哈扎尔·塞尔维·丘布克|穆赫特谢姆·阿金代雷|内迪姆·切克门|塔内尔·塞泽尔|布尔拉克·亚格迪兰|奥伊库·居文|阿德姆·沙法克|梅赫梅特·哈巴拉尔
土耳其安卡拉巴斯肯特大学医学院放射科
**摘要**
肝移植（LT）后，神经系统并发症会增加发病率和死亡率。本研究调查了因神经系统症状而在特定时间间隔内接受脑部MRI检查的儿科患者中，神经系统并发症的发生频率及其影像学表现。我们回顾性分析了2012年至2024年间在我校医院接受肝移植的182名（年龄<18岁）患者的数据，收集了人口统计学信息、神经系统症状和诊断结果、影像学发现、异常血液检测结果、早期术后并发症、儿童终末期肝病（PELD，适用于<12岁患者）和MELD（适用于>12岁患者）评分以及死亡率。中枢神经系统并发症根据发生时间分为急性或早期（移植后<1个月）和亚急性或慢性（移植后1个月-3年）。在182名患者中，26名（14.3%）出现了早期神经系统并发症。最常见的两种症状和影像学检查指征分别为癫痫发作（50%）和意识状态改变（34.6%）。最常见的并发症包括后部可逆性脑病综合征（46.2%）、颅内出血（15.4%）和缺氧缺血性脑病（11.5%）。11名患者表现出血管性水肿。在出现细胞毒性水肿的患者中，实验室检测指标明显异常（P<0.05）。尽管细胞毒性水肿组的某些实验室指标中位数较高，但各组间无统计学差异（p>0.05）。早期术后并发症患者与无并发症患者之间的神经系统并发症发生率无差异。早期神经系统并发症是儿科肝移植受者发病率的重要原因，及时使用MRI有助于加速诊断和治疗，预防潜在的不良后果。
**引言**
很少有研究分析肝移植患儿中神经系统并发症的发生率，不同研究报道的发病率范围从8%到46%不等 [1, 2, 3, 4, 5]。肝移植后的神经系统并发症是导致发病率、死亡率和重症监护延长的重要原因。根据发病时间，这些并发症可分为早期或晚期 [6]。主要的早期神经系统并发症包括癫痫发作、肝性脑病、免疫抑制剂药物毒性、颅内出血、脑水肿、中枢神经系统（CNS）感染、钠快速纠正导致的中脑桥髓鞘溶解以及脑血管疾病 [7, 8, 9, 10]。大多数研究是根据症状而非病理生理机制来分类神经系统并发症的，只有少数研究关注疾病的进展 [11, 12]。影像学检查，特别是磁共振成像（MRI），对于识别这些并发症的异常至关重要，有助于及时干预。因此，了解这些患者各种脑血管并发症的影像学表现对于指导治疗非常重要。
**材料与方法**
我们对2012年至2024年间在我校医院接受肝移植的18岁以下患者进行了回顾性研究。纳入标准为因神经系统症状就诊于神经科并接受脑部MRI检查的患者，从医疗记录中收集其人口统计学和临床信息。当患者出现中枢神经系统功能障碍的症状或体征时，即定义为神经系统并发症。我们收集了年龄、性别、就诊时症状、从肝移植到症状出现的时间、神经系统体征、异常血液检测结果、早期术后并发症及神经系统诊断等数据。对于12岁以下患者，我们获取了儿童终末期肝病（PELD）评分；对于12岁以上患者，获取了MELD评分，并分析了这些评分与术后神经系统并发症发生的关系。我们将中枢神经系统并发症根据发生时间分为急性/早期（移植后1个月内）和亚急性/慢性（移植后1个月-3年内）。在182名患者中，26名（14.3%）出现早期神经系统并发症。最常见的两种症状和影像学检查指征分别为癫痫发作（50%）和意识状态改变（34.6%）。最常见的并发症包括后部可逆性脑病综合征（46.2%）、颅内出血（15.4%）和缺氧缺血性脑病（11.5%）。11名患者出现血管性水肿。在出现细胞毒性水肿的患者中，实验室指标显著异常（P<0.05）。然而，当单独分析实验室指标作为连续变量时，各组间无统计学差异（p>0.05），尽管细胞毒性水肿组的指标中位数相对较高。早期术后并发症患者与无并发症患者之间的神经系统并发症发生率也无差异。早期与亚急性神经系统并发症患者的PELD和MELD评分无显著差异。神经系统并发症与死亡率无显著关联。鉴于早期术后神经系统并发症是儿科肝移植受者发病率的重要原因，及时使用MRI可以加快诊断和治疗，有助于预防潜在不良后果。
