摘要
目标
本研究旨在评估膀胱内灌注BCG与序贯膀胱内输注吉西他滨和多西他赛（Gem/Doce）治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的时间毒性。患者与方法
在获得机构审查委员会（IRB）批准后，我们回顾性分析了2022年至2025年间在我们的机构接受BCG或Gem/Doce治疗的NMIBC患者。通过医疗记录计算了膀胱内治疗时间、门诊就诊次数、经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）以及急诊科就诊次数。连续变量使用Wilcoxon秩和检验进行比较，并采用Hodges–Lehmann估计值。结果
在133名患者中，86名接受了BCG治疗（65%），47名接受了Gem/Doce治疗（35%）。与接受Gem/Doce治疗的患者相比，接受BCG治疗的患者更有可能是初次治疗者（77% vs 55%，p = 0.018）。每次BCG灌注的中位时间为179分钟，而Gem/Doce为192分钟（Hodges–Lehmann偏移+27分钟，95%置信区间4至57分钟；p = 0.02）。两组之间的TURBT时间、门诊就诊时间和急诊科就诊时间中位数相似（所有p > 0.05）。在前六次灌注过程中，累积时间差异为306分钟（+5.1小时，p < 0.001）。结论
Gem/Doce所需的时间投入比BCG更多。随着有效的NMIBC疗法不断涌现，应在考虑肿瘤学效果的同时， also 需要关注其时间毒性。
1 引言
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占新诊断膀胱癌病例的75%，需要密切监测和经常重复的膀胱内治疗，给患者和医疗系统带来了巨大负担。1, 2 Bacillus Calmette–Guérin（BCG）仍是中等和高风险NMIBC的标准膀胱内治疗药物，能够持续控制疾病并降低进展风险。3, 4 然而，全球BCG供应的持续短缺阻碍了这一标准治疗在各个机构的一致实施。5
由于BCG短缺以及需要有效的替代方案，出现了新的膀胱内治疗方式。其中一种越来越常用的方法是序贯膀胱内输注吉西他滨和多西他赛（Gem/Doce）。关于Gem/Doce的数据首次发表于2015年。6 回顾性数据显示，在初次接受BCG治疗的患者和对BCG无反应的患者中，该疗法均显示出有希望的肿瘤学效果，无复发生存率与历史上报告的BCG效果相当。7-10 多项单中心或多机构的研究也表明其耐受性和完成率良好，从而促进了其在实际临床中的应用，并正在进行直接比较Gem/Doce与BCG的随机试验。11, 12 尽管这些结果令人鼓舞，但Gem/Doce的治疗时间负担对患者和医疗系统而言仍然显著。时间毒性已被提出作为肿瘤学研究中财务毒性和生活质量之外的一个补充评估指标，它反映了患者投入到门诊就诊、手术、住院和恢复过程中的总时间，所有这些因素都可能影响治疗选择、满意度和依从性。13-15 据我们所知，尚未有研究量化BCG与Gem/Doce之间的时间负担。本研究通过考察在单一学术中心接受BCG或Gem/Doce治疗的NMIBC患者所经历的医疗时间来填补这一空白。
2 方法
在获得机构审查委员会批准后，我们在罗格斯罗伯特伍德约翰逊大学医院进行了一项回顾性队列研究，包括了2022年1月至2025年3月期间接受Gem/Doce或BCG治疗的全部NMIBC患者。从电子健康记录中提取了包括年龄、性别、肿瘤分期和治疗史在内的临床病理特征。记录了膀胱内治疗开始后的住院情况，住院定义为急诊科就诊或住院治疗。就诊原因分类为血尿、感染、急性肾损伤、胃肠道并发症等。明显与膀胱癌治疗无关的住院情况，如机械性跌倒、慢性阻塞性肺疾病加重或充血性心力衰竭住院，被排除在外。由于住院时间高度异质，未分析住院时长。Gem/Doce和BCG的治疗方式按照先前描述进行。16 值得注意的是，在我们机构中，如果担心导管未能充分保留BCG，会倾向于让患者留在诊所。主要结局指标是每次治疗的时间，包括单独的灌注时间、经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）或门诊就诊时间。治疗时间的定义是以患者为中心的：对于TURBT，时间从入院到出院进行记录；仅包括在我们机构进行的TURBT分析，对缺失的就诊数据未做任何假设或插补。对于门诊就诊，时间从初次护理互动（生命体征或知情同意）记录到就诊后总结打印给患者的时间。对于BCG和Gem/Doce的所有灌注，时间从同意记录或生命体征记录到导管移除的时间进行记录。在分析中保留了这些差异，以反映患者的实际时间投入，而不是协议化的估计值。对于所有就诊级别的分析，只包括有完整开始和结束时间的就诊；不完整的数据被排除，而不是进行估计。使用SAS版本9.4（SAS Institute，北卡罗来纳州卡里市）进行了标准化的诱导分析，比较了两组前六次灌注的累积时间。进行了预先指定的按方案敏感性分析，仅限于完成至少五次灌注的患者。连续变量以中位数和四分位数范围进行总结，并使用Wilcoxon秩和检验在组间进行比较。效应量使用Hodges–Lehmann中位数偏移和95%置信区间进行估计。分类变量以计数和百分比进行总结，并根据需要进行卡方检验或Fisher精确检验。双侧α值为0.05被认为具有统计显著性。
