摘要
背景：甲状腺标志物与妊娠糖尿病（GDM）的风险增加有关，但现有证据仍不一致。本研究的目的是考察中国人群中游离T3（FT3）、甲状腺自身免疫、FT3/FT4比值与妊娠糖尿病（GDM）之间的关联。
方法：这项纵向队列研究于2023年1月至2025年11月期间在上海第一妇产科医院招募了10,258名妇女，其中7,463名被纳入最终分析。在妊娠4至24周时评估甲状腺功能，并在妊娠24至28周时通过75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断GDM，GDM为主要结果。
结果：在妊娠早期（4-12周）和中期（13-24周），FT3和FT3/FT4比值均与GDM呈正相关。FT3/FT4比值的百分位数不同，脂质代谢存在显著差异。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）仅在妊娠早期与GDM相关，而甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、FT4和TSH与GDM无显著关联。
结论：妊娠早期和中期较高的FT3/FT4比值与异常的葡萄糖和脂质代谢相关，并且与GDM风险呈正相关，这表明其可能作为GDM早期风险分层的补充标志物。
引言
妊娠糖尿病（GDM）是在妊娠期间首次观察到的异常葡萄糖耐受性（1）。过去几十年中，全球GDM的患病率持续上升（2）。这一上升趋势被认为归因于流行病学因素，包括2型糖尿病（T2D）的患病率增加、育龄妇女肥胖比例的增加以及妊娠年龄的推迟（3, 4）。迄今为止，GDM已对全球公共卫生造成了巨大负担。它对母婴健康产生不良影响，导致母亲并发症（先兆子痫、妊娠期高血压、产后2型糖尿病和心血管疾病）的风险增加（5, 6），以及新生儿不良结局，包括巨大儿、肩难产、呼吸窘迫和新生儿低血糖（7）。最近的流行病学证据还表明，GDM患者的后代后期发生不良心血管代谢结局和葡萄糖代谢紊乱的风险较高（8）。
甲状腺激素（THs）通过增强胰岛细胞功能和增殖以及调节葡萄糖稳态，在能量代谢中起着关键作用（9）。多项研究调查了甲状腺功能与GDM发展之间的潜在联系，主要关注游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）水平的异常变化（10-12）；然而，很少有研究关注游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）的作用（10）。此外，关于母亲甲状腺功能与葡萄糖代谢障碍之间关系的发现仍然不一致。一些研究报道在妊娠第一孕期FT3水平升高与GDM风险增加有关（11），而其他研究则观察到无显著关联或相反的关联（12, 13）。
在THs中，三碘甲状腺原氨酸（T3）在内源性葡萄糖生成中起重要作用。T3刺激胰腺β细胞的增殖和成熟，从而调节胰岛素分泌和葡萄糖摄取（14）。FT3与FT4的比值通常被认为是外周脱碘酶活性的替代指标（15）。相对于单一TH参数，复合指标如FT3/FT4比值可能更好地反映整体TH稳态。鉴于甲状腺功能与葡萄糖代谢之间的密切联系，研究FT3/FT4水平与GDM风险之间的相关性具有重要意义。然而，现有研究通常受限于单时间点测量和相对较小的样本量，并且主要集中在妊娠早期（16, 17）。
鉴于脂质参数与胰岛素抵抗和GDM的发展有关，这项基于大规模中国人群的回顾性队列研究的主要目的是评估妊娠早期和中期甲状腺功能——特别是FT3/FT4比值——与GDM风险之间的关联。我们假设妊娠早期和中期较高的FT3水平和FT3/FT4比值与GDM风险增加以及异常的葡萄糖和脂质代谢特征相关。此外，我们还进行了探索性分析，以研究甲状腺标志物与葡萄糖和脂质代谢之间的关系，从而有助于早期识别GDM风险。
材料与方法
研究设计和研究人群
