摘要
Janus激酶抑制剂越来越多地被用于治疗各种皮肤科和非皮肤科的免疫介导疾病，这引发了人们对它们安全性的关注，尤其是在皮肤不良反应方面。这篇叙述性综述总结了目前关于全身性和局部Janus激酶抑制剂相关皮肤毒性的证据。最常报告的皮肤不良反应是类似痤疮的皮疹，这种皮疹具有明显的剂量依赖性，并且通常在治疗开始后不久就会出现。皮肤感染是另一组主要的不良反应，其中带状疱疹最具临床相关性。较少见的是皮肤恶性肿瘤，主要是非黑色素瘤皮肤癌，在血液系统疾病患者和接受鲁索替尼治疗的患者中观察到更强的风险信号。总体而言，与Janus激酶抑制剂相关的皮肤不良反应通常是可管理的，很少需要永久停药。提高意识、早期识别和适当的皮肤科管理对于减少发病率和支持长期治疗依从性至关重要。
**关键点**
- Janus激酶抑制剂与多种医学专业（皮肤科、胃肠病学、风湿病学、血液病学）中的特征性皮肤不良反应谱相关。
- 类似痤疮的皮疹（称为JAKne）是最常见的皮肤毒性反应，通常具有剂量依赖性，并且在治疗开始后不久出现。
- 皮肤感染，特别是带状疱疹，是全身性Janus激酶抑制剂的一个相关副作用。
- 在接受Janus激酶抑制剂治疗的皮肤科患者中，非黑色素瘤皮肤癌较为罕见，但在血液系统疾病患者和接受鲁索替尼治疗的患者中观察到更高的风险。
- 大多数皮肤不良反应是可管理的，很少需要永久停药。
**1 引言**
Janus激酶（JAK）抑制剂是一类小分子靶向药物，通过抑制JAK信号转导子和转录激活因子（STAT）通路来干扰细胞内细胞因子信号传导，该通路在免疫介导和炎症性疾病中起关键作用[1,2,3]。JAK家族包括四种激酶：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），它们与多种细胞因子受体结合并介导参与炎症、免疫激活和细胞存活的基因转录[1, 2]。由于超过50种细胞因子仅通过这四种JAK蛋白传递信号，JAK抑制可以同时调节多个炎症通路，这解释了这些药物的广泛疗效和多效安全性特征，这一点在多篇叙述性综述和机制研究中得到了一致描述[1, 2]。
在过去十年中，JAK抑制剂已被批准或广泛用于治疗多种皮肤科和非皮肤科疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病（IBD）、斑秃（AA）、特应性皮炎（AD）、白癜风、骨髓增生性疾病、SAPHO综合征和严重急性冠状病毒病2019感染，这一点通过多项随机临床试验、长期扩展研究和系统评价得到了证实[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。这种跨医学专业的逐步扩展导致不同患者群体越来越多地接触到JAK抑制剂，从而引发了关于不同器官系统（包括皮肤）不良反应的临床关注，监管警告和上市后安全性分析也强调了这一点[18]。
在皮肤科领域，JAK抑制剂极大地改变了炎症性皮肤疾病的治疗选择，特别是在AA和AD中，III期试验、真实世界队列和综合安全性分析一致显示了其快速起效和高疗效[13, 19, 20]。选择性JAK1/2抑制剂巴瑞替尼已被批准用于重度AA，剂量为每天2毫克或4毫克，这一决定基于关键随机试验，并得到了真实世界证据的支持，证实了其持续疗效和总体可管理的安全性[13, 20,21,22]。选择性JAK3/TEC家族抑制剂利托昔替尼也在AA中显示出疗效，综合分析证实了其在随机试验和真实世界环境中的临床有效性和安全性[12]。其他JAK抑制剂，如托法替尼和鲁索替尼，也被广泛用于AA和其他炎症性皮肤病，为临床试验和观察性研究中皮肤不良反应的特征提供了重要信息[23, 24]。
在AD中，口服JAK抑制剂如阿布罗替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼在100毫克至200毫克（阿布罗替尼）、2-4毫克（巴瑞替尼）和15-30毫克（乌帕替尼）的剂量范围内显著改善了疾病严重程度和瘙痒症状[14, 15, 19, 25,26,27]。在关键试验和真实世界队列中，痤疮、毛囊炎、单纯疱疹病毒（HSV）感染和带状疱疹是最常报告的皮肤不良反应（表1），这些反应通常具有剂量依赖性，并且是常规临床实践中中断治疗的最常见原因之一[8, 15, 24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。
**表1** 使用Janus激酶抑制剂进行的III期关键试验中的皮肤安全性数据
**超出批准的皮肤科适应症**
JAK抑制剂还在其他炎症性皮肤病中进行了研究，包括硬化性苔藓、慢性单纯苔藓、额部纤维化脱发、肉芽肿性皮肤病、免疫介导的光敏性皮肤病和炎症性指甲疾病[44,45,46,47,48,49,50,51]。在这些情况下，皮肤不良反应通常较轻且可管理。
