**摘要**
**背景**
抑郁症在帕金森病（PD）中是一种被忽视且治疗不足的情况。开发更新、个体化的管理策略对于临床医生和护理提供者来说是一个重要的未满足需求。本综述探讨了曲唑酮的使用，重点关注其作用机制，并提出了一个实用的算法，用于治疗PD患者的抑郁症。
**材料与方法**
七位运动障碍领域的神经学家参与了一个关于抑郁症管理的结构化讨论小组，以交流想法和经验，以便实施最佳实践。
**结果**
专家们一致认为，曲唑酮对于同时患有抑郁症的PD患者有益。所提出的治疗方案考虑了PD早期或晚期阶段的患者。在早期阶段，如果伴有情绪改变和焦虑，建议使用情绪稳定剂、曲唑酮或三环类抗抑郁药。对于情绪低落但无躁动的患者，应考虑使用血清素能疗法或SNRI。在主要表现为失眠的抑郁状态下，应考虑高剂量曲唑酮联合米塔扎平。在晚期阶段，如果没有躁动但存在认知障碍的情况下，可以考虑低至中等剂量的曲唑酮联合米塔扎平。如果存在认知障碍并伴有躁动，则建议使用低至中等剂量的曲唑酮。
**结论**
所提出的算法可通过提供关于曲唑酮在不同临床情景中的具体建议，帮助神经学家管理PD患者的抑郁症，从而实现个性化治疗。
**引言**
帕金森病（PD）是第二常见的进行性神经退行性疾病[1, 2]，其在过去几十年的患病率和发病率在大多数国家持续增加[2, 3]。PD由于运动和非运动症状（包括情绪变化、睡眠障碍、感觉异常、自主神经功能障碍以及认知和行为症状）而严重影响患者的生活质量[4]。因此，PD给患者、护理人员和医疗系统带来了巨大负担[5, 6]。
抑郁症是所有疾病阶段中最常见的非运动症状之一，发生率为20-40%，具体取决于评估标准和环境[7]。PD患者的抑郁症也给护理人员带来了巨大负担[8]。它常常被忽视、低估且治疗不当[4, 9]。此外，PD中抑郁症的识别和管理仍是一个有争议的问题，因为其诊断具有挑战性，因此通常由精神科医生而不是神经科医生来处理[4]。尽管在PD患者中使用DSM-5标准进行诊断存在局限性[10,11,12]，但在日常实践中，建议所有PD患者都应接受抑郁症筛查，可以采用结构化访谈或使用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）、贝克抑郁量表（BDI）、医院焦虑抑郁量表（HADS）、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）和老年抑郁量表（GDS）等工具[7]。虽然目前没有针对PD抑郁症的正式治疗指南，但常开具选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），而三环类抗抑郁药通常被视为二线治疗[7, 14]。多巴胺能药物已被证明至少对PD抑郁中的快感缺失有效[15, 16]，特别是在最大的双盲研究中，普拉克索显示出优于安慰剂的疗效[17]。目前，人们对非药物方法（包括认知行为疗法）表现出浓厚兴趣[18]。因此，当前的治疗方案会根据患者的健康状况、抑郁严重程度、合并症和个人偏好进行个性化调整[13]。
