摘要
背景
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见但诊断不足的疾病，与心血管代谢、神经认知和恶性并发症相关。转化生长因子-β1（TGF-β1）是一种关键的促纤维化细胞因子，可能将OSA暴露与上呼吸道重塑和全身性损伤联系起来。
目的
综合当前关于TGF-β1信号通路在OSA发病机制和并发症中的证据，并强调其转化医学意义及关键知识空白。
方法
我们在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中进行了结构化的文献搜索（截至2026年3月10日），并对人类和实验模型中的英文原始研究进行了叙述性综合分析。
结果
直接将TGF-β1与OSA患者上呼吸道重塑联系起来的证据仍然有限，且多为观察性研究；而间歇性缺氧（IH）模型和非OSA纤维化研究支持涉及潜在TGF-β激活、SMAD/非SMAD信号通路、氧化应激（如NOX4）和细胞外基质硬化等机制。不同生物基质和治疗研究（例如持续正压通气（CPAP）对气道与循环标志物的影响）的结果存在异质性。
结论
TGF-β1在机制上是一个合理的中介因子，可将OSA暴露与重塑和多系统并发症联系起来，但针对OSA的特异性因果证据尚不足。未来的工作应优先考虑标准化表型分析、特定细胞区的检测方法（活性TGF-β1与总TGF-β1）以及整合治疗反应和组织水平重塑终点的纵向设计。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见但诊断不足的疾病，与心血管代谢、神经认知和恶性并发症相关。转化生长因子-β1（TGF-β1）是一种关键的促纤维化细胞因子，可能将OSA暴露与上呼吸道重塑和全身性损伤联系起来。
背景
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见但诊断不足的疾病，与心血管代谢、神经认知和恶性并发症相关。转化生长因子-β1（TGF-β1）是一种关键的促纤维化细胞因子，可能将OSA暴露与上呼吸道重塑和全身性损伤联系起来。
目的
综合当前关于TGF-β1信号通路在OSA发病机制和并发症中的证据，并强调其转化医学意义及关键知识空白。
方法
我们在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中进行了结构化的文献搜索（截至2026年3月10日），并对人类和实验模型中的英文原始研究进行了叙述性综合分析。
结果
直接将TGF-β1与OSA患者上呼吸道重塑联系起来的证据仍然有限，且多为观察性研究；而间歇性缺氧（IH）模型和非OSA纤维化研究支持涉及潜在TGF-β激活、SMAD/非SMAD信号通路、氧化应激（如NOX4）和细胞外基质硬化等机制。不同生物基质和治疗研究（例如持续正压通气（CPAP）对气道与循环标志物的影响）的结果存在异质性。
结论
TGF-β1在机制上是一个合理的中介因子，可将OSA暴露与重塑和多系统并发症联系起来，但针对OSA的特异性因果证据尚不足。未来的工作应优先考虑标准化表型分析、特定细胞区的检测方法（活性TGF-β1与总TGF-β1）以及整合治疗反应和组织水平重塑终点的纵向设计。
OSA的流行病学和临床意义
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特点是在睡眠期间反复出现部分或完全的上呼吸道阻塞，导致间歇性缺氧（IH）和睡眠片段化（SF）。OSA在常规实践中很常见，但经常被忽视；一项系统评价指出，仅依靠临床特征和床边发现来识别OSA的准确性有限[1]。全球估计约有十亿成年人患有OSA，尽管患病率因人群和诊断标准而异[2,3]。除了症状和生活质量下降外，OSA还与重大的心血管代谢和神经认知后果相关。前瞻性观察性证据表明，OSA与中风和死亡风险增加有关[4]。OSA还与神经认知障碍和情绪症状相关，越来越多的文献将OSA暴露与更广泛的全身性并发症表型联系起来[5,6,7,8]。这些观察结果促使人们建立超越单纯关注氧饱和度下降的机制框架，考虑夜间反复的压力如何转化为组织重塑和多系统损伤。在这种情况下，转化生长因子-β1（TGF-β1）——一种关键的促纤维化和免疫调节细胞因子——可能为OSA相关暴露与上呼吸道重塑及全身性并发症之间的联系提供统一的机制解释。
OSA的病理生理机制
