**摘要**
**背景**
有充分证据表明，治疗高级别鳞状上皮内病变（HSIL，即肛门鳞状细胞癌（ASCC）的前体），可以降低患ASCCC的风险。目前广泛使用高分辨率肛门镜检查（HRA）、手术切除、消融和局部治疗等方法来治疗HSIL。
**目的**
随着ASCCC发病率的增加以及针对高风险患者的新筛查指南的出台，我们旨在评估这些HSIL治疗方式的有效性和安全性。
**数据来源**
我们检索了EMBASE、MEDLINE和Cochrane数据库中截至2025年12月31日关于HSIL或肛门上皮内瘤变（AIN）治疗的英文原始研究。
**方法**
两名独立审稿人分别审查了摘要和全文文章，第三名审稿人负责解决分歧。研究评估了治疗效果、复发率和安全性。
**结果**
共评估了64篇原始论文，其中5篇是随机对照试验（2篇直接比较了不同的治疗方法）。每项研究的数据量和整体质量较低，方法学存在较大异质性。副作用较为常见，但仅手术切除和光动力疗法出现了严重的并发症。
**结论**
目前尚无足够的证据明确指出哪种HSIL治疗方法是“金标准”。无论采用何种方法，治疗总体上是安全的，但复发率较高。鉴于ASCCC发病率的上升以及HRA应用的普及，需要开展更多标准化方法学和结局指标的随机对照试验来进一步研究这些治疗方法的有效性。
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**1. 引言**
肛门鳞状细胞癌（ASCC）虽然罕见，但在某些群体中发病率较高，尤其是在与男性发生性关系的HIV阳性男性（MSM）中，其发病率高达85/100000——高于澳大利亚普通人群的肠癌发病率（57/100000）[1, 2]。澳大利亚和全球范围内，ASCC的发病率和死亡率都在上升[3, 4]，其中高达98%的HIV阳性MSM病例与高风险HPV（尤其是16型）相关[5]。高级别鳞状上皮内病变（HSIL），包括AIN 3和某些AIN 2（p16阳性），是ASCC的已知前体，在HIV感染者（PLWHIV）中的5年累积发病率为3.4%–5.7%[6-8]。通过应用醋酸后进行高分辨率肛门镜检查（HRA）并配合活检可以检测出HSIL。虽然HRA已在一些中心长期使用，但2022年的ANCHOR试验发现，接受HSIL治疗的PLWHIV患者的癌症进展减少了57%，这一发现促使试验提前终止[9]。2024年国际肛门瘤变学会（IANS）和澳大利亚-新西兰HIV、病毒性肝炎和性健康医学协会（ASHM）发布了新的筛查指南，建议对高风险群体进行筛查，包括HIV阳性MSM（MSMHIV）和35岁以上的跨性别女性等[10, 11]。初步筛查包括直肠指检（DARE）、肛门细胞学检查和/或高风险HPV（HR-HPV）检测。结果异常者应转诊进行HRA和可能的HSIL治疗。单独进行HR-HPV检测的转诊率最高，尤其是在MSMHIV中高达75%[12]。因此，对经过培训的高分辨率肛门镜检查医生的需求日益增长。
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**2. 方法**
本系统评价遵循系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）标准进行。该研究已注册在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO），注册号为CRD420251056641。
**2.1 检索策略**
我们全面检索了EMBASE、MEDLINE和Cochrane数据库中从数据库建立至今的相关论文，时间范围截至2025年12月31日。采用了多种检索策略，包括HSIL、AIN、SIL、高级别鳞状上皮内病变、肛管肿瘤、鳞状上皮发育不良以及治疗、管理和干预等关键词。两名独立审稿人使用JBI SUMARI程序筛选论文，第三名审稿人负责解决两者之间的分歧。
**2.2 纳入标准**
仅纳入了针对接受治疗的AIN患者的研究。仅考虑涉及AIN 2或3级或HSIL的研究，并且仅包括英文原始研究，不包括综述文章。
**2.3 排除标准**
排除仅关注AIN诊断或病理学的研究，或仅关注LSIL/AIN 1级治疗的研究，以及肛门癌的研究。同时排除了动物研究和非肛门部位HPV相关上皮内瘤变的研究。此外，也排除了未单独评估各种治疗方法的研究。专注于肛门疣治疗的研究也不在本评价范围内。
**2.4 研究分析**
根据治疗方法对研究进行分类，并评估其有效性、副作用、安全性和复发率。还记录了每种方法的优缺点。证据水平根据牛津循证医学中心的标准进行评估[15]。使用Cochrane工具[16-19]对随机对照试验和非随机对照研究的偏倚风险进行了评估（分别为RoB 2和ROBINS-I V2，以及robvis图形生成工具）。
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**3. 结果**
初步检索共得到4767篇论文，去除1709篇重复论文后，剩余3058篇。经过第一阶段筛选后，基于标题和摘要排除了2884篇论文。最终共审查了174篇全文文章，其中110篇被排除，最终剩余64篇研究（图1）。其中只有5篇是随机对照试验（RCT）。其余包括30项队列研究、3项三期前临床试验、9项初步研究和17项病例报告/系列研究。表1总结了按治疗方法分类的研究情况。表2总结了每种方法的优缺点、有效性和安全性。所有研究的完整总结见表S1。