**统计分析**
我们使用SPSS for Windows 25.0（SPSS Inc）进行统计分析。用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布的正态性。分类变量以数字和百分比表示，连续变量以均值±标准差（最小值-最大值）或中位数（四分位数Q1–Q3）表示。对于不符合正态分布的连续变量，使用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验。统计显著性标准为P<0.05。
**结果**
共分析了182名符合纳入标准的儿童肝移植患者的数据，其中男性92名（50.5%），女性90名（49.5%）。平均年龄为4.89±4.90岁（范围0.33-17.0岁），中位年龄为3.0岁（四分位数范围[IQR] 0.8-8.0岁）。17.0%（n=31）的患者出现术后神经系统并发症：151名（83.0%）无并发症，26名（14.3%）在移植后一个月内出现急性并发症，5名（2.7%）出现亚急性/慢性并发症。在26名早期并发症患者中，发病中位时间为移植后10.0天（IQR 5.0-17.0天）。
178名（97.8%）患者接受活体供体肝移植（LDLT），4名（2.2%）接受死亡供体肝移植（DDLT）。表1显示了早期并发症患儿的肝移植原因。表2显示，最常见的两种症状和影像学检查指征分别为癫痫发作（50%）和意识状态改变（34.6%）。表3列出了肝移植患儿中早期并发症的常见并发症。
**结论**
早期术后神经系统并发症是儿科肝移植受者发病率的重要原因，及时使用MRI有助于快速诊断和治疗，预防潜在不良后果。
**注释**
- 本研究通过回顾性分析方法探讨了肝移植患儿的神经系统并发症发生情况。
- 分类标准基于临床特征和影像学表现，但缺乏将影像学结果与病理生理机制和临床意义相结合的系统性研究。
- 结果显示，早期神经系统并发症与某些基础疾病类型密切相关。
- 血管性水肿是最常见的影像学表现，多见于皮质和皮下区域。
- 不同基础疾病与神经系统并发症之间存在统计学关联。在诊断为PRES（人工肝移植后急性脑病）的患者中，枕叶、脑干、丘脑、皮质脊髓束和小脑蚓部出现了高信号区，并伴有弥散受限。而没有PRES的患者则表现为脑干和小脑的细胞毒性水肿。在出现癫痫发作的患者中，血管源性水肿是最常见的影像学发现。相比之下，意识状态改变的患者更常显示水肿模式。细胞毒性水肿见于代谢性和缺氧性脑病患者，并且与更多的异常实验室检查结果相关，提示其与全身代谢紊乱有更密切的关系。在26名出现早期神经并发症的患者中，94.2%的实验室检查结果超出参考范围。最常见的异常实验室结果是肝功能指标升高（38.5%）以及低钙血症和高胆红素血症（30.8%）（见补充表1）。比较了不同MRI水肿类型和血管模式组之间的实验室参数，包括氨、ALT、AST、GGT、INR和胆红素水平。细胞毒性水肿组的患者显示出更高频率的异常实验室结果。然而，当将个别实验室参数作为连续变量进行分析时，两组间未观察到统计学上的显著差异（p > 0.05），尽管细胞毒性水肿组的中位数相对较高。关于移植类型，178名患者（97.8%）接受了活体供体肝脏移植（LDLT），而4名患者（2.2%）接受了去世供体肝脏移植（DDLT）。早期神经并发症的存在与其他术后并发症的存在之间没有显著差异（P = 0.505）（见补充表2）。