在OSA中，睡眠期间反复的上呼吸道塌陷导致气流受限、间歇性缺氧（IH）和睡眠片段化（SF）。主要因素包括解剖结构狭窄、上呼吸道易塌陷性增加、咽部周围异常脂肪沉积、黏膜水肿以及咽部扩张肌的神经肌肉控制受损。动态成像研究表明，与无OSA的个体相比，OSA患者通常表现出较小的后腭气道口径和更大的呼吸内气道大小变化，这与结构狭窄和动态塌陷的综合作用一致[9]。肥胖是一个主要风险因素：增大的咽周脂肪可以减少脆弱部位（如软腭咽部区域）的气道横截面积，并可能增加气道壁的顺应性，从而促进阻塞。同时，慢性IH可以通过炎症和氧化应激途径加剧黏膜水肿并导致神经肌肉功能障碍，可能形成一个恶性循环，使情况恶化。性别相关差异和区域解剖因素进一步影响上呼吸道的机械特性和OSA易感性；例如，在青少年中，扁桃体肥大及相关解剖特征与OSA严重程度有关[10]。
关注OSA中TGF-β1的合理性
越来越多的证据表明，OSA的发病机制及其全身性并发症涉及失调的促纤维化和促炎信号通路，包括与转化生长因子-β（TGF-β）相关的通路。TGF-β1是TGF-β超家族的核心成员，以潜在复合物的形式产生和分泌，需要激活才能发挥生物学效应。一旦激活，TGF-β1会通过经典SMAD信号通路和非经典通路调节细胞外基质（ECM）更新、组织纤维化、炎症和氧化应激——这些过程与上呼吸道重塑和OSA相关并发症高度相关。因此，本综述综合了当前关于TGF-β1信号通路在OSA中的证据，以阐明潜在的机制联系，并确定改进诊断、治疗和预防的候选靶点。
除了间歇性缺氧外，OSA还代表一种慢性全身性应激状态，其特征是睡眠片段化和持续的神经激素激活。在本综述中，我们将TGF-β1信号通路置于更广泛的“代谢负荷”框架内[11]，其中缺氧应激、神经内分泌失调、炎症和组织重塑形成双向、自我强化的循环，可能驱动上呼吸道重塑和多系统并发症。
除间歇性缺氧之外的调节因素
除了间歇性缺氧外，OSA中的TGF-β1通路活性可能还受到更广泛的代谢和环境暴露的影响，这些因素可能作为混杂因素和/或效应修饰因素。肥胖——特别是内脏脂肪——与OSA严重程度密切相关，其本身以脂肪炎症和胰岛素抵抗为特征，这会影响全身细胞因子环境和促纤维化信号通路[12,13]。生活方式因素如吸烟和缺乏运动可能会进一步加剧氧化应激和气道炎症，可能降低TGF-β激活和细胞外基质重塑的阈值[14]。同时，OSA常与慢性心理社会压力和神经内分泌失调共存；慢性应激生物学可能与免疫和炎症设定点相互作用，从而在代谢负荷框架内改变基线或可诱导的TGF-β信号通路[11,15]。最后，环境污染物（如颗粒物）是气道和血管炎症的已知驱动因素，并已被证实与纤维化重塑通路有关，为OSA相关的低氧血症和睡眠片段化可能造成的更大下游组织损伤提供了合理的暴露背景[16,17]。这些调节因素解释了为什么不同队列中的生物标志物发现（循环与气道细胞区）和重塑表型可能存在异质性，并主张在未来的OSA研究中进行标准化表型分析和预先指定的分层。
方法：文献搜索和证据选择
本叙述性综述基于2026年3月10日之前的PubMed、Embase、Web of Science Core Collection和Cochrane Library的结构化搜索（最后一次更新于2026年3月10日）。搜索词结合了OSA相关关键词（如“阻塞性睡眠呼吸暂停”、“OSA/OSAS”、“睡眠呼吸障碍”）和TGF-β1/TGFB1术语及控制词汇。我们纳入了研究TGF-β1/TGFB1在OSA或OSA相关暴露（如间歇性缺氧）中的英文原始研究（人类、动物或体外研究），其结果与上呼吸道重塑和/或全身性并发症相关。指南、社论、会议摘要和非原创文章被排除在外。证据按主题综合，明确区分直接的人类OSA证据和来自实验或非OSA模型的间接证据。完整的搜索策略和研究选择流程见补充材料（补充方法和图S1）。为了提高证据来源的透明度，我们根据组织细胞区和研究类型在证据图中总结了关键发现（表1），区分直接的人类OSA证据和来自间歇性缺氧模型或非OSA纤维化/炎症疾病的间接证据。
表1 与OSA相关的TGF-β1发现的证据图（按细胞区和证据类型分类）
TGF-β1在上呼吸道重塑中的作用
证据说明：直接的人类OSA证据有限；机制解释部分依赖于IH模型或非OSA重塑研究。
上呼吸道重塑的定义和特征
在OSA中，上呼吸道重塑是指由于反复塌陷、间歇性缺氧和机械应力引起的咽部气道的病理结构和组织学变化，最终导致解剖结构狭窄和易塌陷性增加[9]。主要特征包括：（1）气道周围的软组织肥大和脂肪沉积，这可以减少咽部横截面积——尤其是在上呼吸道区域——并限制呼吸时的气道扩张性[9]；（2）ECM重塑，表现为胶原沉积增加、弹性纤维减少和基质金属蛋白酶活性失调，可能促进组织纤维化[32]；（3）炎症和氧化应激信号通路，这些在OSA中常见，可能促进局部黏膜和肌肉重塑；然而，来自人类上呼吸道组织的直接证据在不同研究和采样点之间存在异质性[18]。总体而言，这些变化可能降低气道顺应性，为OSA中的持续气流受限提供解剖学基础[9]。