**表1. 按治疗方法分类的研究总结**
| 方法 | 原始论文数量 | 最高证据水平a | 发表年份（范围） | 文章类型（n, 范围） |
|------------------|-----------|-----------|-------------|-------------------|
| 局部治疗 | | | | |
| 5-氟尿嘧啶 | | | 2010–2021 | 4篇（1 RCT, 3队列, 1初步研究, 1病例系列） |
| 英咪喹莫德 | | | 2004–2021 | 11篇（2 RCT, 3队列, 3初步研究, 2病例系列） |
| 带状疱疹病毒苷 | | | 2016–2025 | 3篇（1 RCT, 1队列, 1初步研究） |
| 氯三醋酸 | | | 2009–2024 | 4篇（4队列） |
| 辛卡特秦 | | | 2025 | 1 RCT |
| 射频消融 | | | 2014–2023 | 5篇（1队列, 3初步研究, 1一期试验） |
| 电灼 | | | 2002–2025 | 2 RCT, 3队列, 6队列 |
| 激光 | | | 1993–2022 | 4篇（1队列, 1初步研究, 2病例系列） |
| 红外凝固 | | | 2005–2021 | 1 RCT, 8队列 |
| 光动力疗法 | | | 2003–2014 | 3篇（1队列, 1病例报告） |
| 氩等离子凝固 | | | 2018 | 1初步研究 |
| 手术切除 | | | 1994–2002 | 5篇（2队列, 2病例报告） |
| 内镜治疗 | | | 2016–2024 | 7篇（1队列, 5病例报告） |
| 新疗法 | | | 2021 | 4篇（1 RCT, 2一期/二期试验） |
**a** 根据牛津循证医学中心（OCEBM）的分类[15]。
**b** 比较不同治疗方法的相关研究中的参与者数量。
**c** 回顾性队列研究。
**d** 前瞻性队列研究。
**表2. 治疗方法的优缺点、有效性和安全性**
| 方法 | 优点 | 缺点 | 有效性（范围%） | 复发率（范围%） | 严重并发症 | 副作用 |
|------------------|------------|------------|-----------|--------------|-------------------|
| 5-氟尿嘧啶 | 广泛可用 | 响应率较低 | 17–39 | 50%（6个月时）–58%（16个月时） | 常见：瘙痒、急迫感、肛门疼痛 |
| 英咪喹莫德 | 对肛周疾病有效 | 可能出现全身性副作用 | 4–24 | 71%（18个月时）–39%（36个月时） | 常见：刺激、排便时疼痛 |
| 带状疱疹病毒苷 | 最小全身吸收 | 可能产生耐药性 | 26–63 | 30%（3个月时）–25–37%（12个月时） | 常见：瘙痒和不适 |
| 氯三醋酸 | 效果良好 | 不需要特殊设备 | 需要多轮治疗 | 34–36 | 12个月时无显著效果 |
| 辛卡特秦 | 效果良好 | 副作用较少 | 需要长期坚持 | 9% | 41%（48周时） |
| 射频消融 | 消融整个肛管 | 减少异时性疾病 | 不能用于肛周疾病 | 58–71%（12个月时）–（60%（18个月时） | 常见：排便后疼痛、出血、分泌物、暂时性失禁 |
| 电灼 | 设备便宜且常用 | 较难控制消融深度 | 21–56 | 25–60%（52周时） |
| 激光 | 精确且对周围组织损伤小 | 几乎无证据 | 25–50 | 无 |
| 红外凝固 | 需要专用设备 | 49.9–87.5% | 13个月时–91个月时 | 常见：疼痛和轻微出血 |
| 光动力疗法 | 严重并发症 | 28% | 64% | 肛门狭窄、面部色素沉着 |
| 氩等离子凝固 | 高成本 | 总体效果45% | 35%（2年内） | 常见：疼痛 |
| 手术切除 | 可进行组织学评估 | 严重并发症较少 | 无 | 30–41% | 狭窄、失禁、SSG破裂 |
| 内镜治疗 | 适用于近端病变 | 可进行组织学评估 | 副作用较少 | 需要专业培训和设备 |
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**3.1 局部治疗**
局部治疗是指患者或临床医生将药膏涂抹在肛门周围和肛管内。除氯三醋酸（TCA）外，这些药物主要用于降低疾病程度，适用于不适合消融的患者或在等待最终治疗期间使用。