局部JAK抑制剂，特别是鲁索替尼霜，显示出良好的皮肤安全性，局部刺激、红斑和毛囊炎是最常报告的反应[17, 52, 53]。
重要的是，口服JAK抑制剂在非皮肤科适应症中也广泛报告了皮肤不良反应，包括RA、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、IBD、血液系统恶性肿瘤和急性冠状病毒病2019感染[4, 6, 7, 9]。报告了多种皮肤感染，包括病毒感染（如带状疱疹和单纯疱疹）、细菌感染（如蜂窝织炎、脓疱病和毛囊炎）和真菌感染（如皮肤癣菌病和念珠菌病[8,9,10, 54]。在血液系统疾病患者或有其他免疫抑制风险因素的患者中，还报告了肿瘤性皮肤病变，包括非黑色素瘤皮肤癌和卡波西肉瘤[1, 18, 55,56,57]。这些观察结果可能反映了不同临床环境中的基线免疫状态、累积免疫抑制、剂量和治疗持续时间的差异，这一点在以安全性为重点的皮肤科综述中得到了强调[1, 58,59,60,61]。
最近，JAK抑制剂还在结缔组织疾病（如皮肌炎）中进行了评估，这是一种具有较高恶性肿瘤风险的疾病。在最近的一项III期随机试验中，选择性TYK2/JAK1抑制剂布雷波替尼显示出显著疗效。30毫克剂量组的严重感染发生率（10%）高于安慰剂组（1%），这突显了剂量依赖性的安全性信号。鉴于皮肌炎的固有恶性肿瘤风险和JAK抑制的免疫调节作用，需要对这些人群的长期安全性进行仔细监测，特别是恶性肿瘤和感染风险[62]。
鉴于JAK抑制剂在皮肤科、风湿病学、胃肠病学和血液病学中的广泛和不断增加的使用，皮肤科医生在早期识别、诊断和管理JAK抑制剂相关不良反应方面发挥着核心作用[1, 2]。因此，我们对文献进行了叙述性综述，重点关注用于皮肤科和非皮肤科疾病的JAK抑制剂相关的皮肤毒性。本综述旨在总结关于JAK抑制剂相关皮肤不良反应的类型、频率和临床相关性的当前证据，强调不同适应症之间的相似性和差异，并为参与多学科患者护理的临床医生提供实用见解。
**2 材料与方法**
五位作者使用MEDLINE/PubMed作为主要数据库进行了结构化的叙述性文献综述，涵盖了截至2026年3月的出版物。该综述旨在探讨全身性和局部JAK抑制剂在不同医学环境中相关的皮肤不良反应的范围、发生率和临床相关性。搜索策略结合了与JAK抑制和皮肤毒性相关的医学主题词（MeSH）术语和自由文本关键词，包括：“Janus激酶抑制剂”、“JAK抑制剂”、“巴瑞替尼”、“乌帕替尼”、“阿布罗替尼”、“托法替尼”、“鲁索替尼”、“利托昔替尼”、“德克拉维替尼”、“皮肤不良反应”、“皮肤不良事件”、“皮肤毒性”、“痤疮”、“痤疮样皮疹”、“JAKne”、“单纯疱疹”、“带状疱疹”、“疱疹样湿疹”、“传染性软疣”、“疣状表皮发育不良”、“金黄色葡萄球菌”、“蜂窝织炎”、“脓疱病”、“细菌感染”、“皮肤感染”、“皮肤癣菌病”、“真菌感染”、“念珠菌病”、“分枝杆菌”、“皮肤癌”、“鳞状细胞癌”、“基底细胞癌”、“卡波西肉瘤”和“恶性肿瘤”。最终选择的文章反映了现有文献的全面和多学科综合，旨在提供关于JAK抑制剂在皮肤科和系统性疾病环境中相关皮肤毒性的临床概述。本综述基于先前发表的文章，不包含任何由作者进行的涉及人类参与者或动物的新研究。
**3 类似痤疮的皮疹（或JAKne）**
在治疗JAK抑制剂期间观察到的皮肤不良反应中，痤疮或类似痤疮的皮疹（常称为JAKne）是皮肤科和非皮肤科适应症中最常报告的皮肤毒性反应[63,64,65,66]。随机对照试验、真实世界观察研究和系统评价一致认为痤疮是与全身性JAK抑制剂相关的最常见的治疗相关皮肤不良反应[1, 25, 64, 66]。
**3.1 发生率和风险**
JAKne的总体发生率估计约为5-10%，相对风险为3.8[67, 68]；然而，发生率根据具体的JAK抑制剂、剂量和基础疾病而显著不同[69]。在最近的一项网络荟萃分析中，发生率排序如下：JAK1抑制剂 > TYK2抑制剂 > JAK1和JAK2联合抑制剂 > JAK1和TYK2联合抑制剂 > JAK3 + TEC抑制剂 > 全JAK抑制剂[69]。对AD的随机对照试验的荟萃分析显示，阿布罗替尼和乌帕替尼与痤疮的风险显著增加，而巴瑞替尼的风险显著较低[61, 70]。在汇总分析中，阿布罗替尼和乌帕替尼的相对风险约为安慰剂的五倍，而低剂量巴瑞替尼则没有观察到统计学上的显著增加[25]。剂量依赖性是JAKne的一个关键特征，较高日剂量（乌帕替尼30毫克 vs 15毫克）和阿布罗替尼（200毫克 vs 100毫克）下报告的比率更高[25, 65, 70,71,72,73]。