这是一项在上海第一妇产科医院进行的医院-based回顾性队列研究。我们分析了2023年1月至2025年11月在该医院接受产前护理并分娩的10,258名孕妇的电子医疗记录。如果符合以下任何标准，女性将被排除在外：（1）妊娠24周前缺乏甲状腺功能测试数据；（2）双胎或多胎妊娠；（3）存在自身免疫性疾病；（4）妊娠期间使用甲状腺药物；（5）有既往甲状腺疾病；（6）妊娠前糖尿病。因此，有2,795名女性被排除在外，7,463例被纳入分析。在纳入的参与者中，948例被诊断为GDM，6,515例作为对照组（图1）。该研究获得了同济大学医学院上海第一妇产科医院伦理委员会的批准（批准编号：KS1998），并遵循了加强观察性研究报告（STROBE）指南。
图1
用于选择研究人群的方案流程图。GDM为妊娠糖尿病。
实验室评估程序
在首次产前检查时收集母亲的外周血样本，并以3,000 rpm的速度离心10分钟以获得血清。血清中的FT3（西门子产品编号#10995584，RRID：AB_3675939；http://antibodyregistry.org/AB_3675939）、FT4（西门子产品编号#10995588，RRID：AB_2895179；http://antibodyregistry.org/AB_2895179）、TSH（西门子产品编号#10995704，RRID：AB_2895183，http://antibodyregistry.org/AB_2895183）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）（西门子产品编号#11201761，RRID：AB_3675829；http://antibodyregistry.org/AB_3675829）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（西门子产品编号#10995467，RRID：AB_3675581；http://antibodyregistry.org/AB_3675581）的水平由医院临床实验室使用ADVIA Centaur全自动分析仪和商业荧光及化学发光免疫测定试剂盒（西门子，德国慕尼黑）根据制造商的指示进行测量。根据制造商推荐的临界值，TPOAb和TGAb水平升高定义为≥60 U/mL。血清铁蛋白使用Beckman Coulter试剂盒在UniCel DxI 800分析仪上定量。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平通过均相法测定，总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平通过酶法测定，使用Beckman Coulter自动生化分析仪（Beckman Coulter Experimental System，中国苏州）。妊娠早期定义为妊娠第4至12周，妊娠中期定义为妊娠第13至24周。
妊娠糖尿病的诊断
所有参与者在妊娠24至28周之间接受了75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。GDM的诊断基于美国糖尿病协会（ADA）的指南（18）。如果在妊娠24至28周的常规75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中任何一个血糖值达到或超过以下阈值，则诊断为GDM：空腹5.1 mmol/L，1小时10.0 mmol/L和2小时8.5 mmol/L。
协变量和临床数据收集
通过回顾性病历审查收集以下变量：年龄、妊娠次数（初产或经产）、妊娠前体重、教育水平、就业状况、身高、糖尿病家族史、GDM病史、分娩方式（阴道分娩、辅助阴道分娩或剖宫产）、分娩时的妊娠年龄、新生儿性别（男性或女性）、出生体重、1分钟和5分钟Apgar评分（分为0-3、4-7或8-10分），以及妊娠并发症的诊断。
