雅博·乔西亚娜·霍恩克佩赫迪（Yabo Josiane Honkpehedji）、雅各布·格尔斯滕伯格（Jacob Gerstenberg）、巴约德·罗密欧·阿德格比特（Bayode Romeo Adegbite）、奥卢约米·谢里夫·阿德尼卡（Olouyomi Scherif Adegnika）、苏珊娜·科尔特（Susannah Colt）、詹妮弗·F·弗里德曼（Jennifer F Friedman）
加蓬兰巴雷内医学研究中心（Centre de Recherches Médicales de Lambaréné, Lambaréné）
**摘要**
全球约有1.4亿人感染了三种主要血吸虫其中一种，其中包括约3500万育龄妇女。育龄妇女还需承担妊娠带来的风险，她们及其后代都可能因血吸虫病而面临额外危险。多项前瞻性研究和随机对照试验表明，血吸虫病与一系列母婴不良结局相关。血吸虫病尤其与孕妇贫血和铁缺乏的风险密切相关。针对三种主要致病原虫进行的三项随机对照试验证实，在妊娠第二和第三孕期使用吡喹酮是安全的。这些研究以及药物说明书的更新使得世卫组织（WHO）更加明确推荐将孕妇纳入大规模药物干预（MDA）计划及其他治疗体系。然而，实施过程中仍存在诸多障碍：许多流行地区仅在学校提供药物；捐赠项目仅向学龄儿童提供吡喹酮；药品经常短缺；在社区而非学校进行药物分发存在操作困难；此外，产前诊所也难以获得吡喹酮。我们倡导将妊娠第二和第三孕期的妇女纳入MDA计划，并在常规产检期间提供针对性治疗，以降低已知疾病发生率。在产前诊所配备快速血吸虫病诊断工具，并在社区用药期间进行妊娠检测，可以增加妇女对治疗的依从性。
**引言**
根据1990至2019年的全球疾病负担数据估计，全球有1.4亿人感染了三种主要血吸虫之一，其中约3500万为育龄妇女。血吸虫病仍然是流行地区的主要健康问题。育龄妇女因血吸虫病容易患营养不良和贫血，同时还会受到曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）和日本血吸虫（Schistosoma japonicum）引起的肠道疾病以及血吸虫（Schistosoma haematobium）引起的泌尿生殖系统疾病的影响。妊娠期间，孕妇和胎儿同样面临血吸虫病的风险。荟萃分析显示，血吸虫病患者的妊娠贫血和铁缺乏发生率分别为13.44%（95% CI 8.90–19.80%）、12.18%（4.47–29.12%）和53.54%（43.23–63.62%）。在流行地区，由于日常活动频繁接触淡水，妇女极易感染血吸虫。
在本系列文章中，我们重点讨论了感染血吸虫病的孕妇和哺乳期妇女的特殊问题，总结了动物模型和体外研究结果，探讨了妊娠期间胎盘、免疫系统及纤维增生反应的机制，以及血吸虫病对妊娠不良结局的潜在影响。我们还回顾了关于吡喹酮在妊娠期使用安全性和有效性的多项研究和数据，包括其药代动力学和药效学评估。最后，我们分析了实施过程中的挑战、治疗的成本效益，并提出了针对血吸虫病妇女的治疗建议。
**血吸虫病与妊娠**
**动物模型和胎盘健康研究**
• 全球范围内，孕妇因血吸虫病承受着巨大的疾病负担。
• 研究表明，妊娠期间治疗可改善孕妇的铁储备和血液指标，同时减少其他相关并发症。
• 治疗孕妇不仅有益于她本人的健康，还能为未来无疾病的妊娠创造良好条件。
• 最新更新的世卫组织指南建议将孕妇纳入妊娠第二或第三孕期的药物干预计划，但在许多流行地区，该政策的推广进展缓慢。