**曲唑酮的作用机制**
曲唑酮是一种5-羟色胺受体亚群的拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂（SARI），2009年的一项小型随机对照试验显示它可以改善PD患者的抑郁症状[19]。在三重抑郁障碍中，曲唑酮耐受性良好，与其它抗抑郁药相比，体重增加和抗胆碱能效应的风险较低，并且在治疗抑郁症状方面显示出益处[20]。尽管其药理特性有趣，但曲唑酮作为PD相关抑郁症的临床治疗药物尚未得到广泛研究。此外，曲唑酮具有独特的药理特性，未被现有治疗方案所包含，并可能对失眠、躁动或认知障碍患者具有特定优势。基于这些原因，本文讨论了曲唑酮的使用，并重点介绍了其作用机制。同时提出了一种在日常实践中使用曲唑酮的算法，以进一步探索其在PD抑郁症中的作用。
**曲唑酮的制剂与给药频率**
根据国家不同，曲唑酮有多种制剂可供选择，适用于不同的临床情况（图3；表1）。例如，缓释制剂可迅速达到最大血药浓度，对日间焦虑和躁动较严重的患者效果迅速；其相对较短的半衰期（约6小时）可降低早晨嗜睡的风险[20, 33]。每日一次的制剂可提供更缓慢且持续的药物治疗，简化用药计划，提高依从性和耐受性，同时避免血浆浓度的较大波动[20, 33]。
**曲唑酮的临床 indications 和剂量**
盐酸曲唑酮是一种强效抗抑郁药，具有缓解焦虑的作用[34]。它属于三唑并吡啶类衍生物，与已知的三环类、四环类及其他抗抑郁药化学结构不同[34]。在欧盟，曲唑酮适用于抑郁症和伴有焦虑的抑郁症，以及成人焦虑症。对于仅患有抑郁症或伴有焦虑的患者，初始剂量为每天150毫克，分两次服用或一次性服用。两种情况下的剂量均可增加至每天300毫克。治疗抑郁症的剂量相同；治疗焦虑症的初始剂量为每天75毫克，必要时可增加至每天300毫克。给肝功能或肾功能受损的患者开具曲唑酮时需谨慎，并需调整剂量。对于老年或虚弱患者，推荐初始剂量为每天100毫克，分次服用或睡前一次服用，可根据临床需要和副作用进行调整。曲唑酮有多种制剂形式，包括速释片、缓释片，在某些国家还有口服液剂。
**专家意见**
专家们一致认为，曲唑酮对于同时患有抑郁症和认知障碍（包括幻觉和睡眠障碍）的PD患者有益。这在没有躁动的患者中尤为重要，在考虑使用如喹硫平或氯氮平等神经安定药物之前应首先考虑使用曲唑酮。对于70岁及以上、存在视觉空间认知缺陷和情绪控制障碍的患者，应避免或减少使用苯二氮卓类药物，因为这些药物会影响注意力和执行功能[35, 36]。这类患者可能会从曲唑酮中受益，曲唑酮不会在白天影响警觉性和注意力，从而改善情绪控制并保持日常功能。如果患者同时存在具有焦虑特征的睡眠障碍或失眠，曲唑酮也是优选选择，但需要注意达到适当的剂量。事实上，曲唑酮常被神经科医生用于其催眠效果。
专家认为，对于有烦躁和失眠症状但无思维紊乱或嫉妒妄想的患者，喹硫平可以作为一个有效的附加治疗选项。另一方面，对于那些因非夜尿症引起的频繁早醒以及非波动性抑郁的患者，应首选 immediate-release 曲唑酮 50–75 毫克；如果病情较难控制（包括多巴胺能精神障碍），则应考虑使用氯氮平，因为后者需要定期进行血液检查。正如前文所述，应避免长期使用苯二氮卓类药物，而应优先选择普瑞巴林、丙戊酸钠和奥卡西平等情绪稳定剂（仅在急性紧急情况下使用苯二氮卓类药物）。
增加曲唑酮的剂量不会降低其对睡眠的影响，但会增强其他临床效果，例如改善膀胱逼尿肌过度活动，这是帕金森病（PD）中常见的问题[37, 38]。然而，在老年患者中使用曲唑酮时需要谨慎，因为曲唑酮可能具有或增强抗胆碱能作用。关于曲唑酮的不良反应，没有证据表明它会导致运动障碍。对于老年患者的谵妄，一些作者认为曲唑酮可以作为一线治疗选择[39]。因此，专家们一致认为，曲唑酮可以用于患有帕金森病和抑郁症的老年患者，因为它不会加重认知功能，并可能对其他非运动症状（如夜尿症）有益。