体质指数（BMI）计算为体重（kg）除以身高（m²），并分为体重不足（BMI < 18.5 kg/m²）、正常体重（BMI 18.5至< 24 kg/m²）、超重（BMI 24至< 28 kg/m²）或肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）。本研究考虑了潜在的偏倚来源。由于单中心回顾性设计和排除了缺乏完整甲状腺功能数据的参与者，可能存在选择偏倚，这可能限制了研究的普遍性。由于临床数据收集的回顾性以及在预定间隔内不同妊娠时间点测量甲状腺功能，也可能存在信息偏倚。此外，尽管多变量模型调整了主要混杂因素，但无法排除未测量因素（如饮食碘摄入量和生活方式因素）的残余混杂。
统计分析
对人口统计信息进行了描述性统计。在分析之前评估了连续变量的正态性。近似正态分布的变量以平均值±标准差（SD）表示，而偏态变量则以中位数和四分位数范围（IQR；第25-75百分位数）表示。当预期单元计数≥5时，使用Student’s t检验比较组间差异；否则使用Fisher’s exact检验。为了评估FT3/FT4比值四分位数之间葡萄糖和脂质参数是否逐渐增加，并评估FT3/FT4比值四分位数增加时GDM风险的趋势，计算了线性趋势的P值。通过将每个四分位数的中位数作为连续变量在回归模型中进行线性趋势测试：连续结果使用线性回归，二元结果使用逻辑回归。为了进一步探索血清FT3水平、FT3/FT4比值和GDM风险之间的潜在非线性关联，使用逻辑回归模型进行了限制立方样条（RCS）回归分析。通过测试样条项的显著性来评估非线性。为了控制潜在的混杂因素，构建了多变量逻辑回归模型，调整了母亲年龄、BMI、GDM病史、教育水平、就业状况（就业/失业）和糖尿病家族史。统计分析使用R统计软件版本4.5.1（包“rms”、“dplyr”、“tibble”和“ggplot2”）进行。所有测试均为双侧检验，P<0.05被认为是统计学上显著的。
参与者特征
最终有7,463名妇女被纳入我们的研究（图1中的流程图）。其中，948人（12.7%）被诊断为GDM。其余6,515名妇女被归类为非GDM组。表1总结了所有参与者根据GDM状态的基线特征。GDM组的女性显示妊娠年龄较大、BMI较高、分娩时的妊娠年龄较短、经产妊娠比例较高、糖尿病家族史的比例较高以及脂质水平较高（所有P<0.05）。两组之间的铁蛋白水平相当（P > 0.05），因此未进一步纳入分析。关于产科结果的分布，妊娠糖尿病（GDM）表现出显著更高的剖宫产率以及妊娠期高血压、先兆子痫和巨大儿的风险增加（所有P<0.05）。表1显示了各变量的总体情况。
表1 变量 总数 N = 7,463 非GDM N = 6,515 GDM N = 948 P值
年龄（岁） 31.8 ± 3.9 31.6 ± 3.9 33.1 ± 4.1 <0.001
孕前BMI 21.8 ± 3.3 21.6 ± 3.2 23.0 ± 3.7 <0.001 < 18.5kg/m2 898 (12.0%) 836 (12.8%) 62 (6.5%)
18.5kg/m2-<24kg/m2 4,740 (63.5%) 4,197 (64.4%) 543 (57.3%)
24kg/m2-<28kg/m2 1,084 (14.5%) 881 (13.5%) 203 (21.4%)
≥28kg/m2 378 (5.1%) 285 (4.4%) 93 (9.8%
教育水平 0.055
学士学位 3,968 (53.2%) 3,456 (53.0%) 512 (54.0%)
硕士/博士学位 1,719 (23.0%) 1,531 (23.5%) 188 (19.8%)
副学士学位 995 (13.3%) 858 (13.2%) 137 (14.5%)
高中及以下 781 (10.5%) 670 (10.3%) 111 (11.7%)
就业状况（失业%） 243 (3.3%) 212 (3.3%) 31 (3.3%) >0.9
妊娠次数 <0.001 5,673 (76.0%) 5,011 (76.9%) 662 (69.8%) 11,525 (20.4%) 1,284 (19.7%) 241 (25.4%) 2241 (3.2%) 202 (3.1%) 39 (4.1%)
