摘要：乳腺癌仍然是全球性的重大健康挑战，尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，但其发病率和死亡率依然很高。多药耐药性（MDR），尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型中，持续阻碍着有效的治疗。MDR主要由ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达驱动，例如P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药蛋白1（MRP1）。ABC转运蛋白主动外排化疗药物，降低其疗效并使治疗结果复杂化。本篇叙述性综述探讨了天然产物调节ABC转运蛋白作为缓解乳腺癌MDR策略的潜力。在Ovid Medline、PubMed、Scopus、Embase、Web of Science和EBSCOhost数据库中进行了文献检索。文章经过了两阶段筛选过程（标题和摘要、全文），并对参考文献列表进行了额外的手动检索。结果表明，来源于植物的天然产物可以通过抑制蛋白表达、下调mRNA表达和抑制药物外排功能来抑制ABC转运蛋白。此外，它们还靶向间接调控通路，如核因子κB（NF-κB）、Y-box结合蛋白1（YB-1）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和ATP酶活性，进一步促进了MDR的逆转。这些化合物与化疗药物（如阿霉素和紫杉醇）协同作用，以增强药物滞留和疗效，同时降低毒性。这种多方面的作用凸显了天然产物作为乳腺癌治疗中有价值的辅助疗法的潜力，为克服耐药性和改善患者预后提供了新的策略。
乳腺癌是一种影响全球女性的高发恶性肿瘤，由于其高发病率和死亡率，构成了重大的公共卫生挑战。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2022年乳腺癌新增病例230万例，全球死亡近70万例。乳腺癌是全球第二大常见癌症，也是女性中发病率第一的癌症，给医疗系统和数百万女性的生活带来了巨大负担。通过乳腺X线摄影、超声和其他筛查方法的早期检测显著提高了生存率，使得及时干预成为可能。然而，尽管取得了这些进展，乳腺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，凸显了对有效治疗策略进行持续研究的迫切需求。乳腺癌是一种复杂且异质性的疾病，根据激素受体的免疫组化表达分为几种亚型。这些亚型包括雌激素受体阳性（ER+ ）、孕激素受体阳性（PR+ ）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+ ）和三阴性乳腺癌（TNBC）。在这些亚型中，TNBC是乳腺癌中最具致死性的亚型，并且与较高的多药耐药性（MDR）发生率相关，导致生存率降低和预后不良。尽管当前的治疗方式（如手术、放疗、化疗、激素疗法和靶向治疗）改善了患者的预后，但MDR的发展仍然是疾病成功管理中的一个重大障碍。
MDR是一种现象，即癌细胞同时对多种具有不同化学结构、作用机制和靶点的抗癌药物无反应。这种耐药性可以通过多种机制、途径和过程产生。这包括基因突变、细胞周期和细胞信号通路改变、DNA修复增强、凋亡通路抑制、药物在溶酶体中的隔离、DNA错配修复失活以及对DNA损伤药物的耐受性增加。其中，ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达是驱动乳腺癌MDR的主要机制。ABC转运蛋白主动将化疗药物外排出癌细胞，降低了细胞内药物浓度，从而降低了其疗效。研究表明，单个肿瘤内可同时表达多种ABC转运蛋白。作为应对，针对ABC转运蛋白过度表达导致MDR的策略，最初涉及将标准化疗与靶向这些转运蛋白的特异性抑制剂联合使用。这一策略推动了自20世纪80年代以来几代ABC转运蛋白抑制剂的开发。尽管取得了这些进展，前三代抑制剂的临床试验结果往往不尽如人意。这促使研究人员探索更有效且相对无毒的替代品，特别是天然产物。
天然产物，来源于植物和海洋生物等多种来源，提供了具有独特化学结构和作用机制的生物活性化合物的丰富宝库。历史上，许多抗癌药物，包括紫杉醇、长春新碱和阿霉素，都源于天然来源，显示出显著的临床疗效。迄今为止，超过70%的已鉴定MDR抑制剂是天然产物。这些化合物已成为对抗乳腺癌MDR的有希望的候选者。它们通过调节ABC转运蛋白发挥作用，从而抑制细胞毒性药物的外排。这使它们成为具有良好安全性的有前景的MDR调节剂。鉴于乳腺癌MDR的关键挑战和天然产物的巨大潜力，探索这些化合物如何影响ABC转运蛋白至关重要。这种理解可以促进更有效的联合疗法的开发。因此，本篇叙述性综述探讨了天然产物如何与ABC转运蛋白相互作用以逆转乳腺癌的耐药性。此外，本综述还将研究利用天然产物克服乳腺癌MDR的体外和体内研究现状。