TGF-β1诱导的上呼吸道软组织纤维化
TGF-β1是纤维化重塑的关键调节因子，可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化及促纤维化基因表达。机制上，TGF-β1激活经典SMAD2/3信号通路和非经典通路（如ERK1/2），增加α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原I和纤维连接蛋白的表达[21]。TGF-β1的生物利用度由其潜在复合物严格控制，该复合物包括潜伏相关肽（LAP）和潜伏TGF-β结合蛋白（LTBPs）。LTBP-1可将潜伏TGF-β1固定在ECM上，使其能够被机械激活；整合素信号通路和基质硬化可能进一步放大激活，形成促纤维化的正反馈循环[19]。虽然这些机制在纤维化重塑中已被充分证实，但在人类上呼吸道软组织中的OSA特异性证据仍然有限且多为观察性研究；因此，因果关系和特定细胞区的信号通路需要进一步研究。
在上呼吸道中，反复的间歇性缺氧和机械负荷（如拉伸）可能增加局部促纤维化信号通路和ECM沉积，从而增加组织硬度并可能加重塌陷性[33]。此外，缺氧可以对TGF-β信号通路产生细胞类型依赖性的影响（包括在某些细胞类型中抑制SMAD2/3）；因此，OSA中的不同组织对TGF-β1的反应可能不同[34]。来自组合模型（如通过表观遗传调控TGF-β信号通路加重肺纤维化的IH）的证据表明，间歇性缺氧可以放大促纤维化过程。这可能与气道软组织重塑有关，尽管仍需在上呼吸道组织中进行直接验证[23]。
上呼吸道纤维化还可能间接影响神经肌肉功能：组织弹性降低和反射控制改变（如睡眠期间咽部扩张肌反应性降低）可能协同增加塌陷性[33]。最后，TGF-β1可以通过参与潜伏TGF-β1激活的蛋白质（如GARP）调节免疫反应，这表明这些机制可能与OSA相关的局部炎症微环境有关，尽管这些机制与OSA特异性上呼吸道组织的相关性仍有待确定[35]。
TGF-β1与OSA相关颅面形态的关系
颅面形态是上呼吸道大小的重要解剖决定因素，发育信号通路（包括TGF-β/BMP通路）参与颅面软骨、骨骼和软组织的分化和形态发生[36,37,38]。这些通路的失调与异常颅面矿化和畸形（如颞下颌关节发育不良或下颌后缩）有关，这可能使个体更容易发生上呼吸道狭窄并增加OSA易感性[37, 38]。颅面形态受发育程序（包括TGF-β/BMP信号通路）的影响，这些通路已在多种模型系统中参与颅面形态发生。然而，直接将TGF-β1信号通路与人类OSA相关颅面表型联系起来的证据仍然很少[36,37,38,39,40]。
TGF-β1在OSA相关炎症反应中的作用
证据说明：直接的人类OSA证据有限；机制解释部分依赖于IH模型或非OSA重塑研究。
OSA中的炎症机制
OSA中的炎症通常被描述为慢性、低度的全身性炎症，伴有免疫细胞激活和循环促炎介质的增加。间歇性缺氧和睡眠片段化可以激活中性粒细胞和单核细胞，并促进它们进入组织[41]。循环炎症标志物（如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白）的水平升高，有证据显示在儿童队列中存在昼夜变化（例如，早晨促炎细胞因子如IL-8和TNF-α占优势，而IL-6在另一数据集中表现出类似趋势但无统计学显著性[27]。报告的升高程度因肥胖状况、并发症和检测方法而异，并非所有研究都显示一致增加。
OSA中也存在局部气道炎症。现有证据支持其与上呼吸道炎症变化和全身性低度炎症的关联，这可能与氧化应激和内皮功能障碍相互作用，促进OSA的病理生理学和并发症[28, 42]。促炎细胞因子，包括IL-6和TNF-α，可能通过NF-κB激活等途径促进心血管风险，加速内皮损伤和动脉粥样硬化[43]。与此一致的是，中度至重度的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与高凝状态和血管氧化应激标志物增加有关，支持炎症与血栓形成前风险之间的联系[43]。同时，炎症信号可能与代谢紊乱相互作用，可能加重胰岛素抵抗并增加2型糖尿病的风险，从而放大多器官损伤[44, 45]。
TGF-β1作为免疫和炎症调节因子
