郑畅|岳亮|叶江|王子赫|王子浩|薛思宇|赵芳荣|迟亚卓|冯晓萌|孙平平|孙倩梅
首都医科大学北京朝阳医院内科，北京100020
摘要
引言
慢性肾脏病（CKD）患者中普遍存在虚弱现象，然而针对这一问题的针对性干预措施仍然有限。我们评估了基于全面老年评估（CGA）的个性化干预是否能够改善这一人群的虚弱状况。
方法
在本项于北京朝阳医院进行的随机对照试验中，共有242名虚弱型CKD患者（年龄≥65岁，3-5期非透析CKD患者，Fried评分≥3；排除预期寿命<1年或沟通困难的患者）被随机分配到接受为期12个月的个性化、多领域干预的干预组，或接受常规治疗的对照组。主要终点是12个月时的虚弱状态逆转情况（Fried虚弱评分从≥3降至<3），次要终点包括非计划住院和全因死亡率。
结果
共纳入242名参与者（平均年龄79.98±7.52岁，55.8%为男性，74%为3期CKD）。12个月时，干预组的虚弱状态逆转率显著高于对照组（分别为30.6% vs 7.4%，P<0.001）。逻辑回归分析证实，基于CGA的个性化干预与虚弱状态逆转的可能性显著相关（年龄调整后的OR为5.22，95%置信区间为2.37–11.49）。两组在非计划住院和全因死亡率方面无显著差异。
结论
基于CGA的个性化干预有效且安全地改善了老年非透析CKD患者的虚弱状况，尤其对3期患者效果更为明显。然而，该干预对非计划住院和死亡率无明显影响。这些发现可能不适用于病情更严重的CKD患者。
引言
全球范围内，老龄化人口面临着一种“隐性虚弱综合征”的流行，这种老年综合征表现为生理储备和系统功能下降，导致残疾、住院和死亡风险增加。虚弱的发生率因评估工具、研究人群和临床环境而异。在中国社区居住的老年人中，最近的一项荟萃分析显示虚弱发生率为10.1%（95%置信区间为8.5–11.7%）。相比之下，老年住院患者的虚弱发生率显著更高，一项大型系统评价报告的汇总发生率为47.4%（95%置信区间为43.7–51.1%）。这种差异反映了不同环境和评估方法的影响。虚弱与医疗资源利用和成本增加有关，给全球医疗系统和社会带来了巨大压力。
慢性肾脏病（CKD）患者中的虚弱现象更为普遍，这归因于蛋白质-能量消耗、慢性炎症、代谢性酸中毒以及抑郁症等并发症。CKD患者的虚弱显著增加了住院、心血管事件和死亡的风险。在非透析CKD患者中，虚弱与不良的心血管结果密切相关，包括心力衰竭和冠状动脉疾病，从而导致更高的全因死亡率。由于症状重叠和非特异性表现，CKD患者的虚弱常常被忽视。证据表明，通过多领域干预（包括身体、营养和心理方面）虚弱是可逆的，这强调了制定个性化、多维度策略以改善患者整体健康状况的必要性。因此，早期虚弱评估和针对性干预现在被视为优化CKD管理的关键组成部分。
尽管非透析CKD患者中的虚弱负担日益加重，但针对这一问题的定制化、基于证据的干预措施仍然有限。为填补这一空白，我们发布了一项随机对照试验（RCT）的方案，评估基于全面老年评估（CGA）的个性化干预在虚弱老年CKD患者中的效果（IIFRAIL-CKD）。CGA是一种系统性的评估方法，涵盖了医学、功能、心理和社会因素，已被证明能改善医疗结局，包括减轻虚弱状况。本研究旨在测试个性化干预是否优于常规治疗，在逆转虚弱、减少非计划住院和降低全因死亡率方面更具优势。
最终，本研究旨在加强针对CKD老年人虚弱问题的干预措施的证据基础。我们假设基于CGA的个性化干预在12个月时的虚弱逆转率将显著高于常规治疗，这与优越性试验设计一致。
方法
试验设计及监管
