马塞尔·塔特尔（Marcelle Tuttle）|霍西宁·蒂吉乌阿尔特（Hocine Tighiouart）|冈田达夫米（Tatsufumi Oka）|温迪·麦克卡勒姆（Wendy McCallum）|桑卡尔·D·纳瓦尼坦（Sankar D. Navaneethan）|史蒂文·M·卡武特（Steven M. Kawut）|马克·J·萨纳克（Mark J. Sarnak）
美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨医学中心（Tufts Medical Center, Boston, MA, USA）
**摘要**
**研究背景与目的**
肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）在慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）患者中非常普遍，先前的研究表明它与死亡风险和心血管疾病风险增加有关。然而，其与肾脏结局之间的关联尚不明确。本研究评估了PH与三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity, TRV）之间的关系，以及这些因素与肾替代疗法（Kortikosteroid-induced Renal Failure Replacement Therapy, KFRT）和继发性死亡之间的关联。
**研究设计**
**纵向前瞻性队列研究**
**研究地点与参与者**
来自慢性肾功能不全队列研究（Chronic Renal Insufficiency Cohort Study, CRIC）的2,419名参与者
**暴露因素**
肺动脉高压，定义为空心超声检查中TRV > 2.8 m/s；同时将TRV作为连续变量进行评估。
**结局指标**
肾替代疗法（KFRT）的需求、KFRT前后的死亡率
**分析方法**
使用每个参与者的多次TRV测量数据，结合人口统计信息、合并症、用药情况、实验室检查结果及超声心动图特征，通过时间更新的Cox比例风险模型（time-updated Cox proportional hazards model）进行分析。
**结果**
基线时，343名（14.2%）参与者患有PH；在7年的连续超声心动图检查后，另有134名（5.5%）发展为PH。在平均13.1年的随访期间，751名（31.0%）接受了KFRT，978名（40.4%）死亡。与未患PH的参与者相比，PH患者接受KFRT的风险高出60%（风险比HR 1.60，95%置信区间[1.33, 1.92]），死亡率也高出68%（HR 1.68，95%置信区间[1.45, 1.95】。TRV每增加1个标准差，接受KFRT的风险增加20%（HR 1.20，95%置信区间[1.12, 1.28]），死亡率增加23%（HR 1.23，95%置信区间[1.16, 1.30]）。
**局限性**
使用TRV作为PH的替代指标，而非通过右心导管检查来确诊PH。
**结论**
肺动脉高压与慢性肾脏病患者接受肾替代疗法的风险及死亡率增加有关。
**引言**
肺动脉高压（PH）是指肺动脉平均压力超过20 mmHg。在慢性肾脏病患者中较为常见，随着肾功能下降，其患病率逐渐上升——从CKD 1期的约6%升至CKD 5期的约33%。PH患者的死亡率和心血管疾病风险均高于无PH患者。然而，PH与肾脏结局之间的关联尚不明确。一些研究指出，右心压力升高可能与肾脏功能下降有关，推测PH可能加速肾脏疾病的进展，但数据结果并不一致。在CRIC中对2,959名CKD患者进行的纵向队列研究显示，PH（定义为肺动脉收缩压[PASP] > 35 mmHg且TRV > 2.5 m/s）与肾脏结局（如eGFR下降50%或需要KFRT）无显著关联。类似地，一项基于Medicare索赔数据的病例对照研究也未发现PH与KFRT之间的关系。然而，一项大型回顾性队列研究表明，较高的肺动脉压力与eGFR下降50%或需要KFRT的复合结局相关。鉴于文献中的矛盾，以及CRIC参与者进行了更多超声心动图检查（这些数据未纳入早期分析），并结合新的PH定义及更长的随访时间（导致更多的KFRT事件），我们使用时间更新的模型重新评估了PH患者与未患PH患者的风险差异。此外，还研究了PH与死亡及死亡与KFRT的综合关联。
**方法**
研究人群来自CRIC，这是一项针对3,939名CKD患者的持续纵向研究。入选标准为eGFR在20–70 ml/min/1.73m²范围内。
**数据来源**
除TRV数据外，主要数据来自美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的生物样本库（CRIC版本12）。TRV数据直接来自宾夕法尼亚大学CRIC数据协调中心。
**超声心动图检查程序**
所有超声心动图均在各研究站点进行，并在宾夕法尼亚大学核心实验室解读。TRV通过胸骨旁、心尖和肋下成像窗口的连续波多普勒技术测量；左心室射血分数（LVEF）通过计算心尖四腔图像的左心室内壁在舒张末期和收缩末期的位置得到。右心房压力通过观察多个呼吸周期内的下腔静脉直径估算，并与TRV测得的右心室压力梯度相加，从而得出肺动脉收缩压（PASP）。随后计算每搏输出量（stroke volume），再除以舒张末期容积并乘以100%得到LVEF。