**3.2 发病时间**
JAKne通常在治疗开始后不久出现，这是该不良反应的一个特征性和临床有用的特征。在不同的疾病环境中，它最常出现在治疗的前6周内（70%的病例），通常发生在诱导阶段而不是长期维持阶段[71, 74]。在意大利中度至重度AD患者的真实世界队列中，绝大多数病例发生在治疗的前6个月内[63]。在日本人群中也报告了类似的结果，痤疮是最早出现的治疗相关不良反应之一，通常在治疗的前几个月内出现[71]。在青少年患者中，临床试验显示了类似的时间模式，痤疮通常在暴露后的前8周内出现，而在初始治疗期后很少报告[14]。然而，也偶尔有报道晚期出现的痤疮（6个月或更长时间后）[63]。
总体而言，不同人群中一致的早期发病时间支持JAK抑制的直接药理作用，并强调了在治疗的前几周或几个月内密切进行皮肤科监测的重要性[74]。
**3.3 与患者相关的风险因素**
几个与患者相关的因素影响JAKne的发生风险。年轻年龄是一个主要风险因素，青少年和年轻成人显示出最高的发病率，尽管在没有既往痤疮史的老年患者中也观察到了新发痤疮[14, 71, 74]。女性性别在皮肤科和胃肠病学队列中始终与JAKne的风险增加相关[63, 67, 71, 73,74,75]。种族似乎也调节了临床表现，非白人患者经历更高的发病率和更大的炎症后色素沉着风险[75]。同时使用局部或全身性皮质类固醇会进一步增加患JAKne的风险，尤其是在患有特应性皮炎（AD）和炎症性肠病（IBD）的患者中[71, 74, 75]。值得注意的是，大多数发展为JAKne的患者没有寻常痤疮的个人病史，这支持了这是一种由药物引起的独立疾病实体，而不是原有痤疮的加重[63, 75]。然而，个人或家族的痤疮病史似乎是发展为更严重形式的JAKne的独立风险因素[72, 73]。
3.4 临床表现
JAKne通常表现为单形或轻度多形性皮疹，其特征是炎症性丘疹和脓疱，与寻常痤疮相比，粉刺较少[61, 72, 76, 77]。病变主要发生在面部（>90%），特别是脸颊、额头和口周区域，但也可能影响胸部和上背部，较少见于头皮（图1）[64, 72, 75]。结节和囊肿较为罕见，但在中重度病例中有所报道，尤其是在较高药物剂量下[73]。大多数病例的严重程度为轻度至中度，而需要全身治疗的严重形式相对较少见[20, 68, 72, 73]。
图1
这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。
78岁患者在接受鲁索替尼治疗真性红细胞增多症时面部（a）和躯干（b）出现的痤疮样皮疹。22岁患者在开始每日30毫克乌帕替尼治疗特应性皮炎1个月后出现痤疮加重，经口服多西环素成功治疗（d）。接受阿布替尼治疗特应性皮炎的患者的头皮丘疹性炎症（e）。接受阿布替尼治疗特应性皮炎的患者的面部痤疮样皮疹（f）。
3.5 鉴别诊断
与寻常痤疮的鉴别诊断至关重要，因为JAKne通常缺乏明显的粉刺成分，发病时间与药物开始使用相关，并且发生在非典型年龄范围的患者或没有先前痤疮病史的患者中[64, 76]。其他鉴别诊断包括类固醇引起的痤疮、类似酒渣鼻的皮炎以及伴有细菌感染的毛囊炎，这些情况在免疫调节患者中可能共存或重叠[64]。
3.6 病理机制
JAKne的发病机制尚未完全明了，但似乎是多因素的，并且很大程度上独立于经典的雄激素介导机制[25, 76]。JAK-STAT通路的抑制会改变角质形成细胞的增殖和毛囊角化，可能导致毛囊阻塞和炎症[70, 75]。皮肤微生物组组成的改变，包括痤疮丙酸杆菌和蠕形螨定植的变化，也被认为是促成因素，尤其是在AD患者中[25, 70, 75]。强烈的剂量依赖性支持JAK抑制与痤疮发生之间的因果关系[61, 70]。剂量减少或停药后的改善或缓解，以及重新用药后的复发也支持了这种因果关系[72, 76]。
3.7 治疗
JAKne的治疗应根据严重程度进行分级，目标是保持对高效全身治疗的依从性，因为大多数病例可以在不停用JAK抑制剂的情况下得到控制[65]。实际的第一步是预先咨询患者，告知他们痤疮样皮疹很常见，通常为轻度至中度，并且可以通过标准痤疮治疗方法管理，这可以减少焦虑并提高治疗的持续性[65, 72]。在治疗最初的几个月内及早识别非常重要，因为及时治疗可以防止病情恶化、炎症后后遗症和不必要的剂量调整[63, 65]。