这是一项单中心、随机、平行对照的优越性试验，比较了基于CGA的个性化干预和常规治疗，随访时间为12个月。零假设为两组之间虚弱逆转情况无差异（H0：差异=0），备择假设为存在差异（H1：差异≠0）。如果零假设被拒绝且效应估计支持干预组，则认为干预具有优越性。样本量计算基于双侧显著性水平α=0.05。根据初步数据，我们假设干预组12个月时的虚弱逆转率为25%，对照组为10%（绝对差异为15%）。在80%的功效水平、双侧α=0.05以及20%的失访率下，需要招募242名参与者（每组121名）。虚弱状态通过Fried量表进行评估，得分范围为0-5。参与者被分为虚弱组（得分≥3）和非虚弱组（得分<3，包括亚虚弱和健康状态）。各组均由受过培训的人员按照预定时间点（基线、30天和12个月）使用标准化协议进行评估。符合条件的参与者以1:1的比例被随机分配到干预组或对照组。干预组根据CGA数据接受个性化干预。评估指标包括基线、30天和12个月时的情况（见图1）。干预持续12个月，该研究已获得首都医科大学北京朝阳医院医学伦理委员会的批准（批准编号：2017-science-190）。所有参与者均签署了知情同意书。
患者与随机分组
2017年至2019年间，共招募了242名确诊为3-5期非透析CKD的虚弱患者。虚弱患者最初通过门诊筛查和内科/肾病科住院患者识别。部分门诊患者在接受随机分配前需入院进行标准化CKD评估和基线评估。符合纳入标准（年龄≥65岁，CKD 3-5期，Fried虚弱评分≥3）且无排除条件的患者（如正在进行透析、预期寿命<1年或沟通困难的患者）被随机分配到干预组或对照组。干预组接受基于CGA的个性化干预，对照组接受常规治疗。常规治疗包括每季度一次的门诊就诊、血压测量和基本实验室检查、KDIGO指南指导的CKD并发症管理、避免肾毒性药物调整以及健康教育。干预组除常规治疗外，还接受了额外的基于CGA的个性化干预，这些干预措施根据每位参与者的具体需求从预定义的组成部分中选择（营养咨询、运动/物理治疗和心理社会支持）。由于CGA干预的特殊性，参与者和干预团队对分组情况不知情；但在数据收集和分析过程中，结果评估者和数据分析员对治疗分配情况保持盲态，以减少评估偏倚。
试验流程
在患者入院后48小时内，在病房床边按照标准化协议进行全面的虚弱状态和CGA评估。评估内容包括CKD（3-5期，eGFR<60通过CKD-EPI）、虚弱状态（Fried评分）、以及全身功能（SPPB）、认知功能（MMSE）、营养状况（MNA-SF）、抑郁症状（GDS）、日常生活活动（ADL和IADL）。所有虚弱/CGA评估均由经过训练的研究医师完成，以确保评分者间的可靠性。除CGA外，还收集了人口统计学、生活方式和临床数据，如年龄、性别、合并症、实验室参数和心电图参数。合并症通过自我报告和医疗记录审核确认。
个性化干预
基于CGA的个性化干预包括三个关键组成部分：营养、心理和身体功能（见图2）。
图2. 干预措施。参与者根据CGA接受个性化的多领域护理：营养方面由营养师进行评估并提供饮食记录手册及个人化的每日能量/蛋白质目标；根据需要使用营养补充剂（如乳清蛋白、肠内营养粉）；心理方面进行GDS筛查，阳性者接受精神科医师/心理学家指导的药物治疗和每周两次的一对一心理治疗；身体功能方面由专家制定家庭锻炼计划（每周3次，每次30-45分钟，持续12个月），重点训练力量、平衡和灵活性。
关于营养，注册营养师会对患者进行回顾性饮食评估并提供饮食记录手册，列出常见食物的能量和蛋白质含量。在12个月的干预期间，根据评估结果为营养不良或有营养风险的患者提供个性化的饮食计划和营养补充剂。关于心理干预，GDS筛查阳性的患者接受心理学家评估，必要时进行药物治疗和每周两次的一对一心理治疗。关于身体功能，身体功能受损的参与者接受专家制定的家庭锻炼计划。
随访与数据收集
参与者在30天和12个月时通过门诊或电话进行盲法随访，包括面对面问卷调查、功能测试（使用标准化电子握力计测量握力）、CGA评估以及实验室检查，以评估虚弱状况和主要结局（非计划住院和全因死亡）。同时从医院记录中提取人口统计学、临床和记录中的非计划住院数据，并由专人使用Excel软件进行存储。
结果
主要终点是12个月时的虚弱状态逆转情况，定义为虚弱状态（Fried评分≥3）转变为亚虚弱状态（Fried评分1–2）或健康状态（Fried评分<3）。12个月时Fried评分仍在3-5之间的患者被视为虚弱未逆转。30天时的中间评分不用于判断逆转；仅在12个月时评分降至<3的干预效果不视为逆转。