TGF-β1具有依赖于环境的免疫调节功能。在稳态条件下，TGF-β1可以促进调节性T细胞的分化并抑制促炎细胞因子的产生，包括TNF-α和IL-6[42]。然而，在慢性炎症和组织重塑的情况下，TGF-β1可以作为促纤维化介质，激活SMAD信号通路，促进肌成纤维细胞的分化，并增强胶原蛋白的沉积[46]。这种功能双重性强烈依赖于组织微环境和疾病阶段；例如，血小板来源的TGF-β1可以在特定的内皮环境中刺激IL-6的产生，这些效应可以通过TGF-β1中和或受体抑制来阻断[47]。在肿瘤中，TGF-β1可能有助于免疫逃逸和恶性进展[48]。
在OSA中，反复的缺氧和氧化应激可能改变TGF-β1介导的免疫调节平衡。气道样本研究报道了细胞因子谱的变化[49]，一些研究也描述了TGF-β1的改变[50]。TGF-β1还以依赖于环境的方式影响T细胞的极化，在某些炎症环境中促进Th17/Th9的分化，同时抑制Th1/Th2程序[42, 51]。在纤维化组织中，升高的TGF-β1信号可能导致巨噬细胞向M2样表型转变，促进修复但可能加重纤维化[52]。TGF-β1还可以通过SMAD3/STAT3信号通路诱导巨噬细胞表达PD-1，有助于适应慢性炎症状态[53]。因此，在与OSA相关的慢性间歇性低氧（IH）中，TGF-β1稳态功能的破坏可能使其净效应偏向于促纤维化重塑和全身性损伤[41]。
TGF-β1与OSA中的全身性炎症反应
IH诱导的氧化应激和慢性炎症可以激活TGF-β1信号通路，促进参与纤维化和炎症的介质的表达/释放[46]。TGF-β1可以通过经典（pSMAD2/3）和非经典途径（如AKT和ERK）增强炎症相关基因的表达，并可能与IL-6和IL-8等细胞因子相互作用[28, 46]。通过影响免疫细胞功能（如巨噬细胞极化），TGF-β1可能加重与OSA相关的内皮功能障碍和动脉粥样硬化过程[28]。尽管如此，一些研究也强调了TGF-β1的抗炎特性，表明其净效应可能因组织部位、疾病阶段和微环境而异[46, 48]。
在儿童OSA中，已报告炎症介质的昼夜模式发生变化，这与炎症输出的昼夜节律紊乱一致[27]。TGF-β1是否直接驱动OSA中的昼夜炎症模式尚未完全明确，但TGF-β信号通路与节律性炎症输出之间的相互作用在生物学上是合理的[27, 41]。
在成人中，OSA与血小板活化、高凝状态和心血管风险增加有关[54]，这些过程可能与TGF-β1介导的血管重塑相互作用。最后，氧化应激-炎症反馈循环可能加速端粒缩短和细胞衰老[41]，为OSA中与年龄相关的心脏代谢疾病负担增加提供了潜在的机制联系。
TGF-β1在OSA相关氧化应激中的作用
直接的人类OSA证据有限；机制解释部分依赖于IH模型或非OSA重塑研究。
OSA中的氧化应激机制
OSA的特点是由于反复的气道阻塞而导致的缺氧和再氧合循环。这些缺氧-再氧合循环可以增加活性氧（ROS）的产生并促进氧化应激[55, 56]。线粒体是ROS的重要来源，在慢性IH下，氧化磷酸化受损可能进一步加剧ROS的积累[57]。此外，抗氧化防御（如超氧化物歧化酶[SOD]和谷胱甘肽相关系统）可能受损，降低ROS清除能力并加剧氧化损伤[58, 59]。氧化应激可能通过多种机制促进OSA的发病机制和并发症。ROS可以损害血管内皮，促进动脉粥样硬化并增加心血管风险[56, 60]。ROS还可以激活炎症通路（如NF-κB），增加TNF-α和IL-6等细胞因子的释放，放大全身性炎症[55, 61]。此外，氧化应激还通过涉及端粒磨损、干细胞耗竭和代谢失调的机制参与血管老化和胰岛素抵抗[62, 63]。新兴证据表明，ROS可能通过非编码RNA调节影响内皮屏障功能和表型转换，可能促进多器官损伤[64]。
TGF-β1与ROS生成
TGF-β1可以通过上调NADPH氧化酶（如NOX4）来促进ROS的生成[65]。NOX4驱动的（包括线粒体）ROS信号通路还可以支持促纤维化巨噬细胞表型和抗凋亡能力，从而促进纤维化进展[24]。TGF-β1还可能导致线粒体功能障碍，包括电子传输受损和线粒体膜通透性改变，这可能进一步增加线粒体ROS的产生[23]。IH可以激活TGF-β1相关的促纤维化信号通路，可能加剧OSA中的氧化应激。临床观察报告OSA中氧化应激标志物升高，并且在某些情况下描述了氧化标志物与重塑相关信号指标之间的关联[55, 62]。在动物研究中，IH通过NOX4依赖的途径与血管氧化损伤有关，促进动脉粥样硬化[56]。代谢组学研究表明，患有代谢并发症的OSA患者中ROS相关通路被激活，这可能与包括TGF-β1在内的炎症/促纤维化信号网络相互作用[66, 67]。总体而言，TGF-β1–ROS轴可能是OSA中多系统损伤的机制节点，尽管不同器官和研究设计的证据强度不同[23]。