早期动物模型研究表明，尽管血吸虫成虫主要寄生于肠壁静脉（肠道类型）和膀胱静脉丛（泌尿类型），但它们仍可能通过多种途径对母婴健康产生不利影响。体外研究发现，血吸虫病可能导致胎盘炎症反应、胎儿死亡率增加、出生体重下降及后续妊娠问题。这些发现为人类妊娠期血吸虫病的研究奠定了基础。
**母亲、胎盘和胎儿的反应**
多项研究评估了母体感染对免疫系统和胎儿发育的影响，发现血吸虫病可能干扰免疫反应、胎盘功能及胎儿生长。妊娠期间，母体血液中的促炎细胞因子水平升高，影响胎盘和脐带血的免疫状态及新生儿纤维化指标。研究表明，血吸虫病可能通过多种途径导致妊娠不良结局，例如影响胎儿营养状况和免疫系统。
**潜在致病机制**
尽管已有证据表明血吸虫病与不良妊娠结局相关，但其具体机制尚不完全清楚。可能的机制包括母体贫血、营养状况不佳、母体和新生儿血液中的炎症细胞因子以及胎盘炎症。贫血是血吸虫病的常见并发症，但妊娠期间还伴随多种其他因素（如生理需求增加）。血吸虫病对贫血的贡献涉及多种因素，如促炎细胞因子引发的炎症反应和肠道出血导致的铁流失。胎盘炎症在不良妊娠结局中起关键作用。
**临床研究**
多项前瞻性和横断面研究评估了血吸虫病对孕妇和新生儿的影响。研究发现，血吸虫病会增加妊娠期贫血风险，影响新生儿免疫系统和生长发育。
**结论**
尽管血吸虫病对母婴健康影响严重，但其致病机制仍需进一步研究。目前推荐将孕妇纳入药物干预计划，并在产检期间提供针对性治疗，以降低妊娠相关并发症。未来还需继续探索更有效的防治策略。最终，一项在津巴布韦进行的研究纳入了4437名妇女，结果显示，在调整了关键混杂因素后，患有血血吸虫的孕妇在主要分娩结局方面没有显著差异。在肠型血吸虫病研究中，中国的一项大型观察性研究发现，感染日本血吸虫的孕妇（N=244）的出生体重低于未感染日本血吸虫的孕妇（N=236）。然而，这些分析仅限于双变量关系，并未调整分娩次数或母亲身高，而这两个因素都与感染状态有关，可能导致混杂。在菲律宾进行的一项前瞻性研究中，研究人员在妊娠32周时招募了感染和未感染日本血吸虫的妇女，并记录了新生儿的结局。在调整后的模型中，他们没有发现出生体重或低出生体重率的显著差异，尽管样本量较小且中度或重度感染的女性数量较少。来自前瞻性研究的结果并不一致，大多数研究未发现泌尿生殖系统或肠型血吸虫病对新生儿结局有显著影响，尤其是在调整了潜在混杂因素后。这些研究结果之间的差异可能与研究的血吸虫种类、统计功效以及低强度感染的比例较高有关。不过，许多研究确实发现血吸虫病与母亲贫血风险增加有关。
**治疗**
**针对孕妇的治疗药物批准和政策**
在世界大部分地区，血吸虫病的治疗通过大规模药物投放计划进行，使用的是吡喹酮。这种方法每年或每隔一年在学校或社区内提供治疗，而无需首先诊断出血吸虫病。直到2022年，由于缺乏严格评估吡喹酮在人类妊娠期间安全性的试验，孕妇并未被纳入大规模药物投放计划。吡喹酮于1979年获得批准，但从未在孕妇或哺乳期妇女中进行过研究，因此最初被归类为B类妊娠用药。这一分类意味着该药物在动物模型中是安全的（有相关研究支持），但在人类群体中缺乏足够的安全数据。2002年世界卫生组织的一份报告建议将所有患有血吸虫病的孕妇和哺乳期妇女视为高风险群体，并应单独或在治疗活动中提供吡喹酮治疗。这一建议在2006年世界卫生组织的《人类蠕虫病预防化疗指南》中得到重申，该指南建议将孕妇和哺乳期妇女纳入大规模药物投放计划。