**3.1.1 5-氟尿嘧啶（5-FU）**
5-氟尿嘧啶（5-FU），商品名为Efudex，是一种嘧啶类似物，可抑制DNA合成，常用于非黑色素瘤皮肤癌的局部治疗。它也被用于肛门和肛周AIN，尤其是在HIV阳性MSM中[29, 30]。两项队列研究和一项RCT显示，夜间使用5-FU 20周后，11名患者中有55%的HSIL面积缩小[30]。该药物还能降低HPV 16和其他HR-HPV的DNA载量，无论临床反应如何[30]。有效性存在差异：一项研究显示27%的组织学消退；另一项研究显示，每周使用5-FU两次，46名患者中有39%完全缓解（CR）和17%部分缓解（PR）（57%总缓解率），但50%的完全缓解患者在6个月内复发[29, 30]。副作用较为常见（73%–85%），主要包括局部刺激和急迫感。因副作用而终止治疗的情况较少（4%），但11%–55%的患者需要减少剂量[29, 30]。最有力的证据来自一项针对148名男同性恋者（MSMHIV）的随机对照试验（RCT），该试验比较了5-氟尿嘧啶（5-FU）、咪喹莫德（imiquimod）和每月一次的电烧灼疗法，持续时间为4个月，并进行了72周的随访。5-氟尿嘧啶的响应率最低（总体为30%），但复发率也最低（58%对比咪喹莫德的71%和电烧灼的68%，但统计上不显著）。各组的副作用发生率相似[20]。
3.1.2 咪喹莫德
咪喹莫德是一种免疫反应调节剂，可诱导细胞因子的释放，尤其是干扰素，从而产生抗病毒和抗肿瘤效果。它需要患者自行使用，用于肛门内病变（AIN）和尖锐湿疣的治疗[21]。最有力的证据来自三项针对女同性恋者（PLWHIV）的研究。Fox等人进行的一项双盲RCT中，53名患有肛门直肠HSIL（anal canal HSIL）的MSMHIV患者每周使用三次咪喹莫德，总体响应率为43%（完全缓解CR为14%，部分缓解PR为29%），而安慰剂组仅有1例完全缓解[21]。另一项使用相同方案的RCT报告了30%的响应率（CR为24%，PR为6%）：电烧灼的效果更好（CR为68%），但咪喹莫德的表现优于5-氟尿嘧啶[20]。另一项回顾性队列研究显示，咪喹莫德组的响应率为97%，而电烧灼组为73%；后者需要更多的复治次数（3%对比23%），并且副作用更频繁[25]。有一项研究（n=44）让患者每周使用咪喹莫德五次，持续16周（如果没有效果则延长至32周），发现16周时的响应率为45%（CR为20%，PR为25%），32周时为59%，这表明延长用药时间可能比增加使用频率更有效[31]。另一项针对95名MSMHIV的研究使用每周三次的栓剂，结果显示响应率为46%，但CR仅为4%，这可能是因为纳入了有≥2处肛门内病变的患者[32]。值得注意的是，Fox和van der Snoek都报告称，在16周时，肛门周围HSIL的完全缓解率为100%，这表明肛门内给药方式可能会降低疗效。尖锐湿疣的响应率显著更高，有一项研究报道完全缓解率为100%[32, 33]。复发率从18个月时的71%到36个月时的39%不等[21]。有一项研究发现同一部位的复发率为26%，未治疗部位的复发率为55%，这通常与新感染的HR-HPV类型有关[35]。Kreuter等人显示，治疗后HR-HPV亚型的多样性减少，HR-HPV DNA体积持续减少[35, 36]，这表明在某些情况下复发可能与新的感染有关。肛门内使用咪喹莫德是安全的[37, 38]，但副作用很常见（高达91%），通常较轻微，包括局部刺激、排便时疼痛和灼烧感。全身性副作用（如疲劳、情绪波动、类似流感的症状）的发生率低于11%[31]。大多数患者能够良好耐受治疗（90%认为效果可接受），并且停药的情况很少见。由于治疗时间较长，咪喹莫德的副作用持续时间比电烧灼更长[20, 32]。
3.1.3 齐多夫韦
齐多夫韦是一种合成的核苷酸类似物，对HPV有效，曾用于治疗喉部HPV疾病[39]，但在AIN治疗中并不普及，目前仅通过配制药房获得局部制剂。两项针对PLWHIV的小型前瞻性研究评估了患者自行使用的1%齐多夫韦凝胶（每周三次）。两组患者都对治疗耐受良好，常见的副作用是瘙痒和不适；没有严重的不良事件或停药情况。Sendagorta等人（n=16）发现12周时的完全缓解率为63%，部分缓解率为6%，24周时的复发率为30%[40]。另一项针对23名治疗后仍有HSIL（≥2个病变区域）的MSMHIV患者的研究显示，完全缓解率为39%，部分缓解率为30%，12个月时的复发率为25%[39]。
3.1.4 三氯乙酸
85%的三氯乙酸（TCA）是一种临床常用的局部治疗药物，长期以来用于AIN和尖锐湿疣[41]。使用棉签的木头末端将药物涂抹在病变部位直至变白，这种药物价格便宜、使用方便，不需要特殊设备或局部麻醉，且没有全身性副作用或烟雾产生[27]。然而，使用TCA需要专业医疗人员的指导，有时难以获取，保质期较短，通常需要多次治疗。Burgos等人进行的两项观察性研究比较了电烧灼（ECA）和TCA在MSMHIV患者中的效果[27, 28]，结果显示TCA的效果显著更好（p=0.004）。在2024年的较大规模研究中（n=227人使用ECA，n=260人使用TCA），一个治疗周期后，TCA的响应率为73%（CR为34%，PR为39%），而ECA为62%（CR为30%，PR为32%）；在倾向得分匹配的队列中，TCA的效果更显著。TCA在吸烟者、病变较大或多灶性的患者以及HPV 16型感染患者中效果更好。副作用很常见，但两组之间相似。ECA更容易引起出血；TCA则常引起瘙痒。其他研究报告副作用相对常见（范围在5%到36%之间），但没有严重的并发症[27, 28, 41, 42]。早期研究[41, 42]显示清除率为71%–78%，但方法各不相同。有一项研究报道单次治疗即可清除病变[42]，另一项研究则平均需要两次治疗才能清除。由于定义不一致，复发率差异较大。一项研究报道6个月时的复发率为72%，但这包括新出现的病变[41]；另一项研究报道原发部位的复发率为15%，相邻部位的复发率为22%，其他部位的复发率为32%[42]。12个月内的累计复发率为12%–28%[27, 28]。