次要终点包括非计划住院和全因死亡率。非计划住院定义为随机分配后12个月内发生至少1次非计划住院（对于在初次住院期间入组的参与者，指再次住院）。住院前死亡被视为竞争事件（即已故患者不再计入统计）。计划入院/择期入院、非住院的急诊就诊以及同一住院期间的转院情况不被计入。为保持Fried评分的有序性，我们将Fried评分视为连续变量进行统计分析。通常呈正态分布的测量数据用平均值±标准差表示，而偏态数据则用中位数和四分位数范围表示，分类变量则用计数和百分比表示。基线特征主要使用标准化平均差异（SMD）进行评估，该指标可以独立于样本大小量化组间差异。SMD < 0.1被认为表示基线平衡良好。SMD ≥ 0.1的变量在逻辑回归模型中被进一步作为协变量进行敏感性分析。连续变量的组间比较使用Student’s t检验进行，分类变量则使用卡方检验或Fisher’s精确检验进行。根据主要临床类别，死亡和意外住院的原因用计数和百分比进行描述性总结。
对于主要终点，我们用双侧95%置信区间（CI）估计了12个月的虚弱逆转风险差异作为治疗效果的主要指标；当风险差异的CI排除0时（即P < 0.05），认为具有统计显著性。逻辑回归也用于比较两组之间的虚弱逆转率，并分析基于比例的（二元）临床指标。从逻辑回归得出的比值比（OR）及其95% CI作为辅助分析结果，其中统计显著性对应于95% CI排除1的情况。
为了考虑Fried虚弱评分的重复测量特性（基线、30天和12个月），仅在纵向混合效应回归模型中使用30天的数据，而不将其作为独立终点或用于单独的组间比较。为了进一步考虑不同基线值的天花板效应和地板效应，我们应用了一个基线调整的线性混合效应模型，其中组别、时间及其交互作用作为固定效应，参与者特定的随机截距作为随机效应。估计采用受限最大似然（REML）方法，并使用Satterthwaite自由度（REML, Satterthwaite df）。所有统计模型的假设都经过了严格检验。对于生存分析，使用Schoenfeld残差验证了比例风险假设。对于线性混合效应模型，我们通过诊断图（Q-Q和残差图）确认了残差的正态性和同方差性。
生存分析使用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归来评估干预与死亡率之间的关联。干预与意外住院之间的关联使用Fine-Gray子分布风险模型进行评估，其中死亡被视为竞争事件，结果以95% CI表示的子风险比（sHR）报告。事后探索性亚组分析用于检查包括性别、年龄、BMI类别、并发症（糖尿病、心血管疾病等）、功能状态（ADL、IADL）、营养状态（MNA-SF）、认知功能（MMSE）、身体绩效（SPPB）和握力在内的基线特征的干预效果一致性。这些分析并非预先指定，仅应被视为假设生成。每个亚组内的治疗效果以OR和95% CI表示。使用R版本4.4.0和forestploter包生成森林图来可视化效应大小。多重比较没有进行CI调整。
事后中介分析使用SPSS 27.0中的PROCESS宏（Model 4）进行。CGA基础上的个性化干预是自变量（X），12个月Fried虚弱评分（0-5，连续）是因变量（Y），认知功能、营养状态、抑郁症状和身体功能分别通过MMSE、MNA-SF、GDS和握力进行测量，作为中介变量（M），年龄作为协变量。间接效应使用10,000次自助重抽样进行检验，显著性定义为95% CI排除1。
所有分析均按照修正的意图治疗原则进行。本研究中失访率非常低（10/242，4%）。对于使用带有基线调整的线性混合效应模型的主要分析（见统计分析），模型的最大似然估计无需插补即可处理缺失数据，从而在随机缺失假设下提供有效估计。进行敏感性分析，比较完全病例分析和混合模型结果，以评估我们发现的稳健性。死亡（n=33）作为观察结果进行分析，而不是缺失数据。在适用的预指定和探索性分析中使用了年龄调整模型。主要和推断分析使用SPSS Statistics 27和R版本4.4.0进行。P < 0.05被认为具有统计显著性（双侧）。