这些建议主要是基于以下几点：(1) 如果妇女在反复的妊娠和哺乳期间不接受治疗，预计会出现器官疾病和贫血的进展；(2) 吡喹酮在妊娠动物模型中的安全性得到证实；(3) 基于人类妊娠期间的意外暴露情况，预计吡喹酮也是安全的；(4) 预计大型随机对照试验难以确定吡喹酮的安全性。实际上，当时很少有国家采取政策将孕妇和哺乳期妇女纳入大规模药物投放计划，等待来自良好控制的人类试验的安全数据。事实上，大多数国家直到最近才将妇女纳入这些计划，只有在下面讨论的试验提供了关于妊娠前三个月后的安全数据，并且监管机构批准后，孕妇才被允许纳入。这也使世界卫生组织能够在最新的治疗指南（2022年）中更强烈地建议将孕妇纳入大规模药物投放和其他治疗计划。
**妊娠期间吡喹酮的随机对照试验**
世界卫生组织呼吁提供更多安全数据，并且由于对使用吡喹酮治疗孕妇的犹豫，进行了三项针对血吸虫病孕妇的随机对照试验（表1）。第一项试验于2000-2005年在乌干达恩特贝（一个曼氏血吸虫流行地区）进行，将2507名妇女随机分配到四组：安慰剂加安慰剂；阿苯达唑加安慰剂；吡喹酮加安慰剂；吡喹酮加阿苯达唑；在事先不知道参与者感染状况的情况下进行。第二项随机对照试验于2007-2009年在菲律宾莱特进行，对象是360名确诊为日本血吸虫感染的孕妇。妇女被随机分配在妊娠第二个月（第12-16周）接受吡喹酮（两次30毫克/千克剂量，间隔4小时）或安慰剂。第三项随机对照试验于2019-2023年在加蓬兰巴雷内进行。该研究纳入了妊娠16-30周且确诊为血血吸虫感染的孕妇；参与者被随机分配在妊娠期间或之后接受单次剂量吡喹酮（40毫克/千克）。
### 结果汇总
| 试验 | 将妇女随机分配到的组别 | 平均妊娠周数 | 治疗效果 |
|-----------------|------------------------------------------------------------|--------------|------------------------------------------------------------------------|
| 乌干达试验 | 安慰剂加安慰剂；阿苯达唑加安慰剂；吡喹酮加安慰剂；吡喹酮加阿苯达唑 | 16-30周 | 缺失数据 |
| 菲律宾试验 | 吡喹酮；安慰剂 | 16-16周 | 缺失数据 |
| 加蓬试验 | 吡喹酮；安慰剂 | 16-30周 | 缺失数据 |
**表1. 随机对照试验关于妊娠第二和第三孕期吡喹酮治疗效果的证据**对于母乳喂养的婴儿，估计的吡喹酮日剂量中位数仅为0.037毫克/千克体重，这远低于常规治疗所使用的剂量，预计不会对婴儿造成伤害。因此，这项研究不支持暂停治疗哺乳期妇女或在婴儿服用吡喹酮后延迟72小时才开始哺乳的建议。
在治疗育龄妇女方面存在许多实施挑战。其中一个最重要的问题是，在撒哈拉以南非洲的流行地区，许多大规模药物 adminstration (MDA) 计划仅在学校里分发吡喹酮。大部分可用的吡喹酮专门用于治疗学龄儿童。尽管这些计划非常有效，但它们主要针对某一地区的高风险儿童，从而遗漏了许多人，包括未能定期接受治疗的孕妇。因此，在全球流行率最高的地区，大多数 MDA 计划并不包括孕妇。
在基于社区的美国药物行政计划中，如果孕妇能够获得治疗，工作人员经常遇到拒绝的情况，因为这些人不知道自己是否感染了血吸虫病。对于可能对服用吡喹酮有顾虑的孕妇来说，这个问题更加严重，因为如果她们不确定自己是否患病，就认为治疗可能没有意义。如果在美国药物行政过程中结合现场检测方法，可以让更多孕妇接受治疗。
