阿伦德·J.J. 沃伊蒂茨（Arend J.J. Woittiez）| 科内利斯·T. 波斯特马（Cornelis T. Postma）| 彼得·W. 德·李乌（Peter W. de Leeuw）
荷兰阿尔梅洛/亨赫洛ZGT医院集团内科（Department of Internal Medicine, Hospital Group ZGT, Almelo/Hengelo, The Netherlands）
**摘要**
动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）仍然是高血压和肾脏疾病的复杂诱因。尽管随机试验未能证明在药物治疗基础上进行血管重建治疗具有额外益处，但越来越多的证据表明，ARAS的早期阶段仍具有临床意义。在这篇综述中，我们将重新评估关于病变严重程度与临床结果之间关系的假设，并强调“显著”狭窄的血管造影定义与功能性肾功能损害之间的差异。我们建议，对于所有程度的血管造影确诊的ARAS患者，尤其是那些患有难治性高血压、肾衰竭或突发性肺水肿的患者，应评估狭窄的血液动力学重要性。在这方面，狭窄处10%或更多的压力下降表明高血压可能与阻塞有关。由于传统的血液动力学显著狭窄定义排除了早期和可能更有效的干预机会，目前尚不清楚狭窄程度低于60%的患者是否能从机械治疗中获益。我们建议重新评估干预的阈值，并呼吁开展针对早期动脉粥样硬化性肾血管疾病的新试验。
**引言**
动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）与全身性动脉粥样硬化密切相关，并与死亡率增加有关。尽管在老年患者和顽固性高血压患者中发病率很高，但ARAS的临床意义及介入治疗的潜在益处仍存在争议。高血压治疗指南主要针对原发性高血压患者，但有证据表明，肾动脉狭窄患者的血压目标应更低。虽然肾动脉阻塞可能由多种异常引起，但ARAS是最常见的原因，也是引发广泛讨论和争议的原因。普遍认为，ARAS患者应使用最佳的抗高血压药物、降脂药物和阿司匹林进行治疗，但对于是否需要恢复阻塞的肾动脉通畅性仍存在争议。这是因为多项试验未能证明血管成形术（无论是否使用支架）在单独药物治疗基础上具有额外益处。因此，临床医生现在倾向于不主动寻找肾动脉狭窄，因为认为其没有特定的治疗意义。
考虑到我们目前对ARAS对血压和肾功能影响的病理生理学认识，干预试验未能显示出预期结果令人惊讶。然而，“负面”试验结果并不一定意味着应完全放弃该治疗方法。某些特定患者群体可能仍能从肾动脉重建中受益。或者，我们的病理生理学概念可能是错误的。事实上，最新数据对当前的ARAS范式提出了质疑，需要一种新的、更有根据的方法。本简短综述旨在总结这些数据，并为未来研究提供方向。我们将探讨三个问题：ARAS与高血压之间的关系、狭窄的所谓“显著性”以及干预措施对轻度狭窄患者的影响。
**问题1：ARAS与高血压之间的真正关系是什么？**
基于狗的实验性肾动脉阻塞的Goldblatt模型表明，肾灌注不足会导致血压升高，这可能是通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）实现的。然而，将这一模型外推到人类ARAS存在问题。与全身性动脉粥样硬化类似，ARAS是一种缓慢恶化的疾病，狭窄每年进展约10-15%。尽管他汀类药物可以显著减缓其进展，但无法阻止其发展。遗憾的是，我们对这种疾病自然史的了解仍不完整，特别是无法确定哪些患者会发展为更严重的狭窄，哪些患者在最佳药物治疗下会保持稳定。在疾病进展过程中，会激活代偿机制以减轻初始的血液动力学损伤，因此真正由肾动脉狭窄引起的高血压（即肾血管性高血压）的发病率低于普遍估计。事实上，大多数人类肾动脉狭窄病例在被发现之前已经存在多年。高血压与ARAS之间存在因果关系的明确证据是，解除狭窄可以治愈或改善高血压。20世纪末，多项关于ARAS外科修复的报告显示血压有所改善，但完全治愈高血压的情况很少见。此外，大多数报告为病例总结或基于设计不佳的试验。后来的随机试验评估了经皮腔内肾血管成形术（PTRA）（无论是否使用支架）与单独药物治疗的效果，未发现扩张治疗有明显优势。相比之下，纤维肌发育不良（FMD）或创伤性狭窄患者的观察数据显示，肾血管成形术后血压确实可以恢复正常，这表明肾动脉阻塞与高血压之间存在因果关系。然而，FMD患者的肾功能通常得到良好保护，而ARAS患者常出现不可逆的血管重塑和肾单位丢失，这可能限制了血管重建的效果。此外，许多偶然发现的ARAS患者血压正常，这挑战了ARAS是高血压唯一原因的假设。因此，除了狭窄本身外，还必须有其他因素导致血压升高。综合现有数据，对于患有晚期动脉粥样硬化和ARAS的老年患者来说，肾血管性高血压的贡献可能微不足道。