≥3 24 (0.3%) 18 (0.3%) 6 (0.6%
妊娠糖尿病史 (%) 4 (0.1%) 1 (0.0%) 3 (0.3%) <0.003
糖尿病家族史 148 (2.0%) 110 (1.7%) 38 (4.0%) <0.001
胰岛素（uU/mL） 7.0 (5.0, 10.1) 6.8 (4.9, 9.6) 9.0 (6.1, 13.5) <0.001
0小时葡萄糖OGTT（mmol/L） 4.2 (4.0, 4.4) 4.1 (4.0, 4.3) 4.5 (4.2, 4.8) <0.001
1小时葡萄糖OGTT（mmol/L） 7.5 (6.4, 8.6) 7.2 (6.3, 8.1) 10.1 (9.1, 10.7) <0.001
2小时葡萄糖OGTT（mmol/L） 6.4 (5.6, 7.3) 6.2 (5.5, 6.9) 8.7 (8.0, 9.5) <0.001
收缩压（mmHg） 121.4 ± 13.3 121.3 ± 13.2 122.0 ± 14.0 0.14
舒张压（mmHg） 78.2 ± 9.1 78.1 ± 9.1 79.0 ± 9.2 0.003
空腹TC（mmol/L） 4.6 (4.1, 5.1) 4.6 (4.1, 5.1) 4.7 (4.2, 5.2) 0.004
空腹TG（mmol/L） 1.3 (1.0, 1.7) 1.2 (1.0, 1.6) 1.4 (1.1, 2.0) <0.001
空腹HDL-C（mmol/L） 1.9 (1.7, 2.2) 2.0 (1.7, 2.2) 1.9 (1.6, 2.2) <0.001
空腹LDL-C（mmol/L） 2.6 (2.2, 3.1) 2.6 (2.2, 3.0) 2.7 (2.2, 3.1) <0.001
ALT（U/L） 13.0 (10.0, 20.0) 13.0 (10.0, 19.0) 15.0 (10.0, 23.0) <0.001
TBil（umol/L） 2.4 ± 2.5 2.4 ± 2.5 2.6 ± 2.1 0.088
铁蛋白（ng/mL） 43.8 (24.1, 74.5) 43.8 (24.0, 74.7) 43.7 (25.7, 74.1) 0.5
分娩方式 0.011 剖宫产 3,946 (52.9%) 3,413 (52.4%) 533 (56.2%) 阴道分娩 3,220 (43.1%) 2,844 (43.7%) 376 (39.7%) 辅助阴道分娩 150 (2.0%) 137 (2.1%) 13 (1.4%)
围产期结果 PIH (%) 645 (8.6%) 531 (8.2%) 114 (12.0%) <0.001
PE (%) 314 (4.2%) 257 (3.9%) 57 (6.0%) 0.003
ICP (%) 147 (2.0%) 132 (2.0%) 15 (1.6%) 0.4
PROM (%) 1,786 (23.9%) 1,549 (23.8%) 237 (25.0%) 0.4
新生儿结果 出生年龄（周） 38.5 (38.0, 39.3) 38.6 (38.0, 39.3) 38.4 (37.4, 39.1) <0.001
出生体重（g） 3,170.0 (2,870.0, 3,445.0) 3,165.0 (2,875.0, 3,435.0) 3,185.0 (2,835.0, 3,500.0) 0.081
巨大儿 189 (2.5%) 145 (2.2%) 44 (4.6%) <0.001
1分钟Apgar评分 0.70~3 49 (0.7%) 44 (0.7%) 5 (0.5%) 4~7 71 (1.0%) 64 (1.0%) 7 (0.7%) 8~10 7,342 (98.4%) 6,406 (98.3%) 936 (98.7%)