**伦理与合规性**
本研究获得了塔夫茨医学中心伦理委员会的批准。
**结果概述**
基线时，343名（14.2%）参与者患有PH；7年后，另有134名（5.5%）发展为PH。在平均13.1年的随访期间，751名（31.0%）接受KFRT，978名（40.4%）死亡。与未患PH的参与者相比，PH患者接受KFRT的风险高出60%（HR 1.60，95% CI 1.33–1.92），死亡率高出68%（HR 1.68，95% CI 1.45–1.95）。TRV每增加1个标准差，接受KFRT的风险增加20%（HR 1.20，95% CI 1.12–1.28），死亡率增加23%（HR 1.23，95% CI 1.16–1.30）。
**研究局限性**
本研究使用TRV作为PH的替代指标，而非通过右心导管检查。
**结论**
肺动脉高压与慢性肾脏病患者接受肾替代疗法和死亡率增加有关。在那些有一次或多次三尖瓣反流（TRV）测量的参与者中，有173人的测量结果仅在心脏随访测试（KFRT）之后进行，属于CRIC-Plus或TRV测量，这些人被排除在外，最终剩下2,419人用于分析（见图1）。基线时，有343人（14.2%）患有 pulmonary hypertension（PH），在随后的超声心动图中，另有134人（5.5%）被诊断为PH。在基线时患有PH的参与者中，有83人在之后的某个时间点PH情况“缓解”，意味着他们在随后的超声心动图中不再符合PH的诊断标准。按PH状态分组的基线特征见表1。总体而言，基线时患有PH的参与者收缩压更高，糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和心血管疾病的发病率也更高，利尿剂和他汀类药物的使用率更高，而肾小球滤过率（eGFR）较低。当按TRV的四分位数进行分析时，也观察到了类似的趋势（见表S2）。
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**图1. 研究流程图**
**表1. 按基线PH状态分组的基线特征（使用TRV >2.8 m/s的定义）**
| 患者特征 | 总数 | 无PH | PH值 |
|--------------|-----------|-----------------|-----------------|
| 年龄（岁） | 60.5 (10.6) | 60.1 (10.8) | 63.4 (9.0) |
| 女性 | 113 | 976 | 157 |
| 种族 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| 非西班牙裔白人 | 100 | 902 | 103 |
| 非西班牙裔黑人 | 98 | 825 | 164 |
| 西班牙裔 | 33 | 267 | 33 |
| 其他 | 93 | 82 | 11 |
**生命体征**
| 收缩压（mmHg） | 127.3 (21.7) | 125.9 (20.7) | 135.8 (25.1) |
| 并发症 | 140 (5.8) | 112 (5.4) | 28 (8.2) |
| 糖尿病 | 1145 (47.3) | 929 (44.7) | 216 (63.0) |
| 高血压 | 2164 (89.5) | 1837 (88.5) | 327 (95.3) |
| 心血管疾病 | 881 (36.4) | 704 (33.9) | 177 (51.6) |
| 主动吸烟 | 272 (11.2) | 241 (11.6) | 31 (9.0) |
| 癌症 | 245 (10.1) | 212 (10.2) | 33 (9.6) |
**实验室指标**
| eGFR (ml/min/1.73m²) | 42.0 (16.1) | 42.9 (16.3) | 36.3 (13.7) |
| 24小时尿白蛋白排泄量（g） | 0.04 [0.01, 0.39] | 0.04 [0.01, 0.34] | 0.13 [0.02, 1.19] |
**药物使用**
| ACE抑制剂/ARBs | 1639 (67.8) | 1404 (67.6) | 235 (68.7) |
| 醛固酮拮抗剂 | 95 (3.9) | 76 (3.7) | 19 (5.6) |
| 利尿剂 | 1409 (58.3) | 1162 (56.0) | 247 (72.2) |
|他汀类药物 | 1467 (60.7) | 1219 (58.7) | 248 (72.5) |
**超声心动图变量**
| 左心室射血分数（%） | 53.2 (9.2) | 53.7 (8.5) | 50.4 (12.2) |
| 基线TRV (cm/s) | 246.0 (35.1) | 235.5 (22.6) | 309.9 (29.0) |
数据以n (%)、均值（SD）或中位数[第25百分位, 第75百分位]显示。
**缩写说明：**
- PH = 肺动脉高压
- eGFR = 估計的肾小球濾過率
- ACE = 血管緊張素轉換酶