**试验人群、基线特征和随访**
招募时间为2017年9月至2019年8月：共筛选了2,980条记录，评估了397名个体，有242名参与者被纳入（每组121名；图1）。排除的个体的基线特征与纳入的个体相当（补充表S1）。共有242名参与者被纳入（平均年龄79.98±7.52岁，55.8%为男性）。95.9%的参与者有结果数据，总体而言基线特征相当（表1）。基线时，干预组的平均估计肾小球滤过率（eGFR）为42.3 ± 14.0 mL/min/1.73 m²，对照组为40.7 ± 17.4 mL/min/1.73 m²，两组之间的慢性肾病（CKD）分期分布相当。
**表1. 研究参与者的基线特征**
| 特征 | 干预组（n=121） | 对照组（n=121） |
|-----------------|-----------|-----------|
| 性别（%） | 68（56.2） | 67（55.4） |
| | 0.017 | |
| 女性（%） | 53（43.8） | 54（44.6） |
| | 0.084 | |
| 年龄（岁）<80 | 54（44.6） | 49（40.5） |
| | 0.084 | |
| 年龄≥80 | 67（55.4） | 72（59.5） |
| | 0.084 | |
| 吸烟（%） | 12（9.9） | 15（12.4） |
| | 0.079 | |
| 饮酒（%） | 11（9.1） | 11（9.1） |
| | <0.001 | |
| 人体测量指标 | | |
| 体重（kg） | 67.03±12.26 | 65.53±12.46 |
| | 0.121 | |
| 体重指数（kg/m²） | 25.09±4.23 | 24.74±4.25 |
| | 0.083 | |
| 医疗史和慢性疾病 | | |
| 高血压（%） | 104（86.0） | 104（86.0） |
| | <0.001 | |
| 糖尿病（%） | 51（42.1） | 60（49.6） |
| | 0.150 | |
| 心血管疾病（%） | 46（38.0） | 53（43.8） |
| | 0.118 | |
| 脑血管疾病（%） | 48（39.7） | 52（43.0） |
| | 0.067 | |
| 慢性肺疾病（%） | 24（19.8） | 17（14.0） |
| | 0.155 | |
| 肿瘤（%） | 25（20.7） | 16（13.2） |
| | 0.199 | |
| 实验室和心电图 | | |
| 总蛋白（g/L） | 64.92±7.30 | 65.93±8.47 |
| | 0.128 | |
| 白蛋白（g/L） | 36.79±4.86 | 36.40±4.99 |
| | 0.079 | |
| 总胆固醇（mmol/L） | 4.27±1.43 | 4.27±1.54 |
| | 0.005 | |
| 总甘油三酯（mmol/L） | 1.34 (1.02,2.02) | 1.41 (1.02,1.95) |
| | 0.247 | |
| HDL-C（mmol/L） | 1.06±0.35 | 1.06±0.34 |
| | 0.015 | |
| LDL-C（mmol/L） | 2.21 (1.80,2.90) | 2.10 (1.60,2.60) |
| | 0.045 | |
| 钙（mmol/L） | 2.22±0.17 | 2.21±0.20 |
| | 0.028 | |
| 磷酸盐（mmol/L） | 1.21±0.24 | 1.25±0.33 |
| | 0.138 | |
| eGFR（ml·(min·1.73 m²) | 42.30±14.03 | 40.70±17.43 |
| | 0.101 | |
| LVEF（%） | 65.50±7.80 | 64.98±8.06 |
| | 0.066 | |
