摘要
背景
脑小血管疾病（CSVD）的特征是白质损伤，但高脂血症和他汀类药物治疗在其发病机制中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨他汀类药物治疗和高脂血症对CSVD患者白质完整性的独立影响。
目的
通过检查血清髓鞘碱性蛋白（MBP）水平、Fazekas评分和海马结构，研究高脂血症和他汀类药物治疗对CSVD中白质损伤的独立影响。
方法
本研究从中国阜阳市招募了141名参与者，其中71名为CSVD患者，70名为非CSVD对照组。参与者接受了多模态颅脑MRI检查、认知评估和血液检测。统计分析探讨了MBP水平、Fazekas评分、海马皱襞体积与他汀类药物治疗之间的关系。
结果
仅在不同CSVD组中，他汀类药物治疗与较低的Fazekas评分（p = 0.018）、降低的MBP水平（p = 0.006）以及较高的海马皱襞体积（左侧皱襞p = 0.009，右侧皱襞p = 0.010）显著相关。高脂血症和血脂水平与两组中的Fazekas评分、MBP水平或海马皱襞体积均无统计学上的显著关联。
结论
本研究表明，他汀类药物治疗与CSVD中的白质损伤减少独立相关，这与外周血脂水平无关。这种保护作用特定于CSVD患者，可能与他汀类药物治疗改善血脑屏障功能障碍后的中枢神经系统脂质代谢紊乱有关。这些发现为CSVD的病理生理学提供了新的见解，并强调了他汀类药物作为CSVD白质保护治疗策略的潜力。
1 引言
脑小血管疾病（CSVD）是一组主要影响大脑中小动脉、小动脉、毛细血管和小静脉的复杂病理过程。该疾病的神经影像学特征包括近期小皮质梗死、腔隙、白质高信号（WMH）、血管周围空间扩大、脑微出血和脑萎缩（Wardlaw等人，2013年），以及皮质表面铁沉积和皮质脑微梗死（Duering等人，2023年）。白质损伤是CSVD的主要表现，通常在神经影像学上表现为WMH，并以进行性轴突萎缩和髓鞘丢失为特征（Pantoni，2002年）。这些结构变化经常与髓鞘碱性蛋白（MBP）水平的变化相关，反映了白质完整性的动态性质（Bjerke等人，2014年）。MBP由少突胶质细胞合成，在髓鞘表面粘附中起关键作用。重要的是，MBP水平的变化已成为CSVD患者白质损伤的可靠标志物，为疾病进展提供了有价值的见解（Min等人，2009年）。在已确定的CSVD风险因素中，高龄和高血压显示出最强的关联（Hilal等人，2017年）。虽然其他血管风险因素如糖尿病、吸烟和高胆固醇血症也被认为与CSVD的发展有关，但它们的确切作用，特别是高胆固醇血症的作用，仍存在激烈争论（Wang等人，2021年）。高胆固醇血症与CSVD之间的关系在当前文献中呈现出一个特别有趣的悖论。多项实验和临床研究表明，高胆固醇血症可以通过多种机制诱导CSVD的发展，包括内皮功能障碍、炎症和氧化应激（Kraft等人，2017年）。这一观点得到了进一步的支持，有证据表明家族性高胆固醇血症患者的CSVD患病率增加，提示可能存在因果关系（Todaye等人，2019年）。然而，也有相反的研究结果，一些研究报告高胆固醇血症可能与CSVD风险降低有关（Ohwaki等人，2013年）。一些研究人员甚至提出中度高脂血症可能对脑小血管完整性具有保护作用（Warsch和Wright，2010年）。这种矛盾突显了脑小血管病理生理学中脂质代谢的复杂性，并表明可能存在其他调节因素的参与。他汀类药物治疗虽然主要用于高脂血症的治疗，但在CSVD研究中已成为一个关键因素，显示出与其降脂作用无关的相对一致的有益效果。多项纵向研究表明，他汀类药物治疗可以有效减缓CSVD影像学特征的进展，包括WMH、腔隙和血管周围空间扩大（Guo等人，2020年；Ji等人，2018年）。尽管存在关于潜在副作用（如微出血）的担忧（Wu和Chen，2016年），但总体证据强烈支持他汀类药物在CSVD发病机制中的保护作用。他汀类药物的治疗效果可能会显著混淆对高胆固醇血症对CSVD影响的评估，因此需要独立分析这些因素以明确它们的各自作用。CSVD的异质性在研究其风险因素和进展方面带来了独特的挑战。即使是高血压这一最明确的风险因素，其在不同年龄组中的疾病进展关联也各不相同（van Dijk等人，2008年）。此外，血管风险因素、血脑屏障完整性和白质病理之间的复杂相互作用仍不甚清楚。为了解决这些挑战，我们设计了一项研究，重点关注认知功能正常且没有明显神经系统症状的社区居住者，通过全面的影像学检查来识别CSVD。鉴于我们的研究人群基于症状和认知状态进行了严格筛选，导致脑结构病变相对较轻，我们选择了MBP水平作为白质损伤的定量标志物。这种策略使我们能够在出现显著结构异常之前检测到白质完整性的细微变化。通过这种综合方法，我们旨在阐明他汀类药物治疗、高脂血症和CSVD中白质损伤之间的复杂关系，同时探讨涉及血脑屏障功能障碍和皮质结构变化的潜在机制。这些发现可能为优化CSVD的管理和预防策略提供关键见解。