计算了早期神经并发症患者（PELD和MELD评分分别为14.95 ± 15.50；范围0.0-59.0）和没有早期并发症的患者（平均10.33 ± 10.87；范围0.0-40.0）的PELD和MELD评分，两者之间没有显著差异（P = 0.258；Mann-Whitney U检验）。神经并发症与死亡率之间的关系也不显著（P = 0.941；χ2检验）。当根据是否存在神经并发症比较他克莫司水平时，没有并发症的患者（n = 151）的他克莫司中位浓度为8.9 ng/mL（IQR，6.9-12.0）；有神经并发症的患者（n = 31）的中位浓度为9.0 ng/mL（IQR，6.6-11.0）。这种差异没有统计学意义（P = 0.738，Mann-Whitney U检验）。进一步根据并发症发生的时序分析他克莫司水平时，151名无并发症患者的平均浓度为9.0 ng/mL（IQR，6.9-12.0），26名早期并发症患者的平均浓度为8.7 ng/mL（IQR，3.6-11.9），5名晚期并发症患者的平均浓度为8.0 ng/mL（IQR，7.8-11.2），各组间无显著差异（P = 0.353，Kruskal-Wallis检验）。当根据是否存在PRES比较他克莫司水平时，170名无PRES的患者平均浓度为9.0 ng/mL（IQR，6.9-12.0），12名有PRES的患者平均浓度为9.1 ng/mL（IQR，6.6-10.7），两组间无显著差异（P = 0.330）。
尽管观察到一些数值差异，但这些差异并未达到统计学显著性。
讨论表明，基础疾病类别与神经并发症之间的显著关联表明，基线疾病特征可能影响移植后神经损伤的易感性。这种模式可能表明，某些基础疾病，特别是急性肝衰竭和与肝硬化相关的病因，与神经并发症的易感性增加有关，这可能是由于代谢不稳定或系统因素造成的。中枢神经系统（CNS）并发症根据其症状进行分类，而没有考虑疾病随时间的发展。鉴于CNS并发症在肝移植（LT）后的时间特性，大多数并发症发生在移植后的第一个月内[6,11]。我们的研究关注的是移植后最初一个月内发现的并发症。我们的移植后早期神经并发症发生率低于文献中报告的比率[1, 2, 3, 4, 5, 6]。Kang等人的研究[12]中发现，仅在22.9%的早期癫痫发作患者中检测到脑部MRI异常，77.1%的患者MRI检查结果正常。这种现象可能是由于神经毒性或电解质紊乱在没有局灶性脑损伤的情况下引发全身性癫痫发作[13]。Öztürk等人[14]和Dönmez等人[15]也报告癫痫发作是主要症状；在MRI结果正常或慢性病变的患者中，继发于PRES的血管源性水肿是第二大常见影像学异常。在我们有癫痫发作的患者中，血管源性水肿是最常见的神经影像学发现，这些患者最常被诊断为PRES。肝移植后的神经并发症可分为四大病理生理类别：第一类是免疫抑制剂相关的神经毒性，通常表现为PRES，并且MRI上常伴有血管源性水肿；第二类是代谢紊乱，包括高氨血症、肝性脑病和缺血-缺氧性损伤，这些情况更常伴有细胞毒性水肿和广泛的皮质或深灰质受累；第三类是血管和缺氧性并发症，如缺血性中风、颅内出血，常表现为局灶性梗死或出血；第四类是感染性病因，在免疫抑制的移植受者中较为少见但临床上重要。这种分类提供了一个结构化的框架，有助于解释神经影像学发现，并将MRI模式与潜在的病理生理机制联系起来。虽然细胞毒性水肿与更多的异常实验室检查结果相关，但在将个别实验室参数作为连续变量进行分析时未检测到统计学上的显著差异。这种差异可能是由于样本量有限和组内波动所致。这些发现表明，虽然细胞毒性水肿患者中实验室异常常见，但单独的实验室参数可能不足以区分潜在的病理生理机制。因此，将神经影像学模式与临床和实验室数据结合起来仍然至关重要。伴有弥散受限的细胞毒性水肿应提示代谢或缺氧性损伤，需要立即评估氨水平、肝功能、电解质失衡和全身氧合状况。此外，岛叶、丘脑、中脑和皮质脊髓束中的高信号区伴有弥散受限，与先前的研究一致[19, 20, 21]，被认为是中毒性和代谢性脑病的特征，与更多的异常实验室检查结果相关，表明与全身代谢紊乱（包括高氨血症）有更强的关联。