对于轻度JAKne，从使用非致痘性护肤品、温和的清洁剂和保湿剂开始，结合密切的临床监测可能就足够了。然而，大约40-60%的病例可能需要联合使用抗炎局部药物，具体取决于患者的状况[65, 72, 73]。常用的首选局部药物包括过氧化苯甲酰（单独使用或联合使用）、局部抗生素（如克林霉素）和壬二酸，尤其是当病变主要为丘疹脓疱型时[65, 76, 78]。对于AD患者，选择局部治疗方案时应考虑耐受性和皮肤屏障功能，同时在开始和增加剂量时需密切监测刺激情况[63, 75]。局部维甲酸对某些患者可能有效，但在湿疹性皮肤中可能会加重干燥和刺激，因此通常需要谨慎使用（低频率、短时间接触或替代药物）[63, 75]。
对于中重度疾病，有时需要升级为全身治疗，口服四环素（如多西环素、利美环素或米诺环素）因其抗炎作用和良好的耐受性而被常用[63, 65, 72, 73]。实际研究显示，大多数患者仅通过局部治疗或联合口服抗生素即可改善[63, 72]。口服异维A酸很少需要，但在难治性病例中可以考虑使用，尽管必须进行仔细的风险-收益评估，尤其是在有干燥和湿疹的患者中[79]。
当怀疑继发感染时，特别是在有结痂、渗出或广泛脓疱的AD患者中，可能需要针对性的抗葡萄球菌治疗（局部或全身），并且在难治性病例中可以考虑进行微生物采样/拭子检查[75]。在大多数情况下，可以在不减少JAK抑制剂剂量的情况下管理痤疮，只有在严重、难治性或极度不适的情况下才需要调整剂量[63, 65, 72]。然而，在事后综合分析和大型回顾性系列研究中都报告了JAKne剂量调整的情况，全球发生率为20%[72, 73]。
在胃肠病学实践中，一个实用的算法是迅速治疗轻度至中度JAKne，并在病变广泛、难治或严重影响生活质量时咨询皮肤科医生，以避免过早停用有效的IBD药物[72]。
3.8 对生活质量的影响
尽管JAKne的严重程度通常为轻度至中度，但它可能会显著影响生活质量、自尊心和治疗依从性，尤其是在年轻患者和女性中[64, 72, 73]。据报道，炎症后色素沉着和罕见情况下的瘢痕形成较为常见，尤其是在肤色较深的患者中[72, 73]。
4 感染
Janus激酶抑制剂通过损害细胞因子介导的免疫反应（包括干扰素、白细胞介素和生长因子信号通路）来增加感染的风险[1, 80, 81]。在随机试验、实际研究和荟萃分析中，感染是与JAK抑制剂治疗相关的最常见不良反应之一，范围从轻微的自限性感染到严重的机会性感染[20, 82, 83]。
表3 JAK抑制剂治疗期间感染的主要风险因素
与安慰剂相比，接受JAK抑制剂治疗的患者发生严重感染（定义为需要住院、静脉注射抗菌治疗或导致显著发病率的感染）的频率更高，在某些情况下，与生物制剂相比也是如此，特别是在类风湿性关节炎（RA）和IBD患者中或对于特定感染[28, 81]。在AD和银屑病（AA）等皮肤科适应症中，严重感染的绝对风险较低，但仍需保持警惕，尤其是在老年患者、合并症患者或同时使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的患者中[80, 83]。
4.1 一般预防和监测建议
在开始JAK抑制剂治疗之前，患者应进行既往严重或反复感染的临床评估，并根据当地建议筛查结核病、乙型肝炎、丙型肝炎和其他相关感染[84]。应教育患者及时报告感染的症状和体征，特别是水疱性皮疹、发热和局部疼痛[1]。在治疗期间，轻度感染通常可以在不停药的情况下管理，而中度至重度感染则需要根据临床严重程度、患者身体状况和微生物学结果暂时或永久停药[28]。
4.2 带状疱疹
带状疱疹是与JAK抑制剂治疗相关的最相关的感染并发症，应被视为一种类别效应[1, 57, 61, 80, 85, 86]。最近的研究表明，在特应性患者中，相对风险在1.77到2.23之间[25]。与安慰剂或生物制剂（如抗肿瘤坏死因子[TNF]、白细胞介素-4/白细胞介素-13/白细胞介素-17抑制剂）相比，接受JAK抑制剂治疗的患者发生带状疱疹的发病率显著增加[81, 82, 87]。然而，带状疱疹的风险并不随JAK抑制剂的类型而增加。此外，JAK抑制剂引起的带状疱疹再激活似乎与剂量无关，可以随时发生[25]。
从病理机制上看，JAK依赖的免疫功能参与了水痘-带状疱疹病毒生命周期的不同阶段。JAK通路的直接抑制会损害I型和II型干扰素信号传导，这对维持水痘-带状疱疹病毒的潜伏状态至关重要，从而促进病毒再激活[88]。风险因素包括年龄较大、带状疱疹病史、亚洲种族、淋巴细胞减少以及同时使用全身性皮质类固醇[82, 85, 88]。
临床上，新出现的带状疱疹通常表现为涉及单个皮节的水疱性皮疹，最常见于胸部或颅部皮节，而多皮节或全身性分布的形式较为罕见，但也有报道[1, 89, 90, 91, 92]。在局部、无并发症的带状疱疹中，建议暂时停用JAK抑制剂，直到病变完全结痂和系统症状消失，之后可以安全地恢复治疗。在全身性、眼部或严重的带状疱疹中，应立即停止JAK抑制剂治疗并开始全身抗病毒治疗，只有在完全恢复并重新评估风险-收益后才能重新使用[25, 28, 84]。