根据专家的意见，对于没有认知衰退但有抑郁症状的帕金森病患者，也可以考虑使用曲唑酮。实际上，多巴胺激动剂的使用正在逐渐减少，特别是在老年帕金森病患者中[40]。在这一类患者中，可以使用曲唑酮替代多巴胺激动剂，但当剂量超过每天150毫克时需要特别小心。如果无效，可以考虑增加剂量后再停药，尽管在临床实践中，专家们普遍对开具更高剂量的曲唑酮持谨慎态度。目前，在临床实践中，大多数神经科医生不将曲唑酮作为帕金森病患者抑郁症的首选药物，因为支持其作为抗抑郁药物的证据不足。然而，如上所述，曲唑酮在某些符合条件的帕金森病患者中可能特别有用。
基于专家共识和现有临床证据，提出了一种用于管理帕金森病患者抑郁症的治疗算法（图4）。该算法区分了早期和晚期帕金森病，认识到随着疾病进展，抑郁症的临床表现和神经生物学机制会发生变化。在早期阶段，抑郁症状通常由涉及奖励和动机的中边缘多巴胺能回路功能障碍引起；而在晚期阶段，临床表现常受到影响5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能系统的广泛神经退行性的影响，常常伴有认知障碍和睡眠问题。
**图4**的替代文本可能是使用人工智能生成的。
**帕金森病患者抑郁症管理算法建议：**
a. *普拉克索是唯一有明确证据表明能改善情绪障碍的多巴胺激动剂；**适合使用150–300毫克曲唑酮的患者；如果存在疼痛，可以使用度洛西汀或普瑞巴林和加巴喷丁。
**帕金森病早期阶段：**
a) 主要表现为快感缺乏和动机缺陷。在帕金森病早期，快感缺乏、冷漠和动机减退是抑郁症状的主要表现。这些特征反映了中边缘多巴胺能通路的功能障碍，尤其是从腹侧被盖区到伏隔核和前额叶皮层的投射。由于这种病理生理机制，多巴胺激动剂可能是一种合适的治疗策略，尤其是对于那些抑郁综合征主要表现为奖赏敏感性丧失而非普遍负面情绪的患者。支持这种方法的证据来自多项临床试验。一项意大利多中心随机对照研究比较了普拉克索和舍曲林，两种治疗在12周内都能降低HAM-D评分。然而，达到缓解（定义为最终HAM-D评分≤8）的患者比例在普拉克索组显著更高。此外，一项随机双盲安慰剂对照试验表明，普拉克索显著改善了帕金森病患者的抑郁症状，这种效果主要通过其直接的抗抑郁作用实现，而与运动改善无关。
尽管有这些潜在的好处，但由于多巴胺激动剂与冲动控制障碍（包括病理性赌博、强迫性购物、过度性行为和强迫性进食）有关，因此在使用时必须谨慎。这些行为被认为是由于中边缘奖赏系统的过度刺激所致，可能会严重影响社交功能和生活质量。因此，在使用多巴胺激动剂治疗帕金森病患者的抑郁症状时，需要密切监测行为副作用。
b) 抑郁症状伴有焦虑或情绪不稳定：当抑郁症状伴随显著的焦虑、易怒或情绪不稳定时，针对5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统的治疗策略可能特别有益。焦虑在帕金森病中非常普遍，这是由于来自蓝斑核的5-羟色胺投射和起源于蓝斑核的去甲肾上腺素能通路的改变所致。在这种情况下，潜在的治疗选择包括曲唑酮、三环类抗抑郁药（TCAs）或情绪稳定剂。曲唑酮因其结合的抗抑郁、抗焦虑和镇静作用（通过5-羟色胺5-HT2受体拮抗和组胺H1受体阻断介导）而特别有用。TCAs也可能有效，因为它们可以双重抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取；然而，由于其抗胆碱能作用和心血管风险，特别是在老年患者中，使用时需要密切监测。