在本综述中，已使用各种乳腺癌细胞系来模拟敏感和耐药表型，如表1所示。
本综述采用系统性叙述性综述方法。在Ovid MEDLINE、PubMed、Scopus、Embase、Web of Science和Ebscohost数据库中使用定义的检索策略进行了全面的检索。研究筛选使用COVIDENCE平台进行。导入所有检索到的文章后，去除重复项，首先根据预定的资格标准筛选标题和摘要，然后是全文。根据纳入和排除标准筛选研究。在两个阶段都进行了初步筛选。此外，还对纳入研究的参考文献列表进行了人工手动检索，并进行了Google引文搜索，以识别数据库中未捕获的文章。数据库检索得到2417条记录。通过手动搜索也识别了记录，其中找到57篇文章。去除830篇重复后，对1644条记录的标题和摘要进行了筛选，排除了1251篇。对剩余的393篇文章进行了全文审查，其中308篇根据综述资格标准被排除。最终，85篇文章被纳入本综述。图1描绘了文献检索和研究选择过程。图2显示了基于ABC转运蛋白的每种天然化合物的研究数量。表2总结了天然化合物在体外和体内研究中调节ABC转运蛋白的机制。
ABC转运蛋白是一个庞大的跨膜蛋白家族，在脂质、离子、药物和代谢产物等各种底物跨细胞膜转运中起着关键作用。ABC转运蛋白利用ATP水解产生的能量主动逆浓度梯度转运底物。在结构上，它们由两个结合并水解ATP的核苷酸结合域（NBDs）和两个形成底物转运通道的跨膜结构域（TMDs）组成。目前，人类基因组中有49个已知的ABC基因，根据其结构和功能特征分为七个亚家族，表示为ABC-A到ABC-G。其中，三个亚家族——ABCB、ABCC和ABCG——在癌症多药耐药性背景下特别重要。在乳腺癌中，某些ABC转运蛋白尤其值得关注。这些包括P-糖蛋白（P-gp， MDR-1 或 ABCB1）、ABCC亚家族内的多药耐药蛋白（MRPs 或 ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP， MXR， ABCP 或 ABCG2）。所有这些转运蛋白都因其介导化疗药物耐药的作用而被广泛研究。
在乳腺癌中，ABC转运蛋白，特别是ABCB1、ABCC1和ABCG2的过度表达，在介导MDR中起着关键作用。这些转运蛋白各自通过主动从癌细胞中输出化疗药物，对耐药性做出独特贡献。这降低了它们的细胞内浓度并降低了疗效。ABCB1在超过85%的正常乳腺导管上皮中高表达。它特别擅长外排疏水性药物，如阿霉素和长春新碱。它的功能几乎就像一个“疏水性真空吸尘器”，清除细胞中的药物样毒素。相比之下，ABCC1主要转运与谷胱甘肽、硫酸盐或葡萄糖醛酸结合的药物，使其对甲氨蝶呤和砷等药物特别有效。另一方面，ABCG2是一种形成二聚体的半转运蛋白，以输出广泛的底物而闻名，包括酪氨酸激酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。这些底物特异性和转运机制的差异导致了乳腺癌耐药性的整体复杂性。这是因为不同的转运蛋白可能在不同的肿瘤类型或阶段占主导地位，使得用单一治疗策略有效对抗MDR具有挑战性。此外，ABC转运蛋白的过度表达不仅赋予分化的癌细胞耐药性，还保护乳腺癌干细胞（CSCs）免受化疗诱导的细胞死亡。通过降低化疗药物的细胞内浓度，这些转运蛋白使癌细胞能够逃避凋亡，导致乳腺癌在初始治疗后复发和转移。因此，通过抑制其功能或下调其表达来靶向这些转运蛋白，代表了克服MDR和提高乳腺癌治疗效果的有前景的治疗策略。
P-糖蛋白（P-gp），也称为多药耐药蛋白（MDR1）或分化簇243（CD243），由ABCB1基因编码。P-gp是第一个在乳腺癌细胞系中被发现过度表达的ABC转运蛋白，导致了MDR。这种170-kDa的顶端膜转运蛋白在多种组织中表达，包括肝脏、肾脏、肠道、肾上腺、胎盘和血脑屏障细胞，其功能是保护细胞免受外源性物质和细胞毒性物质的损害。P-gp是一种多药外排泵，包含12个疏水性TMDs和2个NBDs。P-gp的转运循环由ATP水解驱动，ATP水解诱导底物结合、易位和释放所需的构象变化。P-gp的过度表达导致对一系列中性和阳离子疏水性化疗药物的显著耐药性，包括紫杉烷类（例如紫杉醇和多西他赛）、表鬼臼毒素类（例如依托泊苷和替尼泊苷）、长春花生物碱类（例如长春碱和长春新碱）和蒽环类药物（例如阿霉素和柔红霉素）。