3.1.5 辛卡替秦
辛卡替秦是一种从绿茶中提取的局部用药，富含儿茶素，具有抗病毒、抗炎、抗氧化和促进细胞凋亡的作用，有助于清除HPV相关病变。TreatAIN开放标签RCT比较了电烧灼、1%齐多夫韦凝胶和10%辛卡替秦在PLWHIV患者中的治疗效果，未发现统计学上的显著差异；然而，辛卡替秦的副作用发生率显著低于电烧灼（33%，p<0.001）和齐多夫韦（分别为97.2%和85.7%）[24]。
3.2 切除疗法
在专业医疗人员的指导下进行的切除疗法最适合治疗离散的、体积较小的HSIL。选择哪种方法通常取决于肛门镜检查医生的经验和当地医疗实践。虽然这些方法没有直接进行比较，但对切除疗法的整体使用情况可以通过一项回顾性分析来了解，该分析涵盖了14年间接受激光、红外凝固和电烧灼联合治疗的727名MSMHIV患者。Kaplan–Meier分析显示，首次治疗后1年的复发率分别为MSMHIV患者的53%和HIV阴性患者的49%。复发中位时间分别为6.8个月和6.9个月，复发次数中位数分别为≤2次和≤1次[43]。
3.2.1 射频消融
射频消融（RFA）使用发射射频能量的探针来诱导凝固性坏死。其宽而不太精确的探头适用于大面积治疗，常用于巴雷特食管（Barrett's oesophagus）。环形RFA（cRFA）用于肛门直肠疾病，针对HRA识别出的整个鳞柱交界处（SCJ）。尽管针对性RFA效果良好，但大多数复发仍发生在未治疗的区域[44]。关于RFA的大部分证据来自Goldstone的队列研究。最高质量的数据来自一项针对48名PLWHIV和HIV阴性患者的前瞻性双中心研究，这些患者的HSIL位于SCJ上游3厘米范围内。患者每三个月接受一次随访，新出现的HSIL根据需要进行治疗。18个月时，60%的患者没有复发；Kaplan–Meier分析显示6–30个月内的复发概率为40%[45]。这项研究和其他大多数关于RFA的研究都是根据复发时间和疾病清除时间来评估疗效的，而不是单次治疗后的响应率。一项较小的研究（n=21，无HIV患者）使用半环形RFA，一次治疗后有效率为71%；12个月时，治疗区域内有29%的患者复发，治疗区域外有33%的患者复发[46]。另外两项研究仅显示治疗部位的早期持续存在或复发，这表明SCJ范围内的治疗对异时性病变特别有效[44, 47]。RFA似乎是安全的，没有严重的不良事件报告[48]。由于治疗时间较长，副作用持续时间比电烧灼更长[20, 32]。
3.2.2 电烧灼
电烧灼（EC）是一种常用的方法，利用电流使病变组织坏死至黏膜下血管水平。便携式、低能量的电烧灼器在门诊环境中经常使用，因为它不需要接地，且比手术室使用的标准电烧灼设备更便宜。采用“画笔”式技术涂抹药物，直至病变完全消除[13]。这种技术受到外科医生的青睐，因为设备易于获取且操作熟悉，也是ANCHOR研究中的主要治疗方法[9]。四项原始的回顾性研究单独评估了EC，还有一项比较了EC、5-氟尿嘧啶和咪喹莫德的效果。治疗方案和复发定义存在很大差异，响应率的范围在39%到62%之间[49-51]。一项早期小型研究（n=37）报告PLWHIV患者的持续存在/复发率高达79%，而HIV阴性患者为0%[52]。当考虑多次EC治疗时，Burgos（n=83名MSMHIV患者）报告完全缓解率为33%，部分缓解率为34%，其中18%的患者需要多轮治疗，平均复发率为12%[52]。Fuertes（n=91）报告18个月时的完全缓解率为56%，部分缓解率为15%，平均需要1.5次治疗，复发率为25%（其中23%为异时性病变，2%为局部病变[53]。Richel的研究比较了EC、5-氟尿嘧啶和咪喹莫德，结果显示EC的完全缓解率为53%，优于5-氟尿嘧啶（p=0.08）和咪喹莫德（p=0.10）。72个月时的复发率为68%，与其他方法相似[20]。EC的总体副作用较少，但副作用持续时间较长，出血情况也比咪喹莫德和5-氟尿嘧啶更常见[20]。所有研究中均未记录到严重的不良事件，如肛门狭窄[20, 49-53]。
3.2.3 激光
激光，特别是CO2激光，常用于治疗AIN，主要用于切除病变。CO2激光比二极管激光更受欢迎，可以通过手持器或带有微操纵器的显微镜进行精确治疗。CO2激光发射红外光（10,600纳米），被组织水分强烈吸收，导致表面汽化而几乎不造成热损伤。其长波长减少了散射，提高了精确度并减少了附带损伤[54]。现有证据仅来自三项研究。一项针对48名PLWHIV患者的前瞻性研究显示，单次CO2消融后50%的病变得到清除，21%的部分缓解。另一项审计研究（n=28）显示6个月时25%的病变消失[55]。两项研究的随访时间不足以确定复发率。两项研究的不良事件都较轻且短暂；一项报告69%的患者没有症状[54]。在较早的研究中[41, 42]，清除率为71%–78%。有一项研究报道单次治疗即可清除病变[42]，另一项研究则平均需要两次治疗[41]。由于定义不一致，复发率差异较大。一项研究报道6个月时的复发率为72%，但这包括新出现的病变[41]；另一项研究报道原发部位复发率为15%，相邻部位为22%，其他部位为32%[42]。12个月内的累计复发率为12%–28%[27, 28]。