c) 以低情绪为特征的抑郁症：对于主要表现为持续低情绪且无显著焦虑或烦躁的患者，5-羟色胺能抗抑郁药是一种广泛接受的一线药物选择。特别是SSRIs和SNRIs因其良好的安全性和耐受性而常用。SSRIs如舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰已在多项随机试验中证明对治疗帕金森病患者的抑郁症状有效且通常耐受性良好。SNRIs如文拉法辛对于疲劳、能量减少或疼痛症状的患者可能特别有益，因为它们还具有额外的去甲肾上腺素能作用。在这个亚组患者中，如果存在轻微的睡眠障碍或需要镇静作用，曲唑酮也可能是一个治疗选择。
d) 以失眠为主的抑郁症：睡眠障碍在帕金森病中非常普遍，常常加剧抑郁症状。当失眠是抑郁综合征的显著特征时，治疗策略应同时针对情绪和睡眠调节。在这种情况下，即使缺乏支持证据，也可以考虑使用较高剂量的曲唑酮（通常为每天150毫克或更高）。在较低剂量（25–100毫克）下，曲唑酮主要通过组胺H1和α1-肾上腺素受体阻断发挥镇静作用，改善入睡和睡眠持续时间。在较高剂量下，额外的5-羟色胺再摄取抑制作用增强其抗抑郁效果。米坦帕明是另一种适用于伴有失眠的抑郁患者的选择。通过拮抗突触前α2-肾上腺素受体，米坦帕明可以增强5-羟色胺能和去甲肾上腺素能的神经传递，同时其强抗组胺作用有助于改善睡眠。此外，米坦帕明还可以改善食欲和减轻焦虑症状，这对一些经历体重减轻或营养摄入减少的帕金森病患者有益。
e) 帕金森病晚期：随着帕金森病的发展，抑郁的临床表现往往因影响多种神经递质系统的广泛神经退行性变化而变得更为复杂。患者可能出现认知障碍、执行功能障碍和行为问题，这些都会显著影响治疗决策。
f) 晚期帕金森病伴有认知障碍但无烦躁：对于有认知障碍但无显著烦躁的患者，镇静性抗抑郁药可以帮助处理情绪症状和睡眠问题。在这种情况下，可以考虑使用低至中等剂量的曲唑酮（大约每天50–150毫克），可以单独使用或与米坦帕明联合使用。这些药物的抗胆碱能作用相对较低，这对于有认知障碍的患者尤为重要，因为具有强抗胆碱能特性的药物可能会加重混乱和记忆障碍。
g) 晚期帕金森病伴有认知障碍和烦躁：当认知障碍伴随烦躁、易怒或行为问题时，治疗应优先选择具有镇静和安定作用的药物。在这种情况下，低至中等剂量的曲唑酮可能特别有用，因为它们具有行为稳定和促进睡眠的作用。曲唑素的镇静作用有助于改善睡眠-觉醒调节并减少夜间烦躁。
对于没有认知障碍的晚期帕金森病患者，可以考虑更广泛的抗抑郁治疗方案，包括SSRIs、SNRIs、曲唑酮和米坦帕明。选择这些药物时应根据患者的主要症状、共病状况和耐受性来决定。三环类抗抑郁药在这一人群中也可能有效，并已在多项临床研究中显示出抗抑郁效果。然而，由于其抗胆碱能副作用的风险较高，尤其是对于老年帕金森病患者，一般应限制其使用。
**临床注意事项：**
总体而言，所提出的算法强调针对帕金森病抑郁症治疗的个性化和症状导向方法。治疗决策应考虑以下临床因素：
- 帕金森病的阶段；
- 主要的抑郁表现（如快感缺乏、焦虑、失眠）；
- 认知障碍或行为问题的存在；
- 潜在的不良反应和药物相互作用；