免疫抑制药物可能通过多种机制损伤内皮细胞，包括直接对血管内皮的毒性作用、引起血管收缩和促进微血栓形成[16,17]。Bartynski关于PRES的理论认为，各种生物学过程，如全身内皮激活、白细胞迁移和血管不稳定，无论单独还是共同作用，都可能导致许多PRES患者出现器官或全身性灌注不足[16]。这些机制可能会加剧现有的内皮功能障碍，导致血流减少甚至移植肝脏的梗死。与PRES相关的内皮损伤可能影响全身循环。这种综合征不仅会导致神经功能障碍，还可能减少移植器官的血流，如果不能及时识别并有效管理诱发因素，可能会导致移植物失败[18]。在我们的研究中，3名有PRES基础的患者中观察到了肝动脉血栓形成。需要在更大规模的患者群体中进行进一步研究以详细调查这一理论。除了与PRES相关的典型血管源性水肿外，还有患者在基底节和皮质脊髓束中出现高信号但无弥散受限的情况，并被诊断为PRES和代谢性脑病。正如文献中所指出的，这些区域的受累强调了详细评估代谢参数和及时干预的重要性，以提高可逆性[19]。血管源性水肿更常与癫痫发作和PRES相关，支持内皮功能障碍和免疫抑制剂相关神经毒性的作用，特别是在与癫痫发作或意识状态改变相关时，应怀疑PRES并立即评估钙调神经磷酸酶抑制剂的使用、血压控制、肾功能和其他系统因素。在我们的患者组中，癫痫发作后的最常见神经症状是意识状态改变，这些患者最常见的影像学发现是水肿。进一步分析显示，患者的额顶叶和岛叶细胞毒性水肿与高氨血症性脑病相关，这与文献中的描述一致。与其他情况类似，高信号和明显的弥散受限也可能出现在基底节、丘脑、小脑脚、脑干和小脑半球，使其成为非特异性指标[22,23]。文献将其归类为神经元兴奋性脑损伤[19]。另一种理论认为，星形胶质细胞肿胀和脑水肿可能是由于谷氨酰胺进入线粒体，导致氧化应激和细胞膜通透性增加[24,25]。在肝移植受者中，移植后脑病的常见原因包括肝功能障碍、药物毒性、感染、复杂的代谢紊乱、脑血管事件或癫痫发作。有较高脑病风险的患者通常有严重肝性脑病、酒精性肝衰竭、移植前更严重的肝损伤和非选择性肝移植的历史[13,25,26]。
从临床角度来看，特定的MRI模式可能有助于指导出现神经症状的儿童肝移植受者的早期管理。尤其是与癫痫发作或意识状态改变相关的血管源性水肿，应怀疑PRES，并立即评估钙调神经磷酸酶抑制剂的使用、血压控制、肾功能和其他系统因素。相比之下，伴有弥散受限的细胞毒性水肿应提示代谢或缺氧性损伤，需要立即评估氨水平、肝功能、电解质失衡和全身氧合状况。出血性或缺血性病变需要立即评估血管、凝血或围手术期并发症。因此，将MRI模式与临床和实验室数据结合起来可能有助于早期区分潜在可逆的病症（如PRES）和更严重的代谢性、缺氧性或血管性损伤。在我们的队列中，不同的MRI模式与特定的潜在机制相关。无弥散受限的血管源性水肿通常与PRES一致，可能反映了与免疫抑制治疗和血流动力学不稳定相关的内皮功能障碍。相比之下，伴有弥散受限的细胞毒性水肿更常见于代谢性或缺氧性脑病患者，并与更多的实验室异常相关，表明与代谢紊乱（如高氨血症）有关。基底节的受累在部分患者中被观察到，可能表明代谢性脑病，因为这些结构特别容易受到代谢损伤的影响。出血性和局灶性缺血性病变与血管或凝血并发症一致。尽管我们的发现和先前文献都支持这些关联，但由于研究的回顾性性质，这些关联应视为临床提示而非决定性。