3.2.4 辛卡替秦
辛卡替秦是一种从绿茶中提取的局部用药，富含儿茶素，具有抗病毒、抗炎、抗氧化和促进细胞凋亡的作用，有助于清除HPV相关病变。TreatAIN开放标签RCT比较了电烧灼、1%齐多夫韦凝胶和10%辛卡替秦在PLWHIV患者中的治疗效果，未发现统计学上的显著差异；然而，辛卡替秦的副作用发生率显著低于电烧灼（33%，p<0.001）和齐多夫韦（分别为97.2%和85.7%）[24]。
3.2.5 切除疗法
在专业医疗人员的指导下进行的切除疗法最适合治疗离散的、体积较小的HSIL。选择哪种方法通常取决于肛门镜检查医生的经验和当地医疗实践。虽然这些方法没有直接比较，但对切除疗法的整体使用情况可以通过一项回顾性分析来了解，该分析涵盖了14年间接受激光、红外凝固和电烧灼联合治疗的727名MSMHIV患者。Kaplan–Meier分析显示，首次治疗后1年的复发率分别为MSMHIV患者的53%和HIV阴性患者的49%。复发中位时间分别为6.8个月和6.9个月，复发次数中位数分别为≤2次和≤1次[43]。
3.2.1 射频消融
射频消融（RFA）使用发射射频能量的探针来诱导凝固性坏死。其宽而不太精确的探头适用于大面积治疗，常用于巴雷特食管。环形RFA（cRFA）用于肛门直肠疾病，针对HRA识别出的整个鳞柱交界处（SCJ）。尽管针对性RFA效果良好，但大多数复发仍发生在未治疗的区域[44]。关于RFA的大部分证据来自Goldstone的队列研究。最高质量的数据来自一项针对48名PLWHIV和HIV阴性患者的前瞻性双中心研究，这些患者的HSIL位于SCJ上游3厘米范围内。患者每三个月接受一次随访，新出现的HSIL根据需要进行治疗。18个月时，60%的患者没有复发；Kaplan–Meier分析显示6–30个月内的复发概率为40%[45]。这项研究和大多数关于RFA的研究都是根据复发时间和疾病清除时间来评估疗效的，而不是单次治疗后的响应率。一项较小的研究（n=21，无HIV患者）使用半环形RFA，一次治疗后有效率为71%；12个月时，治疗区域内有29%的患者复发，治疗区域外有33%的患者复发[46]。另外两项研究仅显示治疗部位的早期持续存在或复发，这表明SCJ范围内的治疗对异时性病变特别有效[44, 47]。RFA似乎是安全的，没有严重的不良事件报告[48]。一项研究显示治疗后测压和肛门内超声检查结果没有变化，甚至性功能有所改善[47]。副作用非常常见，包括排便时疼痛（85%）、出血（91%）、分泌物增多和暂时性失禁，通常在2–3周内消失[44-47]。
3.2.2 电烧灼
电烧灼（EC）是一种常用的方法，利用电流使病变组织坏死至黏膜下血管水平。便携式、低能量的电烧灼器在门诊环境中经常使用，因为它不需要接地，且比手术室使用的标准电烧灼设备更便宜。采用“画笔”式技术去除焦痂，直至病变完全消除[13]。这种技术受到外科医生的欢迎，因为设备易于获取且操作熟悉，也是ANCHOR研究中的主要治疗方法[9]。四项原始的回顾性研究单独评估了EC，还有一项比较了EC、5-氟尿嘧啶和咪喹莫德的效果。治疗方案和复发定义存在很大差异，响应率的范围在39%到62%之间[49-51]。一项早期小型研究（n=37）报告PLWHIV患者的持续存在/复发率高达79%，而HIV阴性患者为0%[52]。Burgos（n=83名MSMHIV患者）报告完全缓解率为33%，部分缓解率为34%，其中18%的患者需要多轮治疗，平均复发率为12%[52]。Fuertes（n=91）报告18个月时的完全缓解率为56%，部分缓解率为15%，平均需要1.5次治疗，复发率为25%（其中23%为异时性病变，2%为局部病变[53]。Richel的研究比较了EC、5-氟尿嘧啶和咪喹莫德，结果显示EC的完全缓解率为53%，优于5-氟尿嘧啶（p=0.08）和咪喹莫德（p=0.10）。72个月时的复发率为68%，与其他方法相似[20]。EC的总体副作用较少，但副作用持续时间较长，出血情况也比咪喹莫德和5-氟尿嘧啶更常见[20]。所有研究中均未记录到严重的不良事件，如肛门狭窄[20, 49-53]。
3.2.3 激光
激光，特别是CO2激光，常用于治疗AIN，主要用于切除病变。CO2激光比二极管激光更受欢迎。激光可以通过手持器或带有光纤附件的显微镜进行精确治疗。CO2激光发射红外光（10,600纳米），被组织水分强烈吸收，导致表面汽化而几乎不造成热损伤。其长波长减少了散射，提高了精确度并减少了附带损伤[54]。现有证据仅来自三项研究。一项针对48名PLWHIV患者的前瞻性研究显示，单次CO2消融后50%的病变得到清除，21%的部分缓解。另一项审计研究（n=28）显示6个月时25%的病变消失[55]。两项研究的随访时间不足以确定复发率。两项研究的不良事件都较轻且短暂；一项报告69%的患者没有症状[54]。在一项使用CO2激光进行切除（作为手术刀）的较旧研究中，11名AIN患者中有半数在18个月时仍无病变；20%的患者出现异时性病变，但在6–77个月内成功重新治疗且未再复发。没有严重的并发症报告[56]。
3.2.4 红外凝固