P-gp的表达和活性受到各种信号通路和调节机制的严格调控。这些调控对于维持细胞稳态和应对环境压力至关重要。这些调控通路不仅控制P-gp的基础表达，还在化疗和其他应激反应中介导其上调，从而促进乳腺癌的MDR表型。其调控的核心是核因子κB（NF-κB）、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，每条通路都有助于调节P-gp表达。NF-κB通过直接结合MDR1基因启动子来响应炎性细胞因子，从而增加P-gp水平。Wnt/β-连环蛋白通路稳定β-连环蛋白，其易位到细胞核并通过T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）因子驱动MDR1转录。PI3K/Akt通路激活Akt，Akt影响包括NF-κB和β-连环蛋白在内的多种下游靶点，从而维持MDR1表达。此外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路通过影响细胞生长和耐药性来影响P-gp的调控。除了这些通路，P-gp抑制剂可以通过竞争性结合底物结合位点或抑制其ATP酶亚基来直接干扰其外排活性。竞争性结合刺激ATP酶活性，导致ATP消耗增加，而ATP酶抑制剂则降低ATP酶活性，减少ATP消耗并限制P-gp的转运功能。此外，P-gp与其底物或抑制剂之间的分子相互作用，如氢键，会影响药物的结合和转运效率。Y-box结合蛋白1（YB-1）通过结合MDR1启动子进一步调节P-gp表达，增强其转录。总之，这些机制构成了一个复杂的调控网络，驱动P-gp表达，并可能促进乳腺癌的多药耐药性，突显了靶向这些通路对于有效治疗策略的重要性。图3描绘了一些天然化合物在乳腺癌细胞中对P-gp转运蛋白的作用机制。
姜黄素是一种从姜科植物姜黄的根茎中提取的生物活性多酚。由于其潜在的治疗特性，它在乳腺癌研究领域引起了极大的兴趣。姜黄素以其抗炎、抗氧化和抗癌特性而闻名，可调节信号通路、抑制转录因子并与细胞受体相互作用。通过这些机制，它对各种乳腺癌亚型显示出有效性。姜黄素的多方面作用机制是其克服MDR影响的核心，其对调节P-gp的影响在姜黄素衍生物和杂合物中更为显著。结构修饰，如嘧啶取代，显著增强了其在紫杉醇耐药细胞（MDA435/LCC6MDR）中逆转P-gp介导的MDR的有效性。姜黄素及其类似物比已知的P-gp抑制剂维拉帕米更有效地降低了MDR1 mRNA表达，而没有引起P-gp蛋白表达的显著变化。通过抑制P-gp的外排功能，增加了细胞内药物浓度。这些在基因和蛋白质水平上的综合效应最终使LCC6MDR细胞重新对抗癌药物敏感。类似地，另一项研究显示，虽然姜黄素没有显著改变阿霉素耐药的MCF-7细胞（MCF-7/ADR）中P-gp的表达，但它抑制了P-gp的活性和外排泵功能。这种效应导致MCF-7/ADR细胞中DOX的细胞内水平增加和DOX毒性增强。此外，姜黄素的增敏作用在与表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）联合使用时进一步增强。这导致MCF-7/ADR细胞中凋亡诱导和细胞周期停滞增强。除了这些效应，姜黄素还抑制调节P-gp表达的关键信号通路。研究发现，姜黄素显著降低了Aurora A的表达，这是一种参与细胞周期调控和耐药性的激酶，在阿霉素耐药的MCF-7 Dox/R细胞中观察到降低了44%。Aurora A水平的降低间接降低了核因子κB（NF-κB）的活性，NF-κB是一种调节P-gp表达的转录因子。结果，P-gp水平进一步降低。一项关于姜黄素-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物（BTP）杂合物（6a-v）的研究表明，化合物6b通过下调Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路降低了MCF-7/DOX乳腺癌细胞中的P-gp表达。具体来说，它通过阻断STAT3磷酸化、核转位和DNA结合活性来抑制STAT3介导的P-gp表达。这种破坏影响了STAT3靶基因，如B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）和细胞周期蛋白D1（Cyclin D1），并增加了活性氧（ROS）的产生。这最终导致细胞周期停滞和凋亡。研究发现，在阿霉素耐药的MCF-7细胞中，来自姜黄的挥发油和呋喃二烯没有显著改变P-gp蛋白表达，但略微抑制了P-gp活性。这表明它们的化疗增敏作用可能也涉及ABC转运蛋白抑制之外的机制。
类黄酮是一组多样化的植物源多酚类化合物，以其广泛的生物活性和健康益处而闻名。它们主要根据其化学结构分为几个主要亚类：黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮和黄烷-3-醇。
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