图2
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接受鲁索替尼治疗的患者右下肢的带状疱疹（a）。接受巴瑞替尼治疗的患者坏死性带状疱疹（b）。接受鲁索替尼治疗的患者的胸部皮节性带状疱疹（c）。
根据当地治疗指南，在开始全身JAK抑制剂治疗之前强烈建议接种重组带状疱疹疫苗（Shingrix®）[56, 81, 93]。如果重组带状疱疹疫苗不可用，则应在治疗开始前至少3-4周接种减毒活带状疱疹疫苗[61, 94]。在某些高风险患者（如有反复带状疱疹病史或多个风险因素的患者）中，也可以考虑抗病毒预防，尽管证据仍然有限[95]。
4.3 单纯疱疹
与安慰剂相比，JAK抑制剂治疗期间单纯疱疹病毒感染的频率增加（表1），尤其是在AD患者中[24, 26, 56, 80, 96]。大多数情况下，病变仍为轻度至中度。此外，大多数患者只经历一次事件。口腔/口周单纯疱疹再激活是这种情况的常见部位[38, 81, 90, 97]。值得注意的是，最近有研究表明某些JAK抑制剂存在剂量依赖性机制[88, 97]。
图3
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接受鲁索替尼治疗的患者复发性单纯疱疹1型（a, b, c）。接受利特西替尼治疗的患者单纯疱疹1型（d）。
轻度HSV再激活通常可以通过标准抗病毒治疗管理，无需停用JAK抑制剂。在严重HSV感染的情况下，应暂时停止JAK抑制剂治疗，并仅在临床完全缓解后恢复[24, 83, 90, 98]。对于频繁发作的患者，应考虑预防措施[56]。
疱疹性湿疹在特应性患者中可能是一种严重的表现，需要及时识别[98]。然而，只有少数接受JAK抑制剂的患者会发展成疱疹性湿疹，通常是疾病控制不佳的患者。通常涉及的体表面积较小。通常需要全身性抗病毒药物[90, 97]。
4.4 其他病毒感染
与巴瑞替尼、乌帕替尼或鲁索替尼相关的散在性传染性软疣已有报道（图4），停药后可以完全消退[99, 100, 101]。JAK抑制剂治疗期间罕见发生获得性疣状表皮发育不良[图5]。
图4
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接受鲁索替尼治疗的患者身上的扁平疣（a）和接受托法替尼治疗的患者阴部区域的传染性软疣（b）。
图5
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长期接受鲁索替尼治疗的患者未发现的疣状表皮发育不良。临床图像显示肘窝处有疣状丘疹（a）。组织学检查显示表皮角化过度、角化不全，伴有中度棘层增厚和不规则的颗粒层 [苏木精和伊红染色，20倍]（b）。原位杂交检测显示高风险人乳头瘤病毒（HPV）类型呈阳性 [Ventana探针：HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和66；20倍]（c）。个人文件
4.5 细菌感染
与JAK抑制剂相关的细菌感染通常较轻，包括上呼吸道感染、尿路感染以及皮肤和软组织感染 [1, 20, 80, 97]。在大多数情况下，皮肤科患者的细菌感染通常与金黄色葡萄球菌定植和屏障功能障碍有关，而不是严重的系统性免疫抑制（图6）。可以观察到疖病、毛囊炎或脓疱病等细菌感染，这些感染通常是局限性的。然而，有时也会出现更严重的皮肤反应，包括丹毒或蜂窝织炎 [80, 97]。
图6
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由于使用巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎导致的腹部和右腿皮肤细菌感染，在使用特定抗生素治疗前（a, b）和治疗后（c）。
轻度细菌感染通常不需要中断JAK抑制剂的使用，可以通过标准抗菌治疗来管理。严重的或全身性的细菌感染则需要暂时停用JAK抑制剂，直到感染得到解决 [20, 24, 28]。最后，在免疫抑制且暴露于托法替尼的患者中，罕见地会出现非结核分枝杆菌引起的皮肤感染 [102, 103]。
4.6 真菌感染
在JAK抑制剂治疗期间，真菌感染并不常见，通常是表浅性的，包括念珠菌病和皮肤癣 [21, 80, 82]。侵袭性真菌感染较为罕见，主要发生在具有其他免疫抑制风险因素的患者中 [28, 84]。
图7