5分钟Apgar评分 0.60~3 42 (0.6%) 37 (0.6%) 5 (0.5%) 4~7 11 (0.1%) 11 (0.2%) 0 (0.0%) 8~10 7,409 (99.3%) 6,466 (99.2%) 943 (99.5%)
GDM与非GDM女性之间的基线特征、围产期结果和新生儿特征。P<0.05表示两组之间存在显著差异。
表2显示了根据GDM状态在不同妊娠期分层的TH参数分布。与对照组相比，GDM患者在妊娠不同阶段表现出甲状腺功能（FT3、FT4及FT3/FT4比率）的显著差异。具体而言，与非GDM组相比，GDM患者的FT3水平和FT3/FT4比率较高（p < 0.05），而FT4水平较低（p < 0.05）。此外，在妊娠早期，GDM组中TPOAb阳性的比例显著高于非GDM组（p < 0.001），而在任何妊娠阶段，TGAb阳性比例在两组之间没有显著差异。
表2：
变量 总数 非GDM GDM P值
4~24周 N = 7463 N = 6515 N = 948
FT3 (ng/dL) 4.9 (4.5, 5.2) 4.9 (4.5, 5.2) 4.9 (4.6, 5.3) <0.001
FT4 (ng/dL) 15.3 (14.1, 16.6) 15.3 (14.1, 16.6) 15.1 (13.9, 16.4) 0.002
TSH (uIU/mL) 1.1 (0.6, 1.8) 1.1 (0.6, 1.8) 1.1 (0.6, 1.7) 0.5
FT3/FT4 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.4) <0.001
TPOAb阳性 847 (11.3%) 711 (10.9%) 136 (14.3%) 0.010
TGAb阳性 215 (3.8%) 190 (3.9%) 25 (3.6%) 0.8
4~12周 N=4854 N=4211 N=643
FT3 4.9 (4.6, 5.3) 4.9 (4.6, 5.3) 5.0 (4.6, 5.4) 0.017
FT4 15.6 (14.4, 16.8) 15.6 (14.4, 16.9) 15.3 (14.2, 16.6) 0.003
TSH 1.1 (0.5, 1.7) 1.1 (0.5, 1.8) 1.0 (0.6, 1.6) 0.4
FT3/FT4 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.4) <0.001
TPOAb阳性 540 (11.1%) 440 (10.4%) 100 (15.6%) <0.001
TGAb阳性 140 (3.8%) 122 (3.7%) 18 (3.8%) >0.9
13~24周 N=2609 N=2304 N=305
FT3 4.7 (4.4, 5.1) 4.7 (4.4, 5.1) 4.8 (4.5, 5.2) <0.001
FT4 14.8 (13.6, 16.1) 14.8 (13.6, 16.1) 14.6 (13.2, 15.9) 0.021
TSH 1.2 (0.7, 1.9) 1.2 (0.7, 1.9) 1.3 (0.8, 1.8) >0.9
FT3/FT4 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.3) 0.3 (0.3, 0.4) <0.001
TPOAb阳性 307 (11.8%) 271 (11.8%) 36 (11.8%) >0.9
TGAb阳性 75 (4.0%) 68 (4.1%) 7 (3.1%) 0.6
多变量调整后的甲状腺激素与妊娠糖尿病风险关联