3 结果
共有133名患者纳入分析，其中86名（65%）接受BCG治疗，47名（35%）接受Gem/Doce治疗。两组的基线人口统计学和临床特征大体相似。BCG组的中位年龄为73岁，Gem/Doce组为74岁（p = 0.72）。性别分布没有显著差异，BCG组中有73%为男性，Gem/Doce组中有74%为男性（p = 0.88）。肿瘤分期分布也相似，BCG组中有51%为T1期，Gem/Doce组中有49%；Ta期为30% vs 21%，Tis期为19% vs 30%（p = 0.27）。然而，Gem/Doce组患者之前接受过治疗的比例显著更高，有45%被归类为非初次治疗者，而BCG组中这一比例为23%（p = 0.018）（表1）。表1. 基线患者特征和治疗结果。
| 特征 | BCG（n = 86） | Gem/Doce（n = 47） | p-value |
|---------------------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| 年龄，中位数（IQR） | 73（67, 80） | 74（69, 80） | 0.72 |
| 性别，n (%) | 63（73） | 35（74） | 0.88 |
| 肿瘤分期，n (%) | 44（51） | 23（49） | 0.27 |
| T1 | 26（30） | 10（21） | 0.018 |
| Ta | 26（30） | 16（19） | 0.27 |
| 非初次治疗者，n (%) | 66（77） | 26（55） | 0.018 |
| 住院，n (%) | 26（30） | 11（23） | 0.40 |
| 完成≥5次诱导灌注，n (%) | 78（91） | 45（96） | 0.29 |
3.1 每次治疗时间
两组之间的每次灌注时间存在差异，Gem/Doce组为192分钟（IQR 174, 215分钟），BCG组为179分钟（IQR 97, 213分钟），Hodges–Lehmann中位数偏移为+27分钟（95%置信区间4, 57分钟；p = 0.02）。相比之下，两组之间的TURBT总时间中位数没有显著差异，BCG组为431分钟（IQR 363, 510分钟；n = 69），Gem/Doce组为400分钟（IQR 360, 450分钟；n = 47）（p = 0.07）。同样，门诊就诊时间也相当，BCG组为82分钟（IQR 57, 133分钟；n = 80），Gem/Doce组为83分钟（IQR 58, 110分钟；n = 45）（p = 0.44）（表2）。表2. 时间毒性结果。
3.2 前六次灌注
比较两组的前六次灌注，Gem/Doce组需要1188分钟（IQR 1047, 1347分钟），而BCG组需要845分钟（IQR 580, 1264分钟），Hodges–Lehmann估计的每次灌注时间差异为306分钟或51分钟（p < 0.001）（图1）。图1显示了BCG和Gem/Doce组前六次灌注的累积时间。箱形图显示了每次灌注的中位数和四分位数范围。Hodges–Lehmann估计的偏移为+306分钟（+5.1小时；p < 0.001）。
3.3 安全性和治疗完成率
两组之间的住院率相似。BCG组有30%的患者住院，Gem/Doce组有23%的患者住院（p = 0.40）。住院原因略有不同，BCG组患者更多因血尿或出血就诊，而Gem/Doce组患者更多因发热、胃肠道症状或肾功能并发症就诊，尽管由于事件数量有限，统计测试受到限制。两组的治疗完成率都很高，BCG组有91%的患者完成了至少五次灌注，Gem/Doce组有96%的患者完成了至少五次灌注（p = 0.29）。
4 讨论
在这项回顾性队列研究中，我们首次量化了BCG与Gem/Doce在NMIBC管理中的时间毒性。NMIBC的高复发率导致需要密切监测和重复治疗。NMIBC的膀胱内治疗方法不断扩展，出现了几种新的替代BCG的药物。随着选择增加，临床医生必须向患者说明每种方案的权衡，以便治疗决策符合个人目标和优先事项。了解NMIBC疗法的时间毒性对于这种以人为本的方法至关重要。我们的研究结果表明，Gem/Doce和BCG每次治疗的时间差异约为27分钟，导致前六次灌注的治疗时间增加了5.1小时。Gem/Doce较长的灌注时间反映了这种方案的监督性、分两步给药过程，患者需要在诊所停留1小时接受吉西他滨治疗，有时还需要停留1小时接受多西他赛治疗。值得注意的是，这已经比最初的Iowa方案缩短了时间，后者要求吉西他滨停留90分钟，多西他赛停留90-120分钟。