红外凝固（IRC）通过带护套的光导器以短脉冲形式传递红外光和可见光，导致热凝固坏死。脉冲长度可以控制组织深度[22]。它可以在门诊环境中使用，止血效果良好，产生的烟雾较少[57]。十项研究（包括一项RCT）评估了IRC治疗HSIL的效果。初步疗效范围为67%到81%[57-60]，而复发率（报告不一）在6–30个月间为13%到91%[58-65]。评估方案各不相同。一项使用细胞学检查和标准肛门镜检查（异常时进行HRA）的研究显示30个月时无复发率为87.5%，可能低估了复发率[63]。另一项研究在治疗后进行HRA，发现6个月时的复发率为25%，尽管细胞学检查的敏感性不如HRA[61]。多个病变会增加复发率，后续治疗可以降低复发率[57, 59]。没有病例进展为肛门鳞状细胞癌（SCC）。最有力的证据来自2019年的一项RCT（Goldstone等人），其中120名PLWHIV患者（有1–3处HSIL）被随机分配到IRC组或监测组。12个月时，HSIL清除率为62%对比30%（p<0.001），两组均未出现SCC进展[22]。轻度至中度的疼痛和出血很常见，不同研究中比例为4%到80%，没有严重的并发症报告[58, 59, 64]。
3.2.5 光动力疗法
光动力疗法（PDT）利用光敏剂来消除AIN病变，光敏剂可以局部或全身给药。红光或绿光通过肛门镜施用（波长影响组织穿透深度），实现非热性消融[66]。共确定了三项相关研究[66-68]。最高质量的证据涉及15名MSMHIV患者，他们接受了静脉注射meta-四羟基苯氯和红光或绿光治疗；完全缓解（CR）率为28%，部分缓解（PR）率为16%，平均8个月后有64%的患者出现复发[66]。疼痛非常显著（最高可达7.9/10），并伴有频繁的直肠出血、分泌物和瘢痕形成。一名患者出现了肛门狭窄，其他患者在接受治疗时有疼痛感，还有一例患者在日晒后出现了面部色素沉着[66]。在一份病例报告中，使用局部5-氨基苯丙酸（5-aminolevulinic acid）进行PDT治疗在5周内使HSIL完全消退，副作用极小，6个月后没有复发[67]。
3.2.6 氩等离子凝固术（Argon Plasma Coagulation）
氩等离子凝固术（APC）通过电离的氩气传递射频能量，产生热凝固和汽化作用，深度可达2-3毫米，对周围组织的损伤最小。该技术广泛用于胃肠道黏膜疾病的治疗，但在HSIL中的应用仅限于一项针对20名MSMHIV患者的研究。单次治疗后完全缓解率为45%，但其中85%的患者在12个月内复发，且多为局部复发。经过两到三次治疗后，2年时65%的患者不再患有HSIL[69]。APC是安全的，没有严重的不良反应，尽管患者通常会感到一周左右的疼痛。然而，治疗费用较高[69]。
3.2.7 冷冻疗法（Cryotherapy）
虽然冷冻疗法常用于治疗尖锐湿疣，但很少用于HSIL。一项使用喷雾枪进行最多五次治疗的研究报告称，总体完全缓解率为34%，部分缓解率为26%（n=58），对于肛周疾病的疗效较差，复发率为68%。48%的患者出现了副作用，主要是疼痛和轻微出血，没有重大并发症[70]。一份病例报告指出，使用一氧化二氮冷冻球对一名AIN 3级患者进行环形消融后，24个月内没有复发[71]。
3.3 手术切除
随着现代消融技术的发展以及对狭窄问题的担忧，HSIL的手术切除现在主要应用于特定情况——最常见的是当怀疑病变可能隐藏侵袭性病变时。切除术允许进行组织学评估，对于T1 ASCC和浅表侵袭性鳞状细胞癌（SISCCA）可能具有治愈效果。该方法也用于由肛瘘引起的AIN和广泛的肛周疾病，以避免多次消融治疗。相关证据仅限于两份病例报告和两项前瞻性研究。分割皮肤移植（SSG）和引流术被频繁使用。一项研究（n=27）中30%的患者出现复发或残留病变；另一项研究（n=34）中19例切除不彻底，其中12例复发。在15例切除边缘清晰的患者中，有2例复发（13%）[72]。狭窄或失禁的发生率高达15%，尤其是在SSG失败和病变广泛的情况下[73]。使用皮瓣或黏膜推进术的病例报告表明可以保留肛门功能，但长期数据有限[74, 75]，并且存在使用皮瓣覆盖残留HSIL的担忧[73]。
3.4 内镜治疗
内镜切除技术，包括内镜黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD），已广泛应用于胃肠道癌前病变的治疗，并最近被应用于AIN。自2016年以来，多项病例报告和系列研究描述了这些技术使用胃镜或结肠镜进行治疗的情况，通常会使用帽状装置打开肛门皱褶，并结合增强的内镜成像功能[76]。ESD利用内镜刀将病变切除至黏膜下层，实现整块切除和组织学评估。五份病例报告和一项系列研究（n=3）描述了治疗10-30毫米病变（LSIL和HSIL）的情况，3-16个月内没有重大并发症或复发[76-81]。2023年的一项回顾性研究比较了使用近焦白光和窄带成像的水下EMR与仅通过肉眼观察进行的外科切除（非消融）在80名患者（n=37，内镜组）中的效果。内镜组需要更多次治疗才能达到清除效果（中位数2次对比1次），而12名接受内镜随访的外科患者中有10例复发。两组出血情况相当，但有一例内镜治疗患者需要输血。该技术对于远端和肛周病变的应用有限[26]。
3.5 新型疗法
