肌萎缩侧索硬化症中阿尔茨海默病共病病理改变与认知障碍的相关性研究

摘要 肌萎缩侧索硬化症(ALS)与阿尔茨海默病(AD)存在共同的神经病理特征，包括tau蛋白、β-淀粉样蛋白及TDP-43病理改变。本研究旨在探讨AD相关病理变化是否与ALS患者的认知障碍存在关联。研究人员对192例ALS或ALS合并额颞叶痴呆(ALS-FTD)患者及100例健康对照者的脑脊液(CSF)生物标志物（总tau蛋白、磷酸化tau蛋白、β-淀粉样蛋白）及血浆生物标志物（TDP-43、神经丝轻链[NfL]）进行分析，采用爱丁堡ALS认知行为筛查量表(ECAS)评估认知功能。通过组间比较及回归分析探究生物标志物谱与认知状态的关联，并对部分参与者进行尸检数据分析。结果显示，与健康对照者相比，ALS患者（尤其是合并认知障碍[ALSci]或ALS-FTD者）AD相关生物标志物水平升高；健康对照者与ALSci患者的β-淀粉样蛋白水平存在显著差异，但与认知未受损患者无显著差异；CSF p-tau及总tau水平与特定领域认知表现显著相关，而血浆细胞外囊泡TDP-43及NfL与认知功能的关联较弱或无关联；仅凭体内生物标志物仅能可靠区分ALSci及ALS-FTD患者的认知障碍；尸检数据显示ABC评分或总体TDP-43负荷与认知状态无强关联，但颞叶及海马区TDP-43负荷与认知功能障碍相关。研究表明，tau相关的CSF生物标志物（尤其是p-tau及总tau）与ALS的认知缺陷存在关联，提示AD相关病理可能参与ALS的认知下降过程，但尸检数据进一步显示TDP-43病理与ALS认知缺陷的关联更为密切。本研究发表于《Annals of Neurology》2026年刊。

肌萎缩侧索硬化症中阿尔茨海默病共病病理与认知障碍的关联研究解读

研究背景与意义

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是主要累及运动神经元的神经退行性疾病，传统认知中其与以认知损害为核心的阿尔茨海默病(AD)为独立疾病。然而近年研究发现二者存在病理、遗传及认知特征的重叠：约50%的ALS患者出现认知障碍（以语言、执行功能损害为主），15%符合额颞叶痴呆(FTD)诊断标准，且部分患者存在记忆编码与巩固缺陷——这一症状未被当前ALS认知分类标准（Strong标准）纳入，AD共病病理的作用尚未明确。同时，两种疾病均存在异常蛋白聚集：AD以β-淀粉样蛋白斑块和tau缠结为特征，ALS以胞质TDP-43包涵体为核心病理。明确AD相关病理是否参与ALS认知损害的发生，对完善ALS认知评估体系及探索干预靶点具有重要意义。该研究由德国神经退行性疾病中心(DZNE)团队完成，发表于神经病学顶刊《Annals of Neurology》2026年刊。

关键技术方法

研究基于DZNE多中心前瞻性队列：纳入192例ALS/ALS-FTD患者（来自DESCRIBE队列）及100例健康对照者（来自DANCER队列），其中28例患者有尸检数据。认知评估采用爱丁堡ALS认知行为筛查量表(ECAS)，区分ALS认知未受损(ALSni)、ALS认知受损(ALSci)、ALS-FTD亚组。生物标志物检测包括：脑脊液(CSF)AD相关指标（β-淀粉样蛋白亚型、总tau、磷酸化tau[p-tau181]及其比值）、血浆细胞外囊泡TDP-43、血浆神经丝轻链(NfL)。统计分析采用Kruskal-Wallis检验、逐步回归、分段线性回归、受试者工作特征(ROC)曲线及贝叶斯序数回归，所有分析基于R软件4.4.4完成。