TGF-β1与抗氧化防御
TGF-β1可能通过SMAD2/3和ERK1/2相关通路调节抗氧化防御，可能在某些实验条件下抑制抗氧化酶的表达或活性（如SOD和谷胱甘肽过氧化物酶），使氧化还原平衡偏向氧化应激[23]。由于LAP可以抑制活性TGF-β1的释放，它可能通过调节TGF-β1信号输出间接影响氧化/抗氧化平衡。实验工作表明，LAP治疗可以抑制TGF-β1诱导的α-SMA和胶原蛋白表达[21, 22]，支持其对抗常与氧化应激共存的促纤维化重塑的潜力。在与OSA相关的IH中，TGF-β1/SMAD轴的激活与血管炎症、内皮损伤、ROS负担增加和SOD活性降低有关[55, 60, 62]。相反，在某些情况下，升高的TGF-β1也可能引发补偿反应，抗氧化干预已被报道可以部分减轻伴有代谢并发症的OSA中的TGF-β1相关病理特征[66]。值得注意的是，针对TGF-β1相关信号通路的靶向治疗——例如通过AGGF1介导的TGF-β1成熟抑制——已在临床前研究中报告可以减少重塑表型[68]。
氧化应激与TGF-β1信号之间的双向调节
据提出，氧化应激可能在某些重塑环境中促进潜在的TGF-β激活，从而增加生物活性TGF-β信号；然而，其确切的分子机制及其与OSA组织的相关性仍有待澄清[69, 70]。相反，TGF-β1可以通过上调NADPH氧化酶（如NOX4）进一步增加ROS的产生，形成加剧氧化损伤的正反馈循环[23]。通过诱导α-SMA和胶原蛋白沉积，TGF-β1驱动的ECM重塑也可能间接加重组织对氧化损伤的敏感性[21, 22]。在OSA中，IH诱导的ROS积累可能激活促纤维化信号通路，促进气道和血管重塑并放大全身性炎症[55, 56]。实验证据表明，IH可以通过表观遗传调节因子（如KDM6B）增强TGF-β1介导的纤维化重塑，而NOX4依赖的氧化应激可能进一步放大这一过程[23]。临床上，循环中的TGF-β1水平升高与OSA相关的血管老化框架中的氧化应激标志物（包括SOD）改变有关[62]。图1说明了TGF-β1信号、炎症和氧化应激之间的双向相互作用和正反馈，这可能促进OSA患者的气道重塑和全身并发症。
图1
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
TGF-β1信号、炎症和氧化应激之间的双向相互作用和正反馈可能促进OSA患者的气道重塑和全身并发症
OSA作为一种慢性系统应激源：IH、睡眠片段化、神经内分泌激活和TGF-β1信号之间的双向相互作用
OSA不应仅被视为间歇性缺氧障碍，还应被视为一种慢性系统应激状态。除了间歇性缺氧外，反复的觉醒和睡眠片段化是引起持续交感神经激活和神经内分泌紊乱的核心因素[71, 72]。从概念上讲，这些应激反应可以被视为增加的代偿负荷，其中反复的生理挑战导致炎症、代谢和血管系统的累积失调[11]。在这个框架内，TGF-β1信号可以作为下游效应器和潜在的应激相关损伤的放大器。神经激素激活和代谢炎症可以调节促纤维化介质的表达和激活。此外，储存在细胞外基质中的潜在TGF-β1可以通过整合素介导的细胞牵引被机械激活，基质硬化可能降低激活阈值，形成促纤维化的正反馈循环[19]。反过来，TGF-β1驱动的重塑（如细胞外基质沉积和组织硬度增加）可能加重上气道的可塌陷性和机械应变，从而加剧间歇性缺氧和睡眠片段化。这些相互作用在OSA中不太可能是严格的线性关系；相反，间歇性缺氧与睡眠片段化和神经激素激活同时发生，它们可能共同在双向循环中塑造TGF-β1活性和重塑（图2）。
类似的双向循环也可能与血管重塑和心脏代谢功能障碍有关，其中炎症-氧化应激-TGF-β1相互作用可能促进内皮损伤和纤维化重塑[19, 24]。
图2
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
一个系统级模型将间歇性缺氧和睡眠片段化与OSA中的TGF-β1激活、细胞外基质重塑和下游并发症联系起来，其中情境调节因子有助于异质性
重要的是，直接将神经内分泌应激标志物（如HPA轴改变）与组织水平的TGF-β1通路激活联系起来的OSA特异性证据仍然有限，许多机制见解来自更广泛的应激生物学和非OSA重塑模型。因此，所提出的反馈架构应被视为一个概念性的整合模型，而不是一个确认的因果通路。未来的OSA研究需要整合睡眠表型（低氧负担和觉醒指数）、神经激素测量以及不同部位的TGF-β1活性（循环 vs. 气道/组织）在纵向设计中，以测试这一系统级假设。
TGF-β1与OSA相关并发症
直接的人类OSA证据有限；机制解释部分依赖于IH模型或非OSA重塑研究。