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一名接受乌帕替尼治疗的特应性皮炎患者的肩部皮肤癣（a），以及一名接受巴瑞替尼治疗的患者的右腿和脚部皮肤癣（b）。图片由意大利罗马Agostino Gemelli大学医院Policlinico基金会Pietro Sollena博士提供。
5 皮肤恶性肿瘤
近年来，JAK抑制剂与恶性肿瘤之间的潜在关联受到了越来越多的关注，这主要是由于来自特定高风险人群和长期安全性分析的信号。关于JAK/STAT通路在肿瘤发生中的潜在作用的临床前证据仍然不明确且存在争议。JAK/STAT信号通路在细胞生长和存活中起着关键作用。该通路的失调或持续激活可能会促进肿瘤生长、免疫逃逸和凋亡紊乱。持续抑制JAK/STAT通路可能会损害自然杀伤细胞的功能，特别是对癌细胞的清除 [104, 105]。例如，在骨髓增生性肿瘤和一些实体瘤中已经记录到JAK2-STAT3信号的持续激活。然而，大量的JAK相关细胞因子参与了促进肿瘤和抑制肿瘤的免疫反应。此外，最近有研究表明，JAK1/2-STAT1/3的抑制可能与免疫检查点抑制剂具有强烈的协同抗肿瘤作用，有可能克服免疫疗法的治疗抵抗 [106, 107]。最后，不同JAK抑制剂之间的癌症风险可能因其选择性而有所不同。例如，TYK2抑制剂会阻断干扰素-γ，但对干扰素-α信号的影响有限，并且与其他JAK抑制剂相比，可能对肿瘤反应有不同的影响 [108]。
皮肤恶性肿瘤已被反复讨论为一个相关的安全问题，特别是在非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的背景下，而关于黑色素瘤的证据则较为有限且不均匀 [1, 10, 59]。在免疫介导的炎症性疾病中，接受JAK抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤总体发病率相对较低，尽管由于基线癌症风险、对照疗法、暴露时间、相关免疫抑制疗法以及潜在的疾病相关免疫失调的差异，解释起来较为复杂 [10, 60]。在这种情况下，皮肤癌成为一个特别值得关注的亚组，部分原因是它们与慢性免疫抑制和免疫监视受损有关 [58, 109, 110]。此外，JAK-STAT信号的抑制可能会损害干扰素介导的抗病毒免疫监视，从而可能在免疫抑制的情况下促进病毒相关的肿瘤发生。尽管直接证据将JAK抑制剂与人类乳头瘤病毒或Epstein–Barr病毒相关的皮肤恶性肿瘤联系起来的证据有限，但在免疫抑制的背景下，病毒引起的皮肤癌症的发生是众所周知的 [18, 111, 112]。
与传统的JAK抑制剂相比，如德克瑞替尼这样的TYK2抑制剂可能提供更选择性的作用机制，从而可能带来更有利的肿瘤安全性特征。在皮肤科人群中的临床试验和长期扩展研究报道了较低的恶性肿瘤发生率，包括非黑色素瘤皮肤癌，这支持了一个令人安心的皮肤安全信号，尽管仍需要更长期的数据来确认这些发现 [42, 43, 113, 114]。
5.1 皮肤恶性肿瘤的类型
在JAK抑制剂治疗期间报告的大多数皮肤恶性肿瘤是NMSC（图8），特别是皮肤鳞状细胞癌（cSCC），其次是基底细胞癌（BCC）[58, 115]。现有的长期数据集和扩展研究表明，NMSC亚型的相对分布可能与一般人群不同，cSCC的比例可能与BCC相当或更高。在RA的ORAL Surveillance试验中，联合托法替尼组报告了37例cSCC和35例BCC（SCC:BCC比例为1.06:1），而在每日两次10毫克的较高剂量下，这一比例增加到22:16（1.38:1）[116]。在使用鲁索替尼治疗的血液系统疾病中也观察到了类似的模式，其中cSCC似乎比BCC更为常见 [109, 117]。
图8
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一名接受鲁索替尼治疗4年的患者头皮上的皮肤鳞状细胞癌（a）。一名接受鲁索替尼治疗的患者的耳后角化棘皮瘤（b）和前额的皮肤鳞状细胞癌（c）。个人文件
黑色素瘤的报告较少，这限制了关于因果关系的明确结论 [58, 109]。在口服JAK抑制剂的皮肤科临床试验中，NMSC事件非常罕见，报告的频率从无到大约0.6–0.9%不等（表1），并且通常发生在具有先前NMSC或广泛日光损伤等风险因素的患者中 [1, 56, 88]。这些较低的绝对数字表明，在随访时间较短且年龄较小的皮肤科人群中，皮肤恶性肿瘤仍然不常见 [1, 56, 61]。
5.2 药物和剂量相关信号