6, 7 转向1小时方案的决策是基于实际可行性，而不是严格的药代动力学研究，表明即使在缺乏正式比较数据的情况下，时间负担已经在影响临床实践。尽管治疗方式存在这些时间差异，但两组患者的耐受性和安全性结果相似。这表明时间差异与毒性增加或并发症率升高无关，而是与治疗方式有关。接受膀胱内治疗的患者通常面临泌尿系统肿瘤学中最频繁的就诊次数，这对就业、交通、护理负担和整体生活质量有重大影响。先前的研究表明，高风险NMIBC的治疗方案可能持续超过3年，虽然症状负担在诱导期最高，但生活质量问题在整个监测期间都存在。17, 18 尽管每次Gem/Doce灌注额外的27分钟会随着时间的积累而增加，但在6周内总共增加的时间（5-6小时）相对较小，尤其是与其他实际考虑因素相比。例如，全球BCG的持续短缺继续影响着及时治疗。在这种情况下，有效的替代方案的可获得性可能超过Gem/Doce灌注所需的额外时间。从运营角度来看，每次灌注增加的27分钟在最多数临工作流程中仍然是可管理的，尽管这可能会限制每天可以治疗的患者数量。我们的发现提供了实用信息，有助于患者和临床医生之间的共同决策。随着膀胱内治疗方案的不断增加，患者不仅需要权衡每种方案的肿瘤学疗效和副作用，还需要考虑每种方案所要求的时间投入。量化时间毒性有助于提供更透明的咨询，帮助患者选择符合其价值观和生活情况的治疗方案。这些发现与越来越多的关于肿瘤学中时间毒性的研究文献相一致。Rocque等人19量化了转移性乳腺癌患者的医疗相关时间成本，而Gupta等人20分析了CCTG CO.17结直肠癌试验，发现医疗互动所花费的时间可能会抵消甚至超过治疗带来的生存益处。这些数据强调了在咨询患者时讨论时间负担的重要性，尤其是在治疗效果较为有限的情况下。我们的研究将这一概念扩展到了NMIBC（非肌层浸润性膀胱癌）的膀胱内治疗领域，该领域的治疗随访频率在泌尿肿瘤学中属于较高水平。本研究的优势包括从患者角度全面记录治疗时间、保留实际治疗流程，并通过严格的敏感性分析确认了这些发现在不同亚组中的显著性。然而，该研究受到单一中心回顾性设计的限制；此外，由于不同机构的治疗方案可能导致治疗时间的差异，这可能会限制其在其他中心的普适性。特别是在大多数患者接受BCG（卡介苗）注射后并被要求在门诊外排尿的情况下，BCG与Gem/Doce之间的时间毒性差异会更加显著。未来的研究应纳入采用不同膀胱内治疗方案的多中心数据，以验证这些发现。
**5 结论**
总之，Gem/Doce和BCG在时间毒性方面存在差异，这主要是由于它们采用的不同给药方式（联合用药）。在6周的时间内，Gem/Doce所需的时间大约比BCG多出5小时，这种差异需要通过其他因素来平衡，如新兴的前瞻性肿瘤学数据、其他治疗选择（如BCG）、患者偏好、治疗耐受性以及机构限制等。由于NMIBC治疗需要频繁的就诊和随访，患者所花费在医疗上的时间（即“时间毒性”）是一个重要但尚未得到充分研究的方面。了解和描述膀胱内治疗的时间毒性将使患者更好地理解保留膀胱的治疗方案的利弊，并确保治疗决策能符合患者的目标。
**作者贡献**
Jacob Hanna和Melinda Z. Fu：概念构思；方法学设计；数据整理；初稿撰写；审稿与编辑。
Berk Inan、David Golombos、Lucille Lannan、Disha Patel和Mahdi Hemmati Ghavshough：数据整理；审稿与编辑。
Thomas Jang：审稿与编辑。
Saum Ghodoussipour和Vignesh T. Packiam：研究监督；方法学设计；审稿与编辑。
**致谢**
本研究得到了美国国家癌症研究所（P30CA072720）的资助。
**利益冲突声明**
所有作者均声明如下：
Jacob Hanna：无利益冲突。
Melinda Z. Fu：无利益冲突。
Berk Inan：无利益冲突。
David Guevara：无利益冲突。
Lucille Lannan：无利益冲突。
Disha Patel：无利益冲突。
Mahdi Hemmati Ghavshough：无利益冲突。
David Golombos：无利益冲突。
Thomas Jang：无利益冲突。
Saum Ghodoussipour：Natera、Urogen、Janssen公司的演讲者/顾问。
Vignesh T. Packiam：Photocure、Veracyte、Valar Labs、Ferring、Janssen公司的演讲者/顾问。
**信息披露**
J.H.、M.Z.F.、B.I.、D.Gu、L.L.、D.P.、M.H.G.、D.Go、T.J.：无利益冲突。
SG：Natera、Urogen、Janssen公司的演讲者/顾问。
VTP：Photocure、Veracyte、Valar Labs、Ferring、Janssen公司的演讲者/顾问。
**数据可用性声明**
支持本研究结果的数据可向相应作者索取。
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