2 材料与方法
2.1 研究设计和人群
这项横断面研究于2023年5月至6月在中国安徽省阜阳市人民医院进行。研究方案获得了阜阳市人民医院伦理委员会的批准（医学[2022]编号26），并遵循了赫尔辛基宣言的原则。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。最初共有152名来自中国安徽省阜阳市的社区居住者接受了资格筛选。经过排除标准后，141名受试者被纳入最终分析。根据神经影像学标准，参与者被分为两组：71名CSVD患者和70名非CSVD对照组（图1）。
2.2 受试者选择
社区居住的参与者通过当地卫生中心招募，纳入标准如下：（1）年龄在50至75岁之间；（2）无临床中风史；（3）无明显的CSVD相关症状（认知障碍、步态障碍、精神症状或睡眠障碍）；（4）肝肾功能正常（血清肌酐< 1.5 mg/dL，ALT和AST<正常上限的2.5倍）；（5）无mri禁忌症；（6）过去三个月内未长期使用抗生素或抗血小板药物；（7）能够完成多次mri检查。排除标准包括：（1）有脑肿瘤、创伤、中枢神经系统感染、甲状腺功能障碍、维生素b1 b12缺乏、酒精性脑损伤、梅毒或营养不良的历史；（2）严重的精神疾病或影响认知评估的症状；（3）大血管梗死、严重的出血性中风或由其他原因引起的wmh（如白质营养不良、炎症性脱髓鞘疾病或血管炎）；（4）活动性严重感染；（5）在 susceptibility-weighted imaging（swi）上显示严重的微出血负担；或（6）研究者认为不适合参与研究的任何情况。根据strive v1标准（wardlaw等人，2013年），参与者被分为csvd组和非csvd组。csvd的诊断标准为：（1）中度至重度白质病变（fazekas评分在深部区域>1或在脑室周围区域>2）或（2）轻度白质高信号（Fazekas评分在深部区域=1或在脑室周围区域≤2），并结合≥1个腔隙梗死或>3个微出血。最终诊断由包括两名神经放射科医生和两名脑血管专家的多学科小组通过共识审查确认，如有分歧则与资深影像学专家协商解决。高血压定义为静息时收缩压大于140 mmHg或舒张压大于90 mmHg的受试者，以及目前正在服用抗高血压药物的受试者。糖尿病定义为空腹血糖大于7 mmol/L和糖化血红蛋白大于6.5%的受试者，以及目前正在服用降糖药物的受试者。吸烟史定义为目前仍在吸烟或过去吸烟但在3年内戒烟的受试者。饮酒史定义为男性每日乙醇摄入量≥40 g，女性≥20 g。高脂血症定义为总胆固醇≥6.2 mg/L、低密度脂蛋白胆固醇≥4.1 mg/L或甘油三酯≥2.3 mg/L，根据2023年中国血脂管理指南（Li等人，2023年）。他汀类药物治疗定义为连续使用他汀类药物超过3个月。
2.3 MRI方案和分析
所有参与者均使用3.0-T Philips Ingenia CX系统（Philips Healthcare，荷兰Best）进行了多模态MRI检查，该系统配备32通道头部线圈。成像方案包括：结构序列：3D T1加权成像：TR/TE = 7.9/3.5 ms，切片厚度=1 mm，无间隙，140层；T2加权成像：TR/TE = 3000/90 ms，切片厚度=5 mm，无间隙，24层；SWI：TR/TE = 31/7.2 ms，切片厚度=5.6 mm，无间隙，48层。WMH使用Fazekas量表（Fazekas等人，1987年）进行量化；腔隙通过直接计数评估；血管周围空间扩大（ePVS）分别在基底节（BG）和半卵圆中心（CSO）使用视觉半定量顺序量表分级（Potter等人，2015年）；脑微出血（CMBs）根据MARS量表（Gregoire等人，2009年）评分。两名经验丰富的神经放射科医生（分别有10年和15年的经验）独立进行评分，对临床信息不知情。如有分歧，则与第三位经验丰富的神经放射科医生（有20年经验）进行协商解决。结构脑分析，包括海马亚区体积测量，使用FreeSurfer软件（版本7.4.1）按照标准程序进行。
2.4 神经心理学评估
认知功能使用中国版的蒙特利尔认知评估基础（MoCA-BC）量表进行评估。三名经过标准化培训并完成评分者间可靠性测试（κ > 0.85）的研究人员进行了所有评估。MoCA-BC特别适用于教育水平较低的老年中国人。使用教育调整后的临界值排除痴呆：文盲≤19分，小学教育≤22分，初中及以上教育≤24分（Chen等人，2016年）。所有纳入统计分析的受试者的评分均在正常范围内。
2.5 实验室分析