心血管疾病
OSA被广泛认为是心血管疾病（CVD）的独立风险因素，已报告其与高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常的关联[62, 73]。在OSA中，IH促进氧化应激、内皮功能障碍和全身性炎症，从而加速动脉粥样硬化[60, 62]。代谢并发症（如肥胖和胰岛素抵抗）可能进一步加剧心血管损伤，导致心室重塑和心脏功能受损[73, 74]。TGF-β1可以通过血管重塑、炎症和纤维化影响CVD的进展。TGF-β1信号通路的激活可能促进血管平滑肌细胞的表型变化和胶原蛋白沉积，导致动脉壁重塑[22, 68, 70]。在心肌中，TGF-β1可以通过SMAD2/3和ERK1/2通路驱动肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，导致ECM积累和舒张功能障碍，并可能在相关情况下促进心肌纤维化和肥大[22, 75]。TGF-β1还可能通过参与促炎介质和氧化应激通路来增强血管炎症[61, 68]。
在临床前研究中，TGF-β1活性的增加与血管病理有关，而AGGF1通过抑制TGF-β1成熟和下游SMAD磷酸化来减轻病变[68]。总体而言，这些数据表明TGF-β1信号通路是一个合理的机制研究目标[22, 76]。然而，目前抑制潜在TGF-β1释放的关键证据主要来自肾纤维化模型[76]，这些模型与OSA相关的心血管损伤的病理生理机制和临床情况不同。因此，这些研究不能直接证明其对OSA相关心血管并发症的临床适用性。
肺纤维化
越来越多的证据表明，OSA可能加重肺纤维化，TGF-β1被视为一个中心的促纤维化介质。IH可以激活氧化应激和炎症，促进肌成纤维细胞分化和ECM沉积。TGF-β1通过SMAD2/3和ERK1/2信号通路诱导纤维细胞激活和迁移，并上调胶原蛋白I和α-SMA等促纤维化基因，驱动肺重塑[23]。在动物模型中，IH通过上调KDM6B来增强TGF-β1信号，加剧博莱霉素诱导的肺纤维化；相反，KDM6B抑制减少了NOX4表达并减轻了纤维化[23]。由于潜在TGF-β1的激活受LAP调节，蛋白酶或ROS介导的潜在复合体的激活可能是OSA相关IH增加生物活性TGF-β1的另一种途径[21, 69]。临床前研究针对潜在复合体的激活或使用抗纤维化方法已报告可以抑制TGF-β1信号并减轻纤维化进展[21, 68]。
代谢紊乱
OSA患者有胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）和血脂异常的风险增加。超过一半的2型糖尿病患者可能同时患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），而间歇性低氧（IH）已被认为与代谢紊乱有关，包括通过改变肠道微生物群[63]。TGF-β1可能通过多种机制导致代谢功能障碍，包括抑制脂肪细胞分化和在某些情况下促进脂肪组织纤维化[22, 69]。TGF-β1还通过SMAD2/3和ERK1/2信号通路与炎症途径相互作用，可能加剧葡萄糖和脂质调节紊乱[22]。实验模型证据表明，IH可以通过激活TGF-β1/SMAD相关通路诱导肝脏脂质积累和胰腺β细胞功能障碍，这些特征与2型糖尿病相关[63,77]。临床研究进一步表明，OSA和2型糖尿病患者的肠道微生物群谱与炎症和代谢指标相关[63]。尽管早期研究表明，调节潜在的TGF-β1调控（例如通过LAP相关策略）可能影响非OSA环境下的代谢参数[21, 76]，但在OSA中的直接临床证据仍然有限。
**神经认知功能障碍和情感症状（与TGF-β1的假设生成联系）**
OSA与神经认知损伤相关，包括注意力、记忆和执行功能缺陷。在成人中，较低的蒙特利尔认知评估分数与呼吸暂停-低通气指数（AHI）的严重程度相关[5]。在儿童中，记忆评估表现受损与夜间低氧血症有关[6]。除了认知功能外，OSA患者还常见情感症状：系统评价和荟萃分析显示，与对照组相比，OSA患者的抑郁症状和焦虑症状增加，而在有效治疗（如CPAP）后，抑郁症状负担似乎有所改善——尽管幅度有限[7, 8]。虽然间歇性低氧和睡眠片段化通常被认为是脑损伤的上游驱动因素，但TGF-β1信号通路提供了另一个机制视角，关注神经免疫调节、修复和重塑。TGF-β信号通路可以以特定环境和阶段依赖的方式影响胶质细胞反应；例如，TGF-β信号通路调节原代混合胶质细胞培养中的基因表达、吞噬作用、增殖和存活[78]。更广泛的神经免疫学证据支持TGF-β1在维持小胶质细胞稳态和调节神经炎症反应中的关键作用[79, 80]。