HSCs）和巨噬细胞中。从机制上讲，miR-6869-5p直接靶向成纤维细胞生长因子1（FGF1），抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制HSC的激活并减少胶原蛋白的沉积。同时，它还靶向高迁移率组盒1（HMGB1），降低NF-κB的活性，并通过HSC与巨噬细胞的相互作用建立抗纤维化微环境。在临床队列中（n=100），血清miR-6869-5p的水平与纤维化指数呈负相关。利用这些独特性质，我们设计了装载了抗纤维化TANGO1 siRNA（si-apoVs）的apoVs，这种siRNA可以阻断胶原蛋白的分泌；这在CCl₄诱导的肝纤维化模型中增强了抗纤维化效果，同时减轻了游离siRNA相关的促炎副作用。本研究将hUMSC衍生的apoVs确定为一种靶向肝脏的双重作用治疗平台，而si-apoVs代表了一种用于治疗肝纤维化的有效且可立即应用的策略。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

慢性肝纤维化仍然是一个重大的医疗负担，目前尚无获批的可以直接针对纤维化进程的药物治疗方法。尽管来自人类脐带间充质干细胞（hUMSCs）的凋亡小泡（apoVs）在组织修复方面具有巨大的治疗潜力，但它们在缓解肝纤维化方面的机制以及作为siRNA载体的可行性仍不清楚。在这里，我们证明了系统性给药的apoVs具有很强的肝脏趋向性，能够有效地将miR-6869-5p递送到肝星形细胞（HSCs）和巨噬细胞中。从机制上讲，miR-6869-5p直接靶向成纤维细胞生长因子1（FGF1），抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制HSC的激活并减少胶原蛋白的沉积。同时，它还靶向高迁移率组盒1（HMGB1），降低NF-κB的活性，并通过HSC与巨噬细胞的相互作用建立抗纤维化微环境。在临床队列中（n=100），血清miR-6869-5p的水平与纤维化指数呈负相关。利用这些独特性质，我们设计了装载了抗纤维化TANGO1 siRNA（si-apoVs）的apoVs，这种siRNA可以阻断胶原蛋白的分泌；这在CCl₄诱导的肝纤维化模型中增强了抗纤维化效果，同时减轻了游离siRNA相关的促炎副作用。本研究将hUMSC衍生的apoVs确定为一种靶向肝脏的双重作用治疗平台，而si-apoVs代表了一种用于治疗肝纤维化的有效且可立即应用的策略。

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