**最终随访**于2020年8月进行。在242名随机参与者中，有10人（4.1%）失访。其他所有参与者均随访至死亡或研究完成（图1）。
**主要结果**
在12个月时，与对照组相比，干预组显示出显著的虚弱逆转（30.6% vs. 7.4%，P < 0.001）（表2）。逻辑回归分析表明，干预组的虚弱逆转比值比（OR）显著更高（未调整OR 5.35，95% CI: 2.44-11.74）。调整年龄后，基于CGA的个性化干预仍与虚弱逆转显著相关（年龄调整OR 5.22，95% CI 2.37–11.49）（表2）。
此外，混合效应模型确认在12个月时，干预组的连续Fried虚弱评分显著改善（Δ=1.320，95% CI 1.051–1.590，P < 0.001；补充表S2）。表3总结了干预对虚弱和CGA结果的影响。Fried虚弱评分（P < 0.001）、SPPB（P < 0.001）、握力（P < 0.001）、ADL（P= 0.012）、MMSE（P < 0.001）和MNA-SF（P = 0.001）在两组间均显示出统计学上的显著性（表3）。IADL和GDS没有观察到统计学上的显著差异。
**死亡率**干预组和对照组的死亡率分别为10.7%和16.5%（P = 0.190）（表2）。最常见的死因依次是感染（45.5%）、心血管疾病（42.4%）和肿瘤（9.1%）（补充表S3）。12个月期间的Kaplan-Meier生存曲线显示，干预组与对照组相比总体生存率没有显著改善（P>0.05，补充图S1）。单变量和多变量Cox回归分析也证实了这一点（补充表S4）。干预组和对照组的意外住院率分别为33.9%和38.8%（P > 0.05，补充表S5）。排除死亡后的敏感性分析得出一致结果（补充表S5）。在考虑死亡情况的竞争风险分析中，干预并未显著降低意外住院的风险（sHR 0.93，95% CI 0.61-1.43，P = 0.753），与表2中的二元比较一致。多次住院的患者比例在对照组（8.6%）和干预组（17.2%）之间相当（P=0.05）。
**敏感性和探索性分析**
进行敏感性分析，比较完全病例分析和混合模型结果，以评估我们发现的稳健性。在调整表1中的协变量后，包括所有SMD ≥ 0.1的协变量，干预效果仍然显著，并且与未调整的主要结果一致（补充表S6）。进一步亚组分析显示，大多数亚组中的收益一致，特别是在女性（OR，8.59；95% CI，2.33-31.62）、年龄≥80岁（OR，6.19；95% CI，1.97-19.45）、BMI ≥ 24 kg/m²（OR，5.76；95% CI，1.84-18.08）和认知功能正常（MMSE ≥ 24，OR，5.33；95% CI，2.62-12.57）的参与者中（图3）。
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**图3. 探索性亚组分析（事后）。**ADL（日常活动能力）是一个6分制，分数越高表示生活能力越强。IADL（工具性日常活动能力）是一个8分制，分数越高表示生活能力越强。GDS（老年抑郁量表）的分数范围是0到15，分数越高表示抑郁症状越严重，GDS分数≥10表示有抑郁症状。MNA-SF（mini营养评估简表）的最高分为14，分数越高表示营养状况越好，MNA-SF分数<12表示营养不良。MMSE（mini精神状态检查）的最高分为30，分数越高表示认知功能越好，MMSE分数<24表示认知功能障碍。SPPB（简短身体表现测验）的分数范围是0到12，分数越高表示下肢功能越好，SPPB分数<10表示下肢功能障碍。
**事后中介分析**显示，认知功能（MMSE）、营养状况（MNA-SF）和身体功能（握力）分别显著中介了干预对虚弱评分的13.1%、10.0%和14.6%的影响，而抑郁（GDS）没有显著中介作用（图4，补充表S7）。
**讨论**
本研究表明，为期12个月的基于CGA的干预计划与未接受透析的老年CKD患者的虚弱逆转有关。与常规护理相比，虚弱型CKD患者在12个月期间从个性化干预中显著受益，防止了进一步恶化。值得注意的是，干预组的虚弱程度显著改善，一些参与者甚至从虚弱状态转变为非虚弱或预防虚弱状态。此外，CGA的组成部分，包括ADL、SPPB、MMSE和MNA-SF评分，在干预组中比对照组有显著改善，反映了身体功能、认知能力和营养状况的提升。