同时，小胶质细胞越来越多地被认为是突触重塑和可塑性的调节者，包括活动依赖性的突触修剪和回路精炼[81, 82]。综合这些观察结果，可以推测一个合理的（但目前是间接的）途径：反复的OSA相关压力因素（低氧血症负担、觉醒相关的交感神经激增和全身炎症）会扰乱中枢神经系统（CNS）的免疫稳态和修复程序，可能导致易感个体的TGF-β1相关信号通路向不良的神经炎症重塑转变——从而影响认知和情感结果。重要的是，直接将OSA特异性证据与TGF-β1通路活性、突触可塑性标志物或情绪和认知的纵向轨迹联系起来的证据仍然有限。优先的研究空白包括将多导睡眠图谱分析与特定区域的TGF-β1测量（循环与脑脊液）、神经炎症/结构连接的神经影像学标志物以及标准化的神经心理和情感评估相结合的研究，以及OSA治疗是否能够使这些假定的TGF-β1相关CNS特征恢复正常。
**肿瘤**
OSA的特点是IH，这可能通过包括TGF-β信号通路在内的途径影响肿瘤生物学。在动物和细胞模型中，OSA相关的IH与肿瘤进展有关[83]。具体来说，IH与TGF-β信号通路内的调节因子上调有关，如paraspeckle蛋白-1（PSPC1），通过上皮-间充质转化（EMT）和干细胞样特性促进癌症进展[29]。在黑色素瘤模型中，IH增加了肿瘤生长和转移风险[84, 85]，并且活性TGF-β1水平与黑色素瘤患者的肿瘤侵袭性指标相关[30]。然而，人群研究的结果并不一致。例如，OSA与乳腺癌发病率/死亡率之间的关联存在矛盾，部分原因是由于混杂因素[86]。肥胖是一个主要混杂因素，因为它与高OSA患病率相关，并且可以独立影响TGF-β1水平[30, 87, 88]。此外，OSA诊断的变异性和夜间间的变异性可能导致误分类和引入偏差[89]。在一项关于中度至重度OSA的前瞻性研究中，Lin等人发现OSA患者的乳腺癌（EBC）中的TGF-β蛋白浓度高于对照组，而在3个月CPAP治疗后降至对照组水平，而两组之间的血清TGF-β水平没有差异，且CPAP治疗后也没有变化[26]。这表明气道水平的TGF-β可能对有效治疗更敏感[26]。这进一步强调了在不同生物基质中解释生物标志物结果的复杂性。因此，在解释这些关联时需要谨慎，未来的研究应更好地控制肥胖因素并改进暴露/结果的确定。
**TGF-β1作为OSA的潜在治疗靶点**
直接针对OSA的证据有限；机制解释部分依赖于IH模型或非OSA重塑研究。
**TGF-β通路抑制剂的开发**
TGF-β信号通路通过配体与TGF-β受体的结合以及下游级联的激活（包括SMAD依赖性和非SMAD依赖性通路，如MAPK和PI3K-AKT）来调节细胞增殖、分化、凋亡和ECM稳态[90,91]。可以通过阻断受体激酶活性、防止配体-受体结合或干扰下游信号来实现治疗性抑制，从而抑制TGF-β介导的生物学效应[90,91]。目前的TGF-β通路抑制剂类别包括小分子受体抑制剂、单克隆抗体、配体陷阱和反义寡核苷酸[91,92,93]。
**TGF-β1抑制剂在OSA中的临床证据**
TGF-β1抑制剂在OSA中的直接临床试验仍然有限。大多数现有证据是间接的，来自纤维化/炎症研究或相关疾病环境。鉴于TGF-β1可能参与OSA中的上呼吸道组织重塑和纤维化[21, 34]，抑制TGF-β1信号通路理论上可以减轻重塑，但这一假设需要OSA特异性验证。在肿瘤学领域，几种TGF-β通路抑制剂在临床开发中显示出可接受的安全性，尽管长期安全性和免疫效应需要仔细监测[92,93,94]。已经报道了一种基于endotype的OSA概念验证组合策略[95]，表明了超越CPAP的机制导向辅助治疗的更广泛趋势。当前的局限性包括：（1）缺乏直接测试TGF-β1通路抑制的OSA特异性随机试验；（2）TGF-β1的阶段和组织依赖性效应可能缩小治疗窗口；（3）关于心血管和免疫结果的长期安全性数据不足。未来的多中心随机对照试验应评估具有临床意义的终点（如AHI、低氧血症负担、症状）以及结构和生物标志物结果（如气道成像和循环/气道TGF-β1特征）[95, 96]。
**全身TGF-β抑制的安全考虑和生物学权衡**
尽管药理学抑制TGF-β信号通路在概念上有助于限制纤维化和重塑，但全身通路阻断带来了重要的安全性和生物学权衡，这对于像OSA这样的慢性疾病尤为重要。TGF-β在免疫稳态和耐受性、炎症反应调节以及组织修复程序中发挥多效作用；因此，持续的全身抑制可能会增加感染易感性，扰乱免疫调节，并损害受伤后的伤口愈合或生理修复[94, 97]。在肿瘤学中，早期阶段的临床研究表明，这些药物在选定的患者中可以耐受，但治疗期间出现的不良事件很常见，非癌症人群的长期安全性尚未充分评估[31, 91, 93]。因此，将TGF-β通路调节应用于OSA时应优先考虑安全性、最小化暴露和组织特异性，而不是假设全身抑制适合长期使用。