为了进一步评估妊娠早期和中期FT3/FT4比率与葡萄糖和脂质代谢及GDM风险之间的关系，参与者根据FT3/FT4比率分布被分为四分位数[第一四分位数（Q1），≤0.289；第二四分位数（Q2），0.289–0.315；第三四分位数（Q3），0.315–0.345；第四四分位数（Q4），≥0.345]。表3和图2显示了根据FT3/FT4四分位数划分的GDM的原始和多变量调整后的比值比（aORs）。在调整了受孕年龄、BMI、糖尿病家族史、教育水平、就业状况和GDM病史后，FT3水平与妊娠早期和中期GDM的发展呈正相关[aOR 1.172 (95%CI 1.039-1.315)，p = 0.008]和[p = 1.405 (95%CI 1.180-1.647)，p < 0.001]。值得注意的是，在妊娠早期，FT3/FT4比率最高四分位数的患者比最低四分位数的患者GDM风险显著更高[aOR 1.421 [95%CI 1.104-1.834)，p = 0.007]。在中期妊娠，较高的FT3/FT4比率也一致性与GDM风险增加相关。具体而言，FT3/FT4比率较高（Q3和Q4）的女性GDM风险显著高于Q1的女性[aOR 1.701 (95%CI 1.132-2.595)，p = 0.012；Q4，aOR 2.430 (95%CI 1.644-3.658)，p < 0.001]。同时，TPOAb阳性仅在妊娠早期与GDM风险增加相关。FT4和TSH水平在任何妊娠阶段与GDM风险均无显著关联。总体而言，这些发现表明母亲的甲状腺激素谱，特别是FT3/FT4比率，与整个妊娠期间的GDM风险有很强的关联。
讨论
关于妊娠期间GDM与甲状腺激素（THs）之间的关联，现有数据存在矛盾。在这项大规模回顾性队列研究中，我们观察到几个发现。与先前的报告一致，患有GDM的女性在受孕时年龄较大，孕前BMI较高，并且比没有GDM的女性更可能有糖尿病家族史。她们还表现出较高的脂质水平和更大的巨大儿分娩风险。进一步分析表明，即使在调整了包括母亲年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、教育水平、就业状况和GDM病史在内的潜在混杂因素后，妊娠早期和中期FT3水平和FT3/FT4比率仍与后续GDM风险呈正相关，其中FT3/FT4比率的相关性更强。这些发现表明，FT3/FT4比率作为外周脱碘酶活性和TH转化的替代标志物，可能是妊娠期间GDM风险的补充指标。
在本研究中，GDM的患病率为12.7%，与之前的研究结果相当。近年来的越来越多的证据表明，THs与GDM之间存在复杂的相互作用。已经提出了多种机制来解释THs对葡萄糖代谢的调节作用。首先，THs调节参与糖异生和糖原分解的肝脏酶，从而增加内源性葡萄糖的产生（20, 21）。其次，THs增强肝脏葡萄糖转运蛋白GLUT2的表达，导致肝脏葡萄糖输出增加（22）。第三，THs通过调节母体胰腺中胰岛细胞的分化和功能活性来调节葡萄糖稳态（23）。总之，THs可以通过多种方式影响妊娠期间的葡萄糖代谢。然而，关于母体TH此外，一些研究仅关注FT3或FT4的独立效应，而没有充分考虑外周甲状腺激素（TH）转换在葡萄糖代谢中的作用（10, 25, 26），这可能部分解释了迄今为止报道的结果不一致性。越来越多的证据表明，FT3是一种具有生物活性的TH，主要负责调节葡萄糖代谢活性（27–29），并且大约80%的循环FT3是通过外周脱碘酶介导的FT4单脱碘反应产生的（25, 30）。因此，FT3/FT4比率被提出作为1型和2型脱碘酶活性的替代标志物，这些酶控制着FT4向代谢活性FT3的转化，从而支持FT3/FT4比率作为葡萄糖稳态指标的潜在用途（17）。在本研究中，我们分析了妊娠前24周内的TH水平的变化轨迹，并观察到妊娠第一和第二阶段的FT3水平与妊娠糖尿病（GDM）风险之间存在显著正相关关系，这与Ortega等人的研究结果一致（27）。值得注意的是，我们进一步发现FT3/FT4比率可能是一个潜在的GDM风险指标。反映外周T4向T3转化效率的FT3/FT4比率与GDM风险的关联更为强烈；妊娠早期FT3/FT4比率处于最高四分位数的女性患GDM的风险增加了42.7%，而妊娠中期处于第三和第四四分位数的女性风险分别增加了72.4%和145.3%。总体而言，我们的发现与以往的研究结果基本一致（31, 32）。