非选择性的JAK抑制剂托法替尼在RA的ORAL Surveillance试验结果之后，因其恶性肿瘤风险而受到最广泛的审查，这是一项包括4362名年龄≥50岁且至少有一个额外心血管风险因素的患者的大型III–IV期随机研究。患者被随机分配接受托法替尼5毫克或10毫克每日两次，或TNF抑制剂，并进行了大约4年的随访。该试验显示，与TNF抑制剂相比，托法替尼组的恶性肿瘤发生率更高（风险比1.48，95%置信区间1.04–2.09），以及NMSC的风险增加（风险比2.02，95%置信区间1.17–3.50）[116]。值得注意的是，托法替尼和TNF抑制剂之间的恶性肿瘤风险差异在治疗大约18个月后变得明显，肺癌成为托法替尼治疗患者中最常见的恶性肿瘤，尤其是在每日两次10毫克的剂量下 [116]。然而，专门针对托法替尼的系统性回顾和荟萃分析并未一致地显示与对照组相比NMSC的统计学显著增加 [10, 59, 118]。虽然有孤立的NMSC病例报告，但迄今为止尚未证明总体癌症发病率的持续增加 [10, 59]。
Janus激酶抑制剂在皮肤科环境中的肿瘤信号似乎较低，且在儿童AD的长期扩展研究中，几年随访期间未报告恶性肿瘤，尽管必须考虑有限的暴露时间和参与者的年轻年龄 [119]。同样，对常用的JAK抑制剂（包括阿布罗替尼、乌帕替尼和巴瑞替尼）的汇总分析和长期扩展研究也未显示恶性肿瘤率的持续增加，尽管随访时间仍然相对较短，需要继续监测 [13,14,15,25,31,61,88]。此外，对于常用的JAK抑制剂，在皮肤科中报告了剂量依赖性的安全信号。例如，调整后的恶性肿瘤事件率在乌帕替尼30毫克组比15毫克组更高（每100患者年0.9 vs 0.6），支持潜在的剂量相关风险增加 [120]。
5.3 鲁索替尼和高风险血液系统疾病
在使用第一代JAK抑制剂鲁索替尼治疗的血液系统人群中，皮肤恶性肿瘤的信号更为一致，特别是在真性红细胞增多症或骨髓纤维化患者中 [57, 121,122,123,124]。与未暴露的对照组相比，这些患者的cSCC发病率增加，有些报告描述了多个或复发的病变 [121]。除了发病率较高外，还描述了肿瘤行为的定性差异。在鲁索替尼治疗期间，常报告局部侵袭性的cSCC，其组织病理学分化较差且复发风险较高，这引发了JAK1/2抑制可能会损害已经具有高龄、累积紫外线暴露和先前细胞减灭疗法（包括羟基脲）特征的患者的抗肿瘤免疫监视的假设 [109, 125]。同样，在骨髓增生性肿瘤的大规模患者系列中，鲁索替尼相关的NMSC是主要的死亡原因，超过了与骨髓纤维化相关的死亡 [124]。
同样，在造血干细胞移植环境中，由于基线癌症风险显著升高，使用鲁索替尼治疗移植物抗宿主病与与其他免疫抑制疗法相比，NMSC的负担较高，特别是cSCC和原位癌，尽管区分药物特异性效应和长期移植相关的免疫抑制仍然具有挑战性 [117, 126, 127]。对于基底细胞癌或黑色素瘤的风险尚无定论 [117]。
卡波西肉瘤是在鲁索替尼治疗期间报告的一种罕见但临床相关的皮肤恶性肿瘤 [55]。大多数报告的病例涉及接受鲁索替尼治疗的老年血液系统患者，他们在开始用药后出现了皮肤或黏膜皮肤紫色丘疹和结节（图9），通常在没有已知的人类免疫缺陷病毒感染或其他经典风险因素的情况下 [55, 58, 128]。在使用托法替尼或乌帕替尼治疗严重基础疾病（如RA、溃疡性结肠炎）的患者中也偶尔描述了类似的病变 [129, 130]。其发病机制被认为是由T辅助1驱动的免疫丧失和JAK通路在CD4+ T细胞增殖中的重要作用所促进的。其结果是JAK通路抑制后人类疱疹病毒8的二次重新激活，特别是在由于基础疾病而已有免疫功能障碍的患者中 [58]。
图9
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一名接受鲁索替尼治疗骨髓纤维化的患者脚部的卡波西肉瘤。个人文件
5.4 临床意义
美国食品药品监督管理局对所有JAK抑制剂（TYK2抑制剂德克瑞替尼除外）发布了黑框警告，适用于具有恶性肿瘤高风险因素的患者。然而，现有证据表明，JAK抑制剂治疗期间的皮肤恶性肿瘤风险并非在所有药物或适应症中都相同，而是受到先前免疫抑制疗法暴露、年龄、患者相关因素和疾病背景的强烈影响 [60]。在皮肤科和IBD人群中，患者通常较年轻且免疫抑制程度较低，因此发生皮肤癌症的风险似乎很小，并且经常与预先存在的风险因素相关 [1, 59, 60, 86]。迄今为止，在AD或银屑病患者的随机临床试验或真实世界研究中，尚未证明JAK抑制剂导致癌症发病率明显增加 [61]。相比之下，在血液系统环境中，特别是使用鲁索替尼时，与NMSC（尤其是行为侵袭性的cSCC）的关联更为一致 [117, 121, 125]。
表4 JAK抑制剂治疗期间皮肤恶性肿瘤的主要风险因素