**其他针对TGF-β1信号通路的治疗策略**
**组织特异性和局部化调节：转化研究的优先方向**
鉴于慢性TGF-β抑制的全身风险，组织特异性或局部化策略可能对OSA更具临床可行性。一个实际的方向是在上呼吸道重塑最显著的区域调节TGF-β活性，同时最小化全身暴露。从概念上讲，这可以通过以下方式实现：（i）局部递送平台（例如，针对接受上呼吸道手术患者的上呼吸道黏膜的局部或储库制剂）；（ii）利用生物材料或纳米颗粒增强目标组织中的药物浓度；（iii）针对上游激活机制的干预——例如，在硬化的细胞外基质中整合素介导的潜在TGF-β的机械激活——而不是全局阻断TGF-β信号通路[19, 20]。这些方法在OSA背景下仍处于研究阶段，但它们更符合长期安全性的需求以及气道重塑的分区特性。除了直接抑制TGF-β1配体的产生外，治疗探索还可以分为三个转化相关的层次：
(1) 配体/受体/激活水平的干预。一种策略是在通路的最接近步骤减弱信号，包括中和配体、阻断受体激活或防止潜在TGF-β转化为生物活性TGF-β。在纤维化疾病中正在研究的干预措施包括抗体和配体陷阱，以及破坏ECM中潜在TGF-β复合物激活的干预[76,91]。尽管这些药物尚未成为OSA的成熟疗法，但它们提供了原理证明，表明针对TGF-β激活和信号通路可以减少体内组织纤维化，支持未来在OSA相关区域进行研究的机制合理性[92,93]。
(2) 针对TGF-β上游的机械激活。在上呼吸道软组织中，反复的塌陷和振动可能会增加局部机械应力并改变ECM硬度，从而促进潜在TGF-β的激活并维持促纤维化反馈循环[19, 20]。因此，除了阻断受体外，另一个补充概念是针对机械激活轴（例如，ECM-整合素-潜在TGF-β激活）以减少原位生物活性TGF-β的生成[19]。目前，这主要是一个OSA的机制框架；气道特异性机械干预是否能在人类咽部组织中持久降低TGF-β信号通路仍需直接验证。
(3) 表观遗传修饰作为“IH放大器”。IH可以激活增强促纤维化转录反应的表观遗传调节因子，包括增强TGF-β相关基因程序[98]。然而，现有证据主要来自非上呼吸道环境，特定调节因子（如KDM6B相关机制）对人类上呼吸道组织的相关性仍有待证明[23]。这些推测性目标（未包含在核心治疗框架中）。
**TGF-β信号通路与其他通路（如Hedgehog、STAT3）之间的相互作用，以及FACT复合体调节或基于基因/RNA的干预措施，主要在其他疾病领域提出。**鉴于将这些策略与OSA病理生物学联系起来的直接证据有限，以及长期使用的安全性考虑，它们最好作为假设生成的方向，而不是OSA的近期治疗选择。
**结论和展望**
总体而言，目前的证据基础在生物学合理性和跨疾病机制方面最为有力，但在OSA特异性、组织分辨的因果推断方面相对较弱——这突显了需要进行人类上呼吸道研究和纵向设计的需求。TGF-β1可能通过一个系统级网络参与OSA，其中间歇性低氧、睡眠片段化、神经激素应激激活、炎症、氧化应激和细胞外基质重塑相互强化[41]。鉴于其在促纤维化和免疫调节网络中的核心位置，靶向TGF-β1或下游信号通路（如SMAD磷酸化）可能是一种有前景的策略，以减轻气道重塑和全身并发症[41]。未来的研究方向应优先考虑能够区分关联和通路活性的研究设计，并提高组织特异性。具体来说，（i）具有预设分层的多中心横断面研究（OSA严重程度、肥胖、心血管合并症）和在定义的生物样本中标准化测量活性TGF-β1与总TGF-β1；（ii）使用混合效应模型分析的重复采样的纵向CPAP队列（3个月和6个月），结合依从性和体重变化；以及（iii）基于组织的上呼吸道研究，量化ECM重塑和SMAD通路激活（p-SMAD2/3、α-SMA、胶原沉积），并可选地进行多中心生物库建设以进行组学分析。在这些设计中，应预先指定并一致捕获关键协变量和潜在的效应修饰因素，包括肥胖表型（BMI和腰围/内脏脂肪替代指标）、吸烟状态、体力活动、心血管药物和主要环境暴露（如环境PM2.5），以提高TGF-β1相关发现的可解释性和跨队列的可转移性。这些实用的方法将明确TGF-β1是OSA表型中重塑的驱动因素、生物标志物还是结果，并为更安全、组织针对性的治疗策略提供信息。
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