吡喹酮在怀孕期间的安全性仍然是基于社区的美国药物行政计划中的一个问题，也是流行地区患者拒绝治疗的一个常见原因。有研究表明，在妊娠第二和第三期使用吡喹酮是安全的，但尚未评估其在妊娠第一期的安全性。目前世界卫生组织仅建议在妊娠第二和第三期进行治疗。据我们所知，还没有研究探讨将妊娠检测与美国药物行政计划相结合的方法，这可以讓孕妇更加放心，从而提高育龄妇女的治疗参与度。
在妊娠期间进行诊断也存在一些问题。传统诊断方法（如尿液过滤和 Kato–Katz [粪便] 显微镜检查）检测血吸虫卵的敏感性较低，尤其是在感染程度较轻的情况下。其他方法包括 PCR 和 Up-Converting Phosphor Lateral Flow Circulating Anodic Antigen (UCP-LF CAA) 检测。UCP-LF CAA 是一种高灵敏度的检测方法，可以检测到活跃感染，即使血吸虫寄生虫数量很少；但它需要先进行提取步骤，然后再在侧向流动条上进行分析，并由专用扫描仪读取定量结果。PCR 和 UCP-LF CAA �都需要经过培训的人员和实验室设备，而这些在流行地区的产前和其他医疗环境中并不总是能够获得。
加蓬和马达加斯加的 freeBILy 项目探讨了在产前诊所对孕妇进行诊断和治疗的可行性。该项目专注于血吸虫病，使用 UCP-LF CAA 测定由活血吸虫分泌的循环阳极抗原来指示当前感染。研究发现，UCP-LF CAA 的灵敏度远高于尿液过滤显微镜检查，尤其是在感染程度较轻的情况下（数据尚未发表）。在仅在学校分发药物的地区，这种方法可以使育龄妇女获得诊断和治疗的机会。
值得注意的是，血吸虫病高发地区通常也伴随着其他传染病的高发，如 HIV、疟疾和土壤传播的感染，以及贫血等复杂因素。目前有许多项目致力于同时解决妊娠期间的感染和营养问题。利用现有项目来克服实施障碍（包括妊娠期间的血吸虫病诊断和治疗），可以整合产前护理方法，从而改善妇女的健康状况和妊娠结局。
治疗孕妇的血吸虫病还面临药物供应和短缺的问题，特别是在撒哈拉以南非洲。2021 年，约有 2.514 亿人需要预防性血吸虫病治疗，其中 7530 万人接受了治疗。吡喹酮的供应往往不足以满足世卫组织的需求。大量的吡喹酮片是由企业捐赠的，尤其是默克公司，该公司主要关注学龄儿童的治疗。然而，当前的需求大约是捐赠量的四倍，导致频繁且长期的药物短缺，导致包括孕妇在内的数百万人未能得到治疗。政策制定者和许多卫生组织呼吁增加生产并改革政策，使仿制吡喹酮更易于获得和负担得起。解决这一挑战对于改善低收入和中等收入国家的健康状况和促进可持续发展至关重要。
治疗孕妇血吸虫病的成本效益越来越受到重视。一项成本效益分析表明，全面覆盖社区的广泛治疗比仅针对学龄儿童的治疗更具成本效益。两项系统评价也表明，在高发病率地区，美国药物行政方法通常是经济高效的。这些研究还指出了缺乏专门针对将治疗整合到产前护理中的评估，并呼吁进行更全面的经济分析，以指导政策决策，特别是针对育龄妇女。此外，马达加斯加的 freeBILy 试验的初步结果直接评估了针对孕妇的“检测-治疗”策略的成本效益，并表明这可能提高与健康相关的生活质量。