- 个别患者特征，如年龄和共病状况。
然而，帕金森病患者普遍存在年龄较大、自主神经功能障碍和多药使用的特点，因此需要仔细考虑几种不良反应。与曲唑酮相关的最常见不良反应包括镇静、头晕、疲劳、头痛、口干、恶心和便秘。镇静作用主要与组胺H1受体拮抗有关，对于失眠患者可能有益，但过度的日间嗜睡可能会影响功能并增加跌倒风险。便秘在帕金森病患者中特别重要，因为胃肠道活动障碍和慢性便秘已经非常普遍。添加可能加重肠道动力的药物可能会加剧胃肠道症状并影响生活质量。
**体位性低血压**是另一个重要的安全问题。帕金森病患者常因自主神经系统退化而出现神经源性体位性低血压。曲唑酮可能通过α1-肾上腺素受体拮抗进一步导致血压下降，可能引起头晕、晕厥和跌倒风险增加。当曲唑酮与其他常用的帕金森病治疗药物（如多巴胺激动剂、左旋多巴、降压药或利尿剂）同时使用时，这种风险可能会加剧。从低剂量开始治疗并逐渐调整剂量可能有助于降低这种风险。
最后，临床医生应考虑这些患者中的潜在药物相互作用。曲唑酮主要由CYP3A4代谢，与其他强效抑制剂或诱导剂的共同使用可能会改变其血浆浓度。当曲唑酮与其他5-羟色胺能药物（如SSRIs或SNRIs）联合使用时，还应考虑5-羟色胺毒性风险。当曲唑酮与其他中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类、抗精神病药或抗组胺药）同时使用时，镇静作用可能会增强。因此，建议仔细调整剂量和监测，以确保这一脆弱人群的安全使用。
**未来方向：**
在考虑未来将曲唑酮用于帕金森病患者抑郁症的治疗时，专家们认为进行一项观察性多中心研究是有用的，以了解常规临床实践，并使用经过验证的量表评估治疗效果。虽然有标准化的标准用于诊断帕金森病中的抑郁症，但不幸的是，监测焦虑和抑郁的量表在日常临床实践中并不常用。此外，目前还缺乏一种标准化的方法来评估治疗对情绪症状效果的影响。专家们还一致认为，神经科医生需要接受更多关于抑郁症的病理生理学、临床表现以及曲唑酮的药代动力学特性的培训，特别是其剂量依赖性作用方面的知识。为此，培训材料和专项活动可能有助于提高人们对这一重要主题的认识，尤其是在年轻神经科医生中。为了充分发挥曲唑酮治疗抑郁症的效果，医生必须了解高剂量使用的必要性，并识别出最能从中受益的患者。同时，目前尚未有足够的临床证据支持在帕金森病（PD）患者中使用曲唑酮，而这对于为常规临床实践提供更具体的用药指导至关重要。最后，专家们指出目前精神科医生与神经科医生之间的沟通不足，而在疾病早期阶段（当运动症状尚未出现或仅轻微存在时），帕金森病患者往往由精神科医生进行管理。因此，需要加强这些专业人员之间的沟通，并采取多学科协作的方式，为患者提供包括运动症状和非运动症状在内的全面护理。
**结论**
帕金森病患者的抑郁症常常被忽视且治疗不足。由于曲唑酮具有抗抑郁、抗焦虑和镇静作用，并且抗胆碱能活性较低，因此其适用于老年人以及认知功能障碍患者，优于三环类抗抑郁药和其他类型的抗抑郁药物[42,43,44,45]。所提出的治疗方案是基于专家意见制定的，旨在帮助神经科医生在常规临床实践中准确诊断并有效管理帕金森病患者的抑郁症。鉴于帕金森病抑郁症的复杂性和异质性，多学科管理和密切的长期监测对于优化治疗效果和减少治疗相关并发症至关重要。
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