空腹血液样本（3 mL）在上午7:00-9:00之间收集，室温下静置30分钟凝固后，以3000 g离心10分钟。血清分装并储存在-80°C直至分析。MBP水平使用市售ELISA试剂盒（Abcam，英国剑桥）根据制造商说明进行测量。批间和批内变异系数< 10%。常规生化参数使用医院临床实验室的标准自动化技术进行分析。
2.6 MRI数据处理
海马亚区体积测量使用FreeSurfer软件（版本7.4.1）进行，遵循标准recon-all流程，并添加了海马亚区分割。处理步骤包括：运动校正和适应1 mm等距空间；非均匀强度标准化、Talairach变换、颅骨剥离、皮质下白质和深部灰质结构的分割，以及使用基于超高分辨率（约0.1 mm等距）离体MRI数据构建的海马亚区分割。每一步都通过视觉检查进行质量控制。如果有明显的伪影或处理失败，则重新处理或排除。
2.7 统计分析
统计分析使用IBM SPSS Statistics版本24.0（IBM公司，纽约阿蒙克）进行。数据正态性使用Kolmogorov–Smirnov检验进行评估。正态分布的连续变量以均值±标准差表示，并使用t检验进行比较，以考虑组间大小不等的情况。非正态分布的变量以中位数（四分位数范围）表示，并使用Mann–Whitney U检验进行比较。分类变量以频率（百分比）表示，并在适当的情况下使用卡方检验进行比较。对于分类变量使用二元逻辑回归，对于连续变量使用线性回归。双侧p值< 0.05被视为统计学上显著。
3 结果
共有141名参与者纳入研究，分为两组：CSVD（n = 71）和非CSVD（n = 70）。CSVD组与NCSVD组相比，年龄显著更高（中位数65岁对比57岁，p < 0.001），教育水平较低（中位数9年对比12年，p < 0.001）。CSVD组高血压的患病率更高（56.3%对比32.9%，p = 0.005），并且更有可能接受他汀类药物治疗（33.8%对比8.6%，p < 0.001）。最初，两组在MoCA-BC评分上存在显著差异（中位数25分对比26分，p < 0.001）。然而，在调整年龄因素后，这种差异的统计显著性消失（F = 1.455，p = 0.230）。虽然不具有统计学意义，但CSVD组在糖尿病（16.9%对比10.0%，p = 0.230）、吸烟（35.2%对比21.4%，p = 0.069）和饮酒（43.7%对比34.3%，p = 0.254）的发病率上显示出较高趋势。两组在性别分布、高脂血症的患病率以及血压和血脂指标（MBP、TC、TG、HDL-C和LDL-C）方面没有显著差异（表1）。
表1. 人口统计学和临床特征。
| 特征 | CSVD组（n = 71） | NCSVD组（n = 70） |
|--------------|------------|-------------|
| 年龄（岁） | 65（12） | 57（6） |
| | −4.296 | < 0.001 |
| 教育年限（年） | 9（6） | 12（3.75） |
| | −3.778 | < 0.001 |
| 男性比例（%） | 32（45.1%） | 28（40.0%） |
| | 0.371 | 0.543 |
| 高血压（%） | 40（56.3%） | 23（32.9%） |
| | 7.863 | 0.005 |
| 糖尿病（%） | 12（16.9%） | 7（10.0%） |
| | 1.440 | 0.230 |
| 吸烟（%） | 25（35.2%） | 15（21.4%） |
| | 3.295 | 0.069 |
| 饮酒（%） | 31（43.7%） | 24（34.3%） |
| | 1.302 | 0.254 |
| 他汀类治疗（%） | 24（33.8%） | 6（8.6%） |
| | 13.397 | < 0.001 |
| 高脂血症（%） | 20（28.2%） | 19（27.1%） |
| | 0.019 | 0.892 |
| MBP（ng/mL） | 6.57 ± 1.66 | 6.41 ± 1.87 |
| | 0.512 | 0.609 |
| TC（mmol/L） | 5.00 ± 1.06 | 5.26 ± 0.88 |
| | −1.604 | 0.111 |
| TG（mmol/L） | 1.26（1.02） | 1.20（1.07） |
| | −0.596 | 0.551 |
| HDL-C（mmol/L） | 1.30（0.45） | 1.34（0.36） |
| | −0.878 | 0.380 |
| LDL-C（mmol/L） | 2.62±0.78 | 2.87±0.93 |