全球范围内，孕妇因血吸虫病而承受着巨大的疾病负担。直到最近世卫组织更新指南之前，妊娠和哺乳期间的治疗并不被推荐。世卫组织最新的建议（2022 年）是在妊娠第二和第三期将孕妇纳入美国药物行政计划，并利用其他治疗途径（如产前诊所）、多方面的治疗方法。研究表明，妊娠期间的治疗可以改善母亲的铁储存量和血液学指标，并减少其他血吸虫病相关的并发症。虽然妊娠期间进行吡喹酮治疗可能无法影响妊娠结果，但它仍然为减轻孕妇自身的血吸虫病相关疾病提供了独特的机会，并可能对未来的妊娠产生积极影响，因为血吸虫病可能影响妊娠第一期的胎盘形成，而贫血已被证明是许多不良妊娠结局的风险因素。因此，抓住这个机会治疗孕妇将对她们的健康产生积极影响，并对未来的妊娠产生积极影响。
因此，我们建议采取多种方法确保流行地区的孕妇能够获得治疗。具体方法取决于当地的资源情况，可能因国家或地区而异。
**关于育龄妇女吡喹酮治疗的建议：**
- 我们建议将现有的大规模药物行政计划扩展到更广泛的社区。目前仅在学校进行的美国药物行政计划无法覆盖育龄妇女。这种方法在流行率较高的社区具有成本效益，但需要大量投资来确保充足的吡喹酮供应以及社区层面的额外运营成本。同时提供现场妊娠检测可以鼓励那些可能处于妊娠第一期的育龄妇女接受治疗，尽管目前关于其安全性的数据有限。
- 我们建议将吡喹酮纳入综合产前护理计划。这将为那些无法在社区获得美国药物行政服务的地区提供治疗机会。产前护理是妇女较少接触医疗系统的时期之一，因此这是一个有效的方法。此外，妇女通常在妊娠第二或第三期才会进行临床检查，这与推荐的妊娠治疗时间相符。产前诊所还可以提供基于尿液的血吸虫病现场检测，进一步鼓励确诊为血吸虫病的妇女接受治疗。这种方法还有助于更公平地提供医疗服务，使妇女能够及时诊断和治疗血吸虫病，同时接受其他孕期健康干预。
- 我们建议与所有医疗保健部门的成员（包括助产士、社区和诊所的健康工作人员）密切合作。这些关键利益相关者应了解吡喹酮在妊娠第二和第三期以及哺乳期间的安全性，以鼓励她们接受治疗，从而保障当前和未来妊娠的健康。
- 我们建议各国更新其国家指南，允许将孕妇纳入妊娠第二和第三期的美国药物行政计划以及综合产前干预计划。
- 我们广泛建议加大在水资源、卫生设施和卫生改进方面的投资，以帮助阻断血吸虫病及其他传染病（如土壤传播的蠕虫病、阿米巴病和腹泻病）的传播。
在过去十年中，在了解吡喹酮在妊娠期间的安全性方面取得了很大进展，并更新了针对孕妇和哺乳期妇女的治疗建议。然而，为了在流行地区实现育龄妇女的治疗，还需要进一步努力。这是关于妇女和青春期女孩血吸虫病的四篇论文中的第三篇（第 2 和第 4 篇发表在《The Lancet Microbe》上）。该系列的所有论文均可通过 lancet.com/series/schistosomiasis-in-women-and-adolescent-girls 获取。
**搜索策略和选择标准：**
我们使用 PubMed 搜索了 2025 年 12 月 11 日之前的关于血吸虫病或女性生殖器血吸虫病的同行评审文章。搜索关键词包括 “schistosomiasis” 或 “bilharzia” 或 “S. mansoni” 或 “S. haematobium” 或 “S. japonicum” 以及 “pregnant women” 或 “pregnancy” 或 “lactation” 或 “breastfeeding” 在标题中。搜索结果仅限于英文文章。同时查阅了文章的参考文献列表，并纳入了相关研究。共找到 102 篇相关文章，未包括个案报告。
**贡献者：**
YJH、JG、BRA、OSA 和 JFF 参与了文献搜索、数据解读和手稿撰写。SC 参与了数据解读和手稿撰写。