已有多种新型疗法用于AIN的治疗。2023年的一项I期试验中，使用抗疟疾药物artesunate（具有抗病毒和针对HPV的细胞毒性）治疗19名HSIL患者，40周后完全缓解率为35%，部分缓解率为24%。在完全缓解的患者中，50%的非HPV16型HR-HPV被清除。该治疗耐受性良好，没有严重不良反应[82]。一项I/II期试验中，使用局部草药膏arnebia indigo jade pearl（AIJP）治疗12个月后，HSIL的缓解率为58%，6%的患者出现中度副作用[83]。一项针对MSMHIV患者的口服益生菌试验显示出有希望的结果：6个月时，益生菌组的异型增生消退更明显，新病变较少，病情进展率较低；HPV清除率较高，但无统计学差异[23]。一份病例报告描述了一名HIV阴性的男性患者在接受高剂量青霉素治疗同时存在的梅毒感染后，HSIL完全消退，这表明细菌共感染可能影响HPV相关的异型增生，这一领域值得进一步研究[84]。
4 讨论
目前有多种方法可用于治疗肛门HSIL。在过去32年中，共检索了64篇原始论文，其中18篇（28%）来自最近5年，这些较新的研究主要集中在内镜或新型疗法上。随着治疗经验的积累，治疗策略已从20世纪90年代流行的切除术转向局部和消融技术，主要是因为切除术的严重并发症较高，而高分辨率肛门镜（HRA）能够实现精准检测。总体而言，直接比较各种治疗方法的高质量证据有限，仅有五项随机对照试验（8%），其中只有两项研究直接比较了不同的治疗方法。30项（47%）是队列研究，多数为单中心回顾性研究。许多试验样本量较小，且各研究之间的治疗方案存在显著差异。用于评估疗效和复发的HRA随访时间不一致。治疗效果的评估主要基于HRA，尽管一些研究仅使用标准肛门镜检查或细胞学检查，或更倾向于主观评估而非客观结果评估（例如，由操作者直接观察而非由盲法病理学家进行术后活检）。结局指标也各不相同。大多数研究将疗效定义为首次HRA后的完全缓解（无AIN）或部分缓解（消退至LSIL），复发定义为后续HRA中发现的任何HSIL。其他研究，特别是那些使用RFA和IRC的研究，在后续HRA中评估治疗效果，并以复发时间和达到无病状态所需的治疗次数来定义治疗成功。后者采用Kaplan–Meier曲线进行评估，可能更准确地反映治疗效果，因为HSIL是一种慢性疾病。这种结局指标和终点的多样性使得数据汇总进行荟萃分析变得困难，也解释了已发表疗效和复发率之间的较大差异。未来治疗研究需要标准化结局指标，包括病变体积、反应和复发情况。目前正在进行的CorSIcA研究旨在为未来的AIN治疗研究定义核心结局指标[85]。还需要标准化治疗研究的方法学，包括术后HRA的时间安排和效果评估。许多证据质量较低或存在偏倚的研究是初步或可行性研究，作者计划进行更大规模的研究——因此预计未来几年会出现更多关于HSIL治疗方法的高质量证据。根据所评估的研究，无法确定任何一种消融或局部治疗方法明显优于其他方法。在纳入的研究中，Richel的研究可能提供了最高质量的证据，发现电灼术比imiquimod或5-FU更有效，但样本量较小（n=156），且复发率较高[20]。多项研究表明imiquimod对肛周疾病特别有效。尽管ANCHOR试验是该领域最重要的临床研究[9]，但由于未提供各治疗方法的单独比较分析，因此未被纳入本综述。此外，其主要终点是病变进展至ASCC，而非HSIL清除，而这并非本综述的重点。另一种有前景的方法是TCA，高质量证据显示其疗效较高（某些研究认为其效果甚至优于EC），应用简便且安全，适用于资源有限的环境和不愿意使用消融技术的肛镜医生。缺点是通常需要多次应用，对于体积较大的病变可能效果不佳，且获取难度较大。尽管激光消融被广泛使用，但支持其疗效的证据有限，缺乏长期数据来评估复发情况。所有研究中均发现复发率较高，尤其是PLWHIV患者，尤其是CD4计数低和病变体积大的患者。可以认为，无论采用何种方法，重复治疗HSIL都能延缓病情进展，至少可以防止其发展为ASCC，这一点在所有治疗研究中一致[9]。在这方面，肛门HSIL应被视为一种慢性疾病进行管理，包括：基于证据的个性化护理；重组实践系统和医生角色；提高患者自我管理能力；增加专业知识的可及性；以及提供更多临床信息[86]。只要治疗HSIL，控制HIV感染、优化移植受者的免疫抑制和戒烟可能比选择具体治疗方法更为重要。需要进一步研究HPV疫苗作为术后辅助治疗的效果，一项非同期队列研究显示消融治疗后复发率降低[87]。文献表明，HSIL的治疗是安全的。尽管存在狭窄和失禁等并发症的担忧，但这些主要发生在手术切除和PDT中。更有效的局部和消融方法已取代了手术切除术，将其保留用于特定情况。由于PDT的疗效和复发率较低，不建议使用。所有方法都可能导致暂时性疼痛、不适和出血，但所有研究中因副作用导致患者退出的比例较低。没有明显更优的方法意味着新的HRA提供者可以根据自己的经验和可用资源选择方法，从而降低成本和学习曲线。内镜医生在HSIL的诊断和管理中发挥着越来越重要的作用，目前的结果令人鼓舞。理想情况下，内镜医生应掌握多种治疗方法，并根据病变和患者情况选择合适的治疗方案。影响治疗方法选择的患者因素包括对副作用的耐受性和对随访的依从性（偏好复发率较低的方法）。病变特征包括位置、病变范围、侵袭性以及之前的治疗史。自Brodgen的综述以来（2020年），最重要的进展是ANCHOR研究的发表，证实HSIL治疗可降低ASCC的风险[9, 14]。