| | −1.763 | 0.080 |
| MoCA-BC | 25（4） | 26（3） |
| | −3.515 | < 0.001 |
**缩写说明：** LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；MoCA-BC：蒙特利尔认知评估基础版评分；MBP：髓鞘碱性蛋白；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯。
3.2 他汀类治疗和高脂血症对CSVD患者的影响
根据患者是否使用他汀类药物以及是否存在高脂血症，我们进一步对CSVD组进行了分类。我们发现，在接受他汀类治疗的亚组中，MBP水平和高血压的患病率存在显著差异（p = 0.003）。相比之下，当根据高脂血症的存在进行分组时，除了血脂指标外，其他特征在各亚组之间没有观察到显著差异（表2）。
表2. 按他汀类治疗和高脂血症状态分层的CSVD患者的临床特征和生物标志物比较。
3.3 他汀类治疗和高脂血症与CSVD患者Fazekas评分的关联
在调整了显示显著组间差异的高血压因素后，根据患者是否接受他汀类治疗对受试者进行了分组。Fazekas评分仅在CSVD组中显示出显著的组间差异（p = 0.018）。而根据高脂血症的存在进行分组时，没有发现任何其他特征的显著差异。进一步评估TC、TG、HDL-C和LDL-C等指标与Fazekas评分之间的相关性也没有显示出显著差异（表3）。
3.4 他汀类治疗和高脂血症与CSVD患者血清MBP水平的关联
此外，我们观察到受试者的血清MBP水平与他汀类治疗的使用情况有相似的模式。仅在与脑白质损伤相关的WMH亚组中，他汀类治疗的使用与MBP水平存在显著差异（p = 0.006）。同样，在根据高脂血症的存在进行分组时，也没有发现显著差异。进一步分析TC、TG、HDL-C和Fazekas评分之间的相关性也没有显示出显著差异。
3.5 他汀类治疗和高脂血症与CSVD患者血清MBP水平的关联
我们还观察到，受试者的血清MBP水平与他汀类治疗的使用情况有相似的模式。这种差异仅在CSVD组中观察到（p = 0.006）。同样，在根据高脂血症的存在进行分组时，也没有发现显著差异。这些研究结果表明，他汀类药物治疗可能在多种涉及血脑屏障（BBB）破坏导致的白质损伤的疾病中具有更广泛的治疗潜力，包括认知障碍和痴呆症。他汀类药物治疗对白质损伤的保护机制可能也适用于其他以BBB功能障碍为特征的神经系统疾病。支持这一观点的研究表明，罗苏伐他汀可以减少易患中风的重度血管性高血压大鼠的白质结构损伤，这种模型具有受损的BBB紧密连接（Zheng等人，2020年）。这些发现提示，他汀类药物治疗在那些BBB破坏导致继发性白质损伤的疾病中具有更广泛的治疗潜力。需要进一步的基础实验来验证我们的发现，这些实验应依赖于具有典型病理特征的脑血管疾病（CSVD）动物模型、髓鞘膜胆固醇含量分析方法（Larocca和Norton，2007年）以及用于测量膜间力的专业设备。未来的研究应重点关注确定他汀类药物治疗的最佳时机和持续时间，比较不同他汀类药物的效果，并开发用于监测治疗期间中枢神经系统胆固醇合成的特异性标志物。
作者贡献：
王瑞和陈 Juluo 设计并构思了这项研究。王瑞负责数据整理、正式分析、数据可视化以及撰写初稿。陈 Juluo、王瑞、马佩琪和刘璐共同进行了研究工作。陈 Juluo、王瑞和马佩琪共同制定了研究方法。项目管理工作由陈 Juluo、王瑞、王友萌和唐启强负责。资源由王友萌和唐启强提供。监督工作由王友萌和唐启强完成。王瑞负责审阅和编辑手稿。所有作者都审阅并批准了最终版本的手稿。
资金支持：
本研究得到了中国国家自然科学基金（81573807）的资助。
伦理声明：
该研究已获得阜阳市人民医院伦理委员会的批准（批准编号：Medical [2022] No. 26）。
利益冲突：
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明：
本研究生成和分析的数据集包含可能泄露研究参与者隐私/同意信息的敏感个人信息，因此无法公开全部数据集。但是，支持本研究结果的去标识化数据可以在获得阜阳市人民医院伦理委员会批准后，根据合理请求提供给相应作者。
同行评审：
为了保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在此链接查看：https://doi.org/10.1002/brb3.71359
第二轮评审：
编辑决定函：2026/03/11
评审员1报告：2026/03/11
第一轮评审：
编辑决定函：2026/02/20
评审员1报告：2026/02/20