在敏感性分析中观察到的数值较大的效应估计可能反映了多个基线协变量多变量调整的综合效应。我们基于CGA（全面健康评估）的个性化干预措施的有效性与现有的关于虚弱管理的证据一致。我们的发现与以往的研究结果相符：该干预措施改善了患者的虚弱状况。一项荟萃分析表明，在多学科专业团队的指导下实施的多维度干预措施可能更有效地管理住院老年患者的虚弱问题22。同样，结合体育活动和营养补充也是减少虚弱的最有效策略之一23。这些发现还得到了其他研究的支持，这些研究表明针对身体、心理和营养领域的干预措施可能比单一维度的干预措施更能改善住院虚弱患者的情况24,25。延迟出现的益处也与先前的研究结果一致，即显著减少虚弱通常需要持续的干预，并且只有经过较长的随访期后才能显现出来26,27。在我们的研究中，这种延迟效应仅在12个月时显现，这与多领域虚弱干预的生物学进展轨迹相符。然而，这些积极效果可能不会长期持续，因为一旦监督阶段结束，效果可能会减弱27。我们的发现和先前的研究强调，需要继续探讨干预措施的最佳强度、持续时间和频率，以及制定有效的策略来提高患者的依从性。引入基于小组的培训课程以促进社交互动可能是提高依从性和维持干预效果的有希望的方法。
值得注意的是，即使在调整了年龄和共病因素后，虚弱也与死亡率增加独立相关28。Wilkinson等人进一步表明，更严重的虚弱与全因死亡率和心血管死亡率呈正相关，强调了虚弱的预后重要性29。然而，在我们的试验中，基于CGA的个性化干预虽然有效改善了虚弱状况，但并未减少非计划性的住院或死亡率，这与先前的文献结果一致30。Hoshino等人的综述也显示，运动和营养干预可以提高慢性肾病（CKD）患者的功能，但并未显著降低死亡率30。Treacy等人还发现，运动可以改善居家生活的虚弱老年人的活动能力，但其对入住养老院和死亡率的影响有限31。尽管虚弱状况有所改善，但未观察到明显的死亡率益处，这可以通过几个相互关联的因素来解释。首先，CKD的死亡率是由长期且不可逆的血管和心脏损伤引起的。正如Jankowski等人所描述的，血管钙化、心肌纤维化和系统炎症等过程通常会在数十年内逐渐发展，不太可能在12个月的时间内逆转32。其次，干预时间可能不足以改变已经积累了数十年死亡风险的患者的长期生存情况。一项涵盖130项荟萃分析的伞形综述发现，大多数CKD干预措施需要至少2年才能显示出生存益处33。第三，虚弱和死亡率虽然相关，但由不同的途径驱动。我们的基于CGA的个性化干预主要针对的是可能逆转的虚弱成分，而死亡率的主要驱动因素（如无症状缺血、内皮功能障碍和终末期器官损伤）在很大程度上未得到解决34, 35, 36, 37。第四，外部证据也证实了生存益处的时间依赖性。例如，日本CKD-MBD队列报告称，只有在≥3年的多学科护理后才能观察到生存优势，这说明我们12个月的随访时间不足以将功能改善转化为死亡率益处38。最后，缺乏死亡率益处可能反映了统计功效不足、干预和随访时间较短，以及老年CKD患者不良结局的多因素性质。需要更大规模且随访时间更长的试验，以及优化干预策略，以明确长期效果。
接下来，进行了一项探索性的亚组分析，以确定最有可能从基于CGA的个性化干预中受益的患者亚组。亚组分析显示，年龄较大的参与者（≥80岁）似乎受益更多。一个合理的解释是该组中营养不良的发生率较高，这可能增强了他们对CGA提供的针对性营养补充的响应。先前的试验也表明，结合运动和营养的综合干预效果优于单一措施26。日常生活活动能力（ADL）完好且没有抑郁症状的患者往往表现出更大的改善，这与他们更高的参与度相符。这些亚组发现具有探索性，不足以进行明确的交互作用检验，但可以帮助临床医生优先考虑最有可能受益的患者。此外，尽管不同CKD阶段的患者结果可能存在差异，但由于样本量较小且阶段分布不均衡（74%为3期，16%为4期，10%为5期），我们的试验无法进行有意义的阶段特异性亚组分析。未来需要更大规模和更均衡的样本进行研究，以评估CKD严重程度对干预效果的潜在影响。