**表6. 儿童肝移植受者中神经并发症的神经影像学模式及其与临床表现和实验室发现的相关性**
**关联基于我们队列和先前文献的发现，应视为临床提示而非决定性。**
| MRI模式 | 关键影像学特征 | 常见临床表现 | 实验室相关性 | 可能的潜在机制 |
|---------|------------------|------------------|------------------|-------------------|
| 血管源性水肿 | T2/FLAIR高信号伴弥散受限；主要在皮质-皮下层，常位于后部 | 常与癫痫发作相关；可能出现意识状态改变 | 通常是非特异性或轻度异常 | 内皮功能障碍；后部可逆性脑病综合征（PRES），免疫抑制剂相关神经毒性 |
| 细胞毒性水肿 | 弥散受限（DWI↑/ADC↓）；常呈弥漫性或对称性受累，可能涉及基底节或皮质脊髓束 | 更常与意识状态改变和意识下降相关 | 实验室参数无显著差异；但可能存在代谢值升高的趋势 | 代谢或缺氧性损伤；肝性脑病 |
| 基底节受累 | T2高信号±基底节弥散受限 | 意识状态改变；可能存在运动异常 | 可能与代谢异常（如高氨血症）相关 | 代谢性脑病 |
| 出血 | 实质性或脑室内出血；SWI/GRE示敏感性 | 意识改变或局灶性神经功能缺损 | 可能与凝血障碍或血小板减少症相关 | 血管或凝血并发症 |
| 局灶性梗死 | 与血管分布一致的局部弥散受限 | 局灶性神经功能缺损 | 变化较大；可能与系统或血管风险因素相关 | 缺血性或血栓栓塞性事件 |
| 混合模式 | 多种影像学发现的组合 | 多种临床表现共存 | 多因素机制 |
虽然我们的研究中他克莫司水平与神经并发症无显著关联，但这一发现应谨慎解读。特别是以后部可逆性脑病综合征（PRES）形式出现的钙调神经磷酸酶抑制剂相关神经毒性是多因素的，不完全依赖于剂量。即使在治疗剂量范围内也可能会发生神经毒性，其机制涉及内皮功能障碍、血脑屏障破坏和脑自动调节受损。其他因素如高血压、肾功能障碍、液体-电解质失衡和个体易感性也可能促进神经毒性的发展[27]。已知移植相关因素（包括供体类型、缺血时间和围手术期血流动力学条件）会影响肝移植后的神经结果[ kaynak]。在本研究中，队列高度同质化，大多数患者接受了活体供体肝脏移植。尽管这限制了我们在进行活体捐献者和逝世捐献者移植之间分层比较的能力，但同时也减少了与缺血时间和围手术期不稳定相关的变量。因此，我们队列中观察到的神经并发症可能更多地反映了移植后的代谢因素和治疗相关因素，而非捐献者本身的差异。
### 结论
儿童肝脏移植后的早期术后神经并发症，尤其是癫痫发作、意识状态改变和脑血管事件，与多种神经影像学表现相关，其中以血管性和细胞毒性水肿最为显著。通过MRI及时发现这些异常对于迅速干预、最佳管理以及预防潜在的不良后果至关重要。
### 财务支持
无
### CRediT作者贡献声明
- **Hazal Selvi Çubuk**：撰写原始稿件、验证数据、项目管理、方法论设计、调查实施、数据分析、数据整理、概念框架构建
- **Muhteşem Ağıldere**：监督工作、资源调配、调查实施
- **Nedim Çekmen**：监督工作、项目管理、数据分析
- **Taner Sezer**：数据整理
- **Burak Yağdıran**：数据分析
- **Öykü Güven**：数据整理
- **Adem Şafak**：数据分析
- **Mehmet Haberal**：监督工作、数据整理
打赏