总体而言，JAK抑制剂的免疫抑制特性及其对自然杀伤细胞的负面影响可能在特定情况下促进肿瘤发生，这取决于某些相关因素的存在 [59, 106]。因此，建议只有在没有其他适当治疗选择的情况下，才应谨慎地为当前有、曾经有或增加NMSC风险的患者开具批准的JAK抑制剂（德克瑞替尼除外）。应明确优先考虑共同决策，同时考虑患者的整体健康状况、所治疗的疾病、收益与风险的比例以及相关的风险因素[1, 124]。最后，对于所有有暴露风险的患者，建议进行常规的皮肤癌监测和皮肤科检查，特别是在有既往非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）病史、严重光化损伤、高龄、血液系统疾病或使用鲁索替尼（ruxolitinib）的人群中。如果出现侵袭性、复发性或多发性皮肤鳞状细胞癌（cSCC），应考虑暂时中断或停止治疗[58, 117, 125]。
**6. 外用JAK抑制剂**
到目前为止，本综述主要讨论了与全身性JAK抑制剂相关的皮肤不良反应（AEs）。相比之下，外用JAK抑制剂具有较低的全身暴露性和独特的安全性特征。通常建议用于身体表面积较小的区域，一般不超过体表面积的10-20%，以减少全身吸收[17]。这一点在慢性炎症性皮肤病中尤为重要，因为受损的皮肤屏障功能可能会增加药物的经皮吸收。因此，以下部分将重点讨论外用JAK抑制剂的皮肤安全性。
**6.1 外用鲁索替尼**
外用JAK1/2抑制剂鲁索替尼的安全性数据主要基于针对特应性皮炎（AD）和白癜风的III期研究，研究时间最长为12个月[17, 131, 132]。该产品的生物利用度似乎较低，从而预先降低了与其他口服JAK抑制剂相关的全身毒性风险[131, 133, 134]。主要报告的皮肤表现包括用药部位反应，这些反应较为轻微（<5-10%），且强度为轻度至中度。可以区分用药部位痤疮（5.5%）、瘙痒（5%）、皮疹/皮炎（2%）和脱屑（1%）[17, 131, 132, 133, 135]。局部继发感染的风险，尤其是病毒感染（如HSV、传染性软疣）尚未确定，但发生率似乎较低[132, 136]。此外，没有报告带状疱疹的风险增加[134]。最后，目前没有关于外用鲁索替尼导致继发性皮肤肿瘤的警告[131, 133, 134, 137]，即使在高风险人群中也是如此[136]，但仍然需要继续进行前瞻性监测。
**6.2 外用德尔戈替尼**
德尔戈替尼（Delgocitinib）是首个外用泛JAK抑制剂，通过下调JAK依赖性激酶信号通路并调节T辅助细胞1和T辅助细胞2通路发挥作用。它现已获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗难治性中重度慢性手部湿疹[138, 139, 140]。德尔戈替尼具有良好的皮肤安全性特征。在关键的DELTA 1和DELTA 2临床试验中，用药部位AE的发生率较低，使用德尔戈替尼乳膏的患者与使用安慰剂乳膏的患者报告的AE发生率相当[138, 139]。约1%的受试者出现了手部皮炎、皮肤干燥和接触性皮炎，这些情况在使用安慰剂或口服维甲酸的患者中也有类似的发生率。大多数皮肤反应的强度为轻度至中度。没有记录到过敏性接触性皮炎。此外，没有观察到HSV继发感染的情况，用药部位毛囊炎/痤疮、脓疱病或疱疹样湿疹也非常罕见[140, 141, 142]。
**7. 结论**
Janus激酶抑制剂在多种皮肤科和非皮肤科疾病中代表了重要的治疗进展；然而，其应用的扩大也揭示了一系列独特的皮肤不良反应。其中，JAK相关AE最为常见，其次是感染并发症，特别是带状疱疹，较少见的是皮肤恶性肿瘤。尽管评估安全性的长期研究较少[56, 57, 88]，现有证据表明，大多数与JAK抑制剂相关的皮肤不良反应是可以管理的，很少导致永久性停药，且通常反映了药物相关的免疫调节作用与患者特定风险因素之间的相互作用，而不是该类药物的普遍毒性。了解和早期识别这些不良反应对于优化患者咨询、减轻对生活质量的影响以及支持长期治疗依从性至关重要。最后，仍需要开展评估安全性的长期研究。
未来的研究还应探讨JAK抑制剂在非批准适应症中的皮肤不良反应。扩大在更广泛炎症性皮肤病中的证据基础可能有助于识别特定疾病的皮肤毒性模式，并阐明潜在病理通路在调节不良反应中的作用[1, 2, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51]。此外，目前正在开发针对JAK-STAT通路的新方法，包括基于RNA干扰的疗法，例如针对JAK1的siRNA ALY-101，目前正在进行IIa期临床试验，用于治疗银屑病（AA）的经皮制剂[143]。然而，已发表的临床数据仍然有限，这些药物相关的皮肤不良反应谱尚未得到充分描述，需要进一步研究。