- ARB = 血管緊張素受體阻滞劑
- TRV = 三尖瓣反流速度
**心血管疾病**定义为任何形式的心肌梗塞/血運重建、充血性心力衰竭、中風或外周血管疾病。
**KFRT的风险**
在中位随访期12.1年（IQR 8.7, 13.7年）內，751人（31.0%）接受了KFRT。调整后的分析显示，肺动脉高压与KFRT的风险增加60%（HR 1.60, 95% CI 1.33, 1.92）（见表2）。较高的TRV也与KFRT风险增加相关（每增加一个标准差，HR 1.20, 95% CI 1.12, 1.28），其中第四四分位数的风险最高，但没有发现非线性关系（见图2）。使用完整病例数据而非多重插补方法也得出了类似的结果（见表S3）。
**表2. 隨时间更新的PH状态和TRV与肾衰竭、替代疗法、死亡以及肾衰竭与替代疗法和死亡的复合结局之间的关联**肺部高血压与左心室衰竭相关，而在其终末阶段，可能会导致血压下降、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活增强、肾血流量减少以及肾脏疾病进展的风险增加。我们尝试通过调整分析来最大程度地控制这些混杂因素，包括左心室射血分数和舒张功能障碍，并观察到了一致的 결과。我们也没有发现任何明显的效应修饰，并且发现即使不考虑左心室舒张功能障碍的交互作用，我们的结果仍然具有显著性。此外，即使调整了慢性阻塞性肺疾病（COPD）这一在CRIC研究中确认的少数肺部合并症，这些关联也没有减弱。
**肺动脉高压的发展与死亡风险及乾坤脏器移植（KFRT）或死亡的综合风险**
与先前的报告一致，我们证明了肺动脉高压与死亡风险增加有关。无论是考虑死亡或乾坤脏器移植的复合事件，还是使用Fine-Gray亚分布风险模型进行评估，这一关联都保持稳定。肺动脉高压可能通过增加右心室衰竭和突发心脏死亡的风险来增加慢性肾病（CKD）患者的死亡风险。此外，肺动脉高压可能反映了多种合并症的严重程度，如急性失代偿性心力衰竭导致的心容量负荷过重、心血管疾病以及慢性阻塞性肺疾病（第三组肺动脉高压）。我们已尝试在分析中考虑这些合并症。
**临床意义**
这些结果凸显了肺动脉高压对CKD患者造成的发病率和死亡率负担。需要进一步研究CKD患者发生肺动脉高压的风险因素，以开发能够降低这一人群肺动脉高压风险的治疗方法。例如，对于因左心疾病引起的肺动脉高压患者，更密切地关注心容量管理可以防止肾灌注不足导致的肾功能下降，并阻止因持续液体负荷过重而引发的肺血管重塑。
**研究的优势与局限性**
CRIC队列非常适合分析这个问题，因为它是一项队列研究（由于临床原因未进行超声心动图检查），并且详细记录了暴露因素和评估结果，同时在预先指定的时间间隔内进行了研究级超声心动图检查，并对参与者进行了长期随访。使用时间更新模型使得能够纳入所有可用的三尖瓣参数（TRV）。研究的主要局限性在于使用TRV来定义肺动脉高压患者。我们尝试通过将TRV视为连续变量来减少这种偏差，结果仍然一致。理想情况下，诊断肺动脉高压应通过右心导管插入术进行，这是测量肺动脉压力的金标准方法，同时也可以根据肺动脉高压的机制（前毛细血管、后毛细血管或前毛细血管-后毛细血管联合类型）对患者进行分类。然而，由于该操作本身具有一定的并发症风险，目前尚无慢性肾病患者接受右心导管插入术的前瞻性队列研究。尽管如此，超声心动图仍然是筛查肺动脉高压最常用的方法；即使调整了舒张功能障碍和射血分数后，我们的结果仍然可靠。此外，由于这是一项观察性分析，可能存在未测量变量或协变量测量不准确带来的混杂因素。
**结论**
肺部高血压和高三尖瓣参数（TRV）与CKD患者的乾坤脏器移植和死亡风险增加相关。需要进一步研究CKD中肺动脉高压的机制，以设计针对这一常见合并症的治疗方案。
**作者贡献**
研究思路和设计：MT、SJK、MJS；数据收集：SDN；数据分析/解读：MT、HT、WM、TO、SJK、MJS；统计分析：MT、HT；监督或指导：SJK、MJS。每位作者在论文起草或修订过程中都贡献了重要的智力成果，并对确保工作的准确性和完整性负责。
**资金支持**
MT得到了美国肾脏基金会肾脏病学培训项目的支持。研究资助方未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或决定提交论文发表的决策过程。
**财务披露**
MT从Genetech公司获得了专利使用费。SDN曾担任Alnylam、Intercept、Prokidney和Vertex赞助的临床试验的终点评估委员会成员，并担任Bayer、Boehringer Ingelheim和Novartis的顾问。MJS从Boehringer Ingelheim获得了酬金，并参与了Akebia赞助的临床试验的指导委员会工作，其配偶在Eli Lilly任职。其余作者均无相关的财务利益。
**同行评审**
本文于2025年11月3日提交外部同行评审（快速审查通道），经过4位外部评审员的评审。编辑部有一位代理主编提供了直接编辑建议。修订后的论文于2026年1月30日被接受。代理主编的参与旨在遵循《肾脏医学》杂志关于编辑潜在利益冲突的规定。
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