研究结果

人口学与临床特征

各分析亚组（A-G）与剩余队列相比无显著选择偏倚，仅亚组A和G的性别分布存在差异。患者中位年龄约65岁，41%认知功能正常(ALSni)，28%存在认知障碍(ALSci)，15%符合ALS-FTD诊断；ECAS评估显示，言语流畅性损害最常见（35.4%），其次为视空间技能（22.2%）及记忆缺陷（14.6%）。

生物标志物组间比较

CSF AD特异性标志物中，总tau、β-淀粉样蛋白₄₂/β-淀粉样蛋白₄₀比值(Aβ42/Aβ40)、β-淀粉样蛋白₄₂/p-tau181比值(Aβ42/p-tau181)存在显著组间差异：ALSci与ALS-FTD患者的Aβ42/Aβ40及Aβ42/p-tau181比值均显著低于健康对照者，健康对照者的总tau水平显著低于ALSci与ALS-FTD组。血浆TDP-43及细胞外囊泡tau水平无组间差异；ALS患者NfL水平均显著高于健康对照者，但各认知亚组间无差异。

生物标志物与ECAS评分的关联

逐步回归分析显示，p-tau是认知功能的最强预测因子：与ALS特异性功能（调整后R²=0.13，p=0.041）、ALS非特异性功能（调整后R²=0.15，p=0.023）均显著相关，尤其与记忆（β=-0.04，p=0.004）及语言能力（β=-0.02，p=0.004）呈负相关。血浆TDP-43仅显示微弱的正关联（如sEV TDP-43与整体认知β=0.01，p=0.026），但模型整体无统计学意义；NfL与认知的关联亦较弱且无整体显著性。

AD生物标志物的病理阈值效应

分段线性回归显示，p-tau与总tau和认知的关联仅存在于阈值以下范围，高于病理阈值后无显著效应；Aβ42/Aβ40及Aβ42/p-tau181的比值仅在与认知的关联中呈现阈值下效应，无明确阈值依赖的变化模式。

生物标志物的认知分组预测价值

联合p-tau与总tau对ALSni与ALS-FTD的区分效能最高（AUC=0.87），但对ALSni与ALSci的区分效能较低（AUC=0.65）。单个标志物中，总tau的区分效能最优（ALSni vs ALS-FTD的AUC=0.76），血浆TDP-43无显著判别价值（AUC≤0.60），NfL的AUC≤0.61且低于CSF AD标志物。

神经病理数据

28例尸检患者中，仅3例（10.7%）存在中度AD神经病理改变(ADNC)，其余为无或低ADNC；57.7%的患者TDP-43病理超出初级运动系统，累及前额叶、颞叶及海马。贝叶斯回归显示，ADNC整体及各组分（Aβ沉积、神经原纤维缠结、神经炎斑）与认知亚组无明确关联；海马TDP-43负荷与认知亚组的关联仅呈弱至中度证据（BF₁₀=7.034）。但TDP-43负荷与ECAS领域评分的关联更显著：颞叶TDP-43负荷与整体认知、语言、言语流畅性及ALS特异性功能均呈负相关（BF₁₀=4.59~8.18）；海马TDP-43负荷与所有ECAS领域的关联最一致（BF₁₀=3.57~7.40），而ADNC与ECAS各领域均无显著关联。

讨论与结论

研究证实，CSF tau相关生物标志物（尤其是p-tau）与ALS的认知表现显著相关，提示AD病理可能参与ALS认知下降，但尸检数据进一步明确TDP-43病理（尤其颞叶与海马区）是ALS认知缺陷的核心关联因素。当前ALS认知分类标准未纳入记忆损害及AD共病病理，可能导致认知评估偏差；但现有体液生物标志物尚不足以可靠区分ALS认知亚组。研究局限性包括部分亚组样本量较小、横断面设计无法推断因果关系及未检测新型血浆标志物（如p-tau217）。综上，AD相关tau病理是ALS认知损害的调节因素之一，而TDP-43病理是ALS认知衰退的主要驱动因素，这为ALS认知机制研究与临床评估提供了新视角。