值得注意的是，在我们的研究中，较高的FT3/FT4比率伴随着母体血脂水平的升高，这可能部分解释了观察到的关联。综合来看，升高的FT3水平可能反映了 нового синтеза（de novo synthesis）的增加或脱碘酶活性的增强，这可能与GDM的病理生理机制有关，尽管无法确定因果关系。此外，以往研究 Thyroid Function Biomarkers 与GDM风险之间的关联主要关注FT4和TSH（33, 34），而关于FT3或复合指数的证据仍然不足。Zhao W等人报告称，妊娠早期的FT4/TSH比率与葡萄糖和脂质代谢以及胰岛素抵抗密切相关（35），但未观察到FT4或TSH对GDM风险的独立影响。其他研究也类似地报告了FT4或TSH个体水平与GDM风险之间没有显著关联（13, 36），这一模式与我们的发现一致。在本研究中，GDM患者通常表现出较低的FT4水平和较高的TSH水平；然而，在调整了潜在混杂因素后，FT4和TSH在妊娠早期或中期都与GDM风险无显著关联。这些结果表明，在多变量模型中，传统的甲状腺功能参数与GDM风险的关联并不稳定，这突显了仅依赖单一TH测量结果的局限性。
甲状腺自身抗体与GDM风险之间的关联仍然存在争议。先前的研究将TPOAb阳性与多种不良妊娠结局（如早产和流产）联系起来（37）；然而，其与葡萄糖代谢的关系并不一致。虽然一些研究未发现甲状腺自身免疫与GDM之间的显著关联（38），但其他研究观察到妊娠早期TPOAb阳性与GDM风险之间存在显著关系（39）。我们的发现支持后一种观点。从机制上看，甲状腺自身抗体可能与甲状腺功能的轻微损伤有关，或者反映了更广泛的免疫激活，特别是在母胎界面处的免疫失调（40）。此外，甲状腺自身抗体可能损害卵泡上皮细胞的完整性，从而影响TH的合成和分泌（41），干扰葡萄糖的摄取和利用，最终导致代谢失调。先前的研究表明，妊娠期间脂质水平生理性升高，并与胰岛素抵抗相关，从而增加GDM的风险（16）。在本研究中，GDM患者表现出较高的TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）和LDL（低密度脂蛋白）水平，以及较低的HDL（高密度脂蛋白）水平，这与先前的研究结果一致（42）。进一步分析显示，FT3/FT4比率与TC、TG和LDL呈正相关，与HDL呈负相关，这种模式在妊娠13-24周时同样存在。这些结果表明，甲状腺功能可能通过调节脂质代谢影响GDM风险。升高的FT3/FT4比率可能反映了脱碘酶活性的增加，导致脂质紊乱和胰岛素抵抗（43, 44）。然而，甲状腺功能与脂质代谢之间的关系在不同研究中并不一致。总体而言，我们的发现提供了FT3/FT4比率与GDM之间潜在代谢途径的见解，尽管需要进一步的研究来证实这些结果。
本研究的优点包括：我们纵向评估了妊娠4至24周内的甲状腺功能标志物、脂质谱型和葡萄糖耐量指数，从而全面评估了TH状态动态变化与GDM风险之间的关联。值得注意的是，我们的分析集中在复合TH指标上，这些指标与GDM的关联更为稳定。据我们所知，这是迄今为止最大的研究，探讨了复合TH标志物与GDM之间的关系。此外，我们还测量并考虑了甲状腺自身抗体（TPOAb和TGAb），从而更全面地评估了甲状腺自身免疫的作用。该研究在中国碘供应充足的沿海城市上海进行，从而减少了碘缺乏引起的潜在混杂因素（45）。然而，也应认识到一些局限性：未测量个体碘水平以进行混杂因素调整；单中心设计可能限制了结果在其他人群中的普遍性，因此需要在多中心队列中进行外部验证；未收集甲状腺疾病家族史的信息，这可能引入额外的混杂因素。最后，研究的回顾性质可能导致选择偏倚和未测量因素（如饮食、吸烟和饮酒）带来的残余混杂。因此，需要在不同人群中进行前瞻性研究以确认和扩展这些发现。
总之，这项大型回顾性队列研究发现，妊娠早期和中期的FT3水平及FT3/FT4比率与GDM风险呈正相关。我们的发现有助于理解妊娠期间母亲甲状腺相关代谢变化，并提示甲状腺相关标志物在GDM风险分层中的潜在作用。需要进一步的前瞻性和机制研究来验证这些发现。