然后进行了探索性的中介分析，以阐明虚弱逆转的原因及其途径，基于现有证据表明营养状况（MNA-SF）、认知功能（MMSE）、抑郁症状（GDS）和身体功能（握力）等因素可能在虚弱进展和逆转中起关键作用。认知功能、营养状况和身体功能的改善被确定为显著的中介因素，表明干预效果部分归因于其对这些中间因素的影响。鉴于先前的研究已经强调了营养和认知因素在虚弱中的作用39,40，并且建议旨在降低虚弱程度的干预措施可能有助于减轻与虚弱相关的不良结局41，这些结果表明干预对虚弱逆转的有益效果部分是通过改善这些中间因素来实现的。通过识别这些中介因素，本研究有助于更好地理解虚弱干预的机制，并提出了提高干预效果的可能目标。然而，由于这项分析的探索性，结果应谨慎解读，需要进一步的研究来验证这些发现。
本研究存在一些局限性。基线虚弱评估是在住院期间进行的，而不是在稳定的门诊状态下进行的，这可能会引入近期疾病对虚弱逆转的影响。然而，由于组间差异主要在12个月时显现，而不在早期随访期间显现，因此简单的疾病恢复不太可能完全解释观察到的益处。参与者和护理提供者未接受盲法处理，可能会引入绩效偏差，但结果评估者和分析者是盲法处理的，以减少评估偏差。一些基线变量的标准差（SMD）超过了预定阈值，表明尽管进行了随机化，但仍存在轻微的残余不平衡。经过协变量调整的敏感性分析在方向上与主要分析一致。此外，主要混合效应模型应用了最大似然估计，敏感性分析在不同数据方法下显示了一致的结果。COVID-19相关的操作限制减少了重复超声心动图检查（没有12个月时的射血分数数据），并影响了2017-2025年的数据提交间隔（人员配备、数据锁定、MMSE授权）；没有对方案进行修改，终点和主要方法保持不变。尽管如此，随机化、盲法结果评估、较低的失访率和一致的敏感性结果支持了主要发现。亚组分析是探索性的，未预先指定，需要未来的验证。作为一个实用性的试验，本研究将基于CGA的个性化多维度干预与常规护理进行了比较，而非旨在分离各干预成分的效果。在常规实践中实施可能需要调整，因为干预涉及多学科合作；尽管如此，研究结果突显了对 CKD 老年患者营养、身体功能和心理福祉的常规关注的重要性。鉴于北京的单中心设计和大多数参与者为3期非透析 CKD 患者，其普遍性应谨慎解读。
总之，为期12个月的基于 CGA 的个性化干预安全有效地逆转了老年非透析 CKD 患者的虚弱状况，尤其是3期患者。然而，它并未减少非计划性的住院或死亡率。这些发现应谨慎推广，特别是对于 CKD 患况较严重的患者。这些发现支持了针对虚弱的干预措施的临床价值，同时也强调了进一步研究的必要性，以确定功能改善是否能够转化为更好的长期临床结果。
**披露**
**试验注册**：该试验已在中国临床试验注册处前瞻性注册（注册编号：ChiCTR-IOR-17013429）。
**伦理批准和参与同意**：本研究遵循世界医学协会的《赫尔辛基宣言》（2000年）。本研究获得了北京朝阳医院（北京首都医科大学）医学伦理委员会的批准（编号：2017-science-190），所有参与者均提供了书面知情同意书。
**发表同意**：不适用。
**数据和材料的可用性**：支持本研究结果的数据可从北京首都医科大学朝阳医院获得，但由于这些数据是根据许可使用的，因此不可公开获取。不过，作者可在合理请求并获得北京首都医科大学朝阳医院许可的情况下提供数据。
**利益冲突**：Jing Chang、Yuer Liang、Ye Jiang、Zihe Wang、Zihao Wang、Siyu Xue、Fangrong Zhao、Yazhuo Chi、Xiaomeng Feng、Pingping Sun、Qianmei Sun：无需要披露的利益冲突。
**作者贡献**：
- **研究概念和设计**：JC 和 QS；
- **数据收集**：YEL、ZHW、ZHW、SYX、FRZ、YZC、PPS、XMF 和 YJ；
- **数据分析和解释**：JC、YEL、QS；
- **手稿起草**：YEL；
- **手稿的关键修订**：JC 和 QS。所有作者均阅读并批准了最终稿件。
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