在过去的5年中，没有显著的研究比较不同治疗方法的有效性。最近发布了多项新研究，还有更多研究正在准备中——但由于超出我们的时间范围，这些研究未被纳入。鉴于HSIL治疗是一个快速发展的领域，未来可能需要定期进行更多的回顾性和荟萃分析。随着越来越多的证据表明消融疗法的有效性，现在需要开展高质量的研究，采用一致的方法直接比较不同方法。现有和新的HRA中心之间需要合作。由于大多数研究集中在PLWHIV患者（本综述中占59%），因此需要进一步研究其他患者群体的治疗效果。许多质量较低或存在偏倚的研究是初步或可行性研究，作者计划进行更大规模的研究——因此预计未来几年会出现更多关于HSIL治疗方法的高质量证据。根据所评估的研究，无法确定任何一种方法明显优于其他方法。在纳入的研究中，Richel的研究可能提供了最高质量的证据，发现电灼术比imiquimod或5-FU更有效，但样本量较小（n=156），复发率较高[20]。多项研究表明imiquimod对肛周疾病特别有效。尽管ANCHOR试验是该领域最重要的临床研究[9]，但由于未提供各治疗方法的单独比较分析，因此未被纳入本综述。此外，其主要终点是病变进展至ASCC，而非HSIL清除，而这并非本综述的重点。另一种有前景的方法是TCA，高质量证据显示其疗效较高（某些研究认为其效果甚至优于EC），应用简便且安全，适用于资源有限的环境和不熟悉消融技术的医生。缺点是通常需要多次应用，可能不适用于体积较大的病变，且获取难度较大。尽管激光消融被广泛使用，但支持其疗效的证据有限，缺乏长期数据来评估复发情况。所有研究均显示复发率较高，尤其是PLWHIV患者，尤其是CD4计数低和病变体积大的患者。无论采用何种方法，重复治疗HSIL都能延缓病情进展，至少可以防止其发展为ASCC，这一点在所有研究中一致[9]。在这方面，肛门HSIL应作为慢性疾病进行管理，包括：使用基于证据的个性化护理；重组实践系统和医生角色；提高患者自我管理能力；增加专业知识的可及性；以及提供更多临床信息[86]。只要治疗HSIL，控制HIV感染、优化移植受者的免疫抑制和戒烟可能比选择具体治疗方法更为重要。需要进一步研究HPV疫苗作为术后辅助治疗的效果，一项非同期队列研究表明消融治疗后复发率降低[87]。文献表明，HSIL的治疗是安全的。尽管存在并发症的担忧，但手术切除和PDT仅报告了严重的狭窄和失禁。更有效的局部和消融方法已取代手术切除术，将其保留用于特定情况。由于PDT的疗效和复发率较低，不建议使用。所有方法都可能导致暂时性疼痛、不适和出血，但所有研究中因副作用导致患者退出的比例较低。没有明显更优的方法意味着新的HRA提供者可以根据自己的经验和资源选择方法，从而降低成本和学习曲线。内镜医生在HSIL的诊断和管理中发挥着越来越重要的作用，目前的结果令人鼓舞。理想情况下，内镜医生应掌握多种治疗方法，并根据病变和患者情况选择合适的治疗方案。影响治疗方法选择的患者因素包括对副作用的耐受性和对随访的依从性（偏好复发率较低的方法）。病变特征包括位置、病变范围、侵袭性以及之前的治疗史。自Brodgen的综述以来（2020年），最重要的进展是ANCHOR研究的发表，证实HSIL治疗可降低ASCC的风险[9, 14]。在过去的5年中，没有显著的研究比较不同治疗方法的有效性。最近发布了多项新研究，还有更多研究正在准备中——但由于超出我们的时间范围，这些研究未被纳入。随着HSIL治疗领域的快速发展，未来可能需要定期进行更多的回顾性和荟萃分析。特别是多模式治疗变得越来越普遍，但本综述未对其进行讨论，以避免低估个别治疗方法的效果。随着越来越多的证据表明消融疗法的有效性，现在需要开展高质量的研究，采用一致的方法直接比较不同方法。现有和新的HRA中心之间需要合作。由于大多数研究集中在PLWHIV患者（本综述中占59%），因此需要研究其他患者群体的治疗效果。需要确定特定方法是否对某些病变类型（如肛周与肛管病变、复发性病变）更有效。关于高体积病变和多区域病变的最佳治疗方法，以及局部和消融疗法的联合使用，仍有许多问题有待解答。
作者贡献：
Matthew Joseph Marino：概念构思、研究设计、初稿撰写、方法学制定、验证、可视化处理、修订和编辑、软件应用、数据分析、项目管理、数据整理、监督和资源协调。索菲·琼斯：概念化、研究、撰写——初稿、方法论、撰写——审阅与编辑、形式分析、数据管理、资源整理。尼古拉斯·里德·考德威尔：概念化、研究、方法论、验证、可视化、撰写——审阅与编辑、形式分析、数据管理、资源整理。凯瑟琳·卡特赖特：概念化、研究、撰写——初稿、方法论、数据管理、资源整理。本尼迪克特·布莱克特：研究、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑、验证、方法论、形式分析、数据管理、资源整理。理查德·克莱夫·特纳：概念化、研究、撰写——初稿、方法论、验证、可视化、撰写——审阅与编辑、形式分析、项目管理、数据管理、监督、资源整理。致谢
作者们感谢皇家霍巴特医院图书馆工作人员在资料搜索方面提供的帮助。信息披露
作者们无需报告任何特殊事项。数据可用性声明
本研究支持的所有数据可向相应作者提出合理请求后获取。
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