**问题2：“显著肾动脉狭窄”的概念意味着什么？**
在最近的KDIGO文件中，作者将显著狭窄定义为肾动脉管腔直径减少至少70%。这一阈值也被临床指南和一些试验采纳为血管成形术的指征。但这一阈值的依据是什么？实际上，这一标准非常任意且缺乏验证。在肾动脉中，平均只有2%的斑块体积侵入管腔，这反映在血管造影上的管腔狭窄。因此，血管造影显示的管腔狭窄可能只是冰山一角，因为几乎所有斑块体积都隐藏在管腔表面之下。换句话说，当管腔狭窄达到70%时，自动调节机制已经耗尽，肾内必定存在严重损伤。实验研究表明，即使是中度狭窄（30-60%）也会引起肾灌注、氧合和下游炎症的显著变化。这意味着，当我们试图恢复70%狭窄的肾动脉通畅性时，改善肾功能和血压已不可行。因此，仅凭血管造影信息无法确定狭窄是否具有血液动力学意义。无论放射学确定的狭窄程度如何，特别是对于难治性高血压、突发性肺水肿或肾功能下降的患者，都应评估其血液动力学意义。与肾动脉狭窄相关的功能测量包括跨狭窄处的压力梯度和充血刺激后的分数流量储备。一项标志性研究表明，狭窄处10%或更多的压力下降是定义血液动力学显著狭窄的优良标准。然而，关于压力梯度或其他功能测试与ARAS严重程度之间关系的数据仍不足。心脏病专家开发了分数流量储备的概念来估计冠状动脉狭窄的血液动力学严重程度。虽然将此类测量方法应用于肾动脉狭窄的血液动力学意义很有吸引力，但这存在问题。随着ARAS的逐渐发展，肾脏可以通过狭窄后的自动调节机制适应肾血流和肾氧消耗的变化。当自动调节达到最大激活时，充血刺激将不再导致血流增加；但当肾脏受到不可逆损伤时，刺激后也不会有血流反应。因此，即使使用这些血液动力学测量方法，也常常无法确定狭窄的阶段。基于血氧水平依赖的磁共振成像（BOLD-MRI）或多参数MRI等新技术可用于评估ARAS患者的肾功能下降，但其在诊断中的地位仍需进一步确认。生物标志物如内皮素-1、C反应蛋白、N-GAL和其他细胞因子以及某些micro-RNA（如miR-126和miR-210）在ARAS患者中常升高，有望用于评估狭窄后的肾脏炎症和血管损伤程度。然而，这些标志物对ARAS的特异性不高，且许多检测方法尚未准备好用于日常临床实践。
如果我们无法确定肾动脉狭窄的血液动力学意义，就更无法确定其在机械治疗后对血压和/或肾小球滤过率改善的临床意义。主要干预试验的纳入标准也存在差异。例如，在DRASTIC、EMMA、苏格兰和纽卡斯尔肾动脉狭窄协作组试验（Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group）以及STAR试验中，要求狭窄程度达到50%或以上；而NITER和RASCAD试验则要求70%或以上。在CORAL试验中，狭窄程度至少需达到80%，或至少60%且压力梯度至少为20 mmHg。在ASTRAL研究中，纳入标准不仅包括狭窄程度，还包括医生对血管重建益处的不确定性。RADAR试验未具体规定狭窄程度，而是采用双工标准。这一切表明，我们尚不清楚什么是显著狭窄，甚至中度或轻度狭窄的标准也不明确。
**问题3：是否有证据支持对较低程度的ARAS进行干预？**
ARAS会导致肾组织和功能的逐渐丧失，相当比例的患者会发展为慢性肾衰竭。即使狭窄程度较低（<50%），并发症的发生率似乎也会增加。因此，尽管低度狭窄通常被认为没有血液动力学意义，但它们可能在临床上具有重要意义。这与我们发现的ARAS程度与估计的肾小球滤过率（eGFR）以及高血压发病率之间的相关性一致。虽然这不一定意味着低度狭窄患者会从早期干预中受益，但这些数据至少支持开展研究以评估早期干预在强化药物治疗中的效果。如果局部动脉粥样硬化过程已经导致血流改变和局部炎症，那么在这个阶段进行扩张治疗可能有助于防止不可逆的肾损伤。当然，这也需要权衡手术并发症的风险。
**临床意义**
综上所述，ARAS与高血压之间的关系远比单纯的血流障碍更为复杂。目前尚不清楚在CT、MRI或动脉内血管造影中看到的狭窄程度应如何界定为“显著”。无论如何，ARAS早期就会出现局部和全身性并发症。因此，我们推测，在低度ARAS患者中，药物治疗基础上进行干预可能阻止动脉粥样硬化进程，从而防止进一步的肾损伤（和全身性动脉粥样硬化的加剧）。我们认识到，目前尚无直接证据支持这种治疗方法，因此应在前瞻性试验中进行验证。对于出现所谓肾血管疾病临床症状（如急性肺水肿、难治性高血压和肾功能衰竭）的患者，可以通过CTA或MRA进行ARAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的筛查。迄今为止，我们尚未发现任何利用生化标志物来检测具有血流动力学意义的ARAS的研究。然而，即使是在没有严重动脉粥样硬化的年轻患者中，也应考虑进行筛查。无论影像学检查显示的狭窄程度如何，只有功能性检查（如压力梯度测量、分数流量储备测定以及在ARAS抑制状态下的肾功能评估）以及多参数MRI才能有助于决定是否需要进一步干预。尽管这些检查仍需侵入性操作，但如果CTA或MRA的结果不明确，动脉内肾血管造影似乎已不再具有实际意义。
**作者声明**：作者声明没有相关的财务利益。
**同行评审**：本文于2025年12月2日收到，并由两位外部同行评审员进行了评审，主编也提供了直接编辑意见。经过修订后，于2025年2月20日被接受发表。
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