自免疫疗法引入以来，胃肠道（GI）恶性肿瘤患者的预后已得到显著改善，免疫检查点抑制剂（ICIs）已在特定亚群中获得批准。目前错配修复/微卫星不稳定性状态及程序性死亡配体1表达这两个生物标志物被用于指导ICIs的适应证选择。然而在其他场景中，例如胆道癌和肝细胞癌，ICIs可不受任何生物标志物的限制进行处方。此外，药代动力学与药效学模型一致显示ICIs存在较宽的治疗窗，提示其剂量-反应关系可能呈平台期，现行剂量可能过高。最后，随着免疫治疗临床经验的积累，急性和晚期毒性日益受到关注。综合这些因素，ICIs在胃肠道肿瘤学中的适应证存在不确定性，并引发了对毒性增加与经济可持续性的担忧。本综述探讨了优化胃肠道癌患者免疫治疗的潜在策略，涵盖患者筛选、剂量调整和成本削减。研究人员重点介绍了已实施的应对这些挑战的策略，并展示了来自地方卫生举措的证据，证明基于体重给药的可行性。然而研究人员也承认实施这些改变面临重要的监管限制，因为在纳入临床常规实践之前，需要稳健的新临床数据和正式的审批流程。
引言
胃肠道恶性肿瘤包括胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胆道癌和肝癌，因其高发病率和高死亡率构成全球重大健康负担。据GLOBOCAN 2022统计，结直肠癌是全球第三大常见癌症和第二大癌症死因，而胃癌和肝癌在东亚及南美洲占癌症死亡的相当比例。过去十年间，免疫治疗融入治疗手段显著改善了胃肠道癌患者预后。免疫检查点抑制剂通过靶向抑制性通路恢复抗肿瘤免疫，在多种肿瘤类型中显示出持久的临床获益，可作为单一策略或与化疗联合应用。靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的药物现已成为部分标准治疗。在结直肠癌、胃食管腺癌（GEA）及食管鳞状细胞癌（ESCC）中，ICIs的适用性主要由错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）状态及PD-L1表达决定。相反，在其他胃肠道癌适应证中，如转移性胆道癌一线治疗和肝细胞癌，ICIs可不考虑分子特征差异进行给药。当前ICIs采用固定剂量方案，与体重无关，治疗时长依疾病分期而异——辅助治疗通常为1年，转移性疾病可达2年。然而支持治疗强度与临床获益直接相关的证据有限。鉴于ICIs与细胞毒药物不同的药代动力学和药效学特性，现有方案可能超出了最佳治疗暴露阈值。总体而言，ICIs的当前获批引发了关于过度治疗的担忧，可能在未提高疗效的情况下增加毒性风险，同时造成沉重的经济负担。本综述批判性审视胃肠道肿瘤学中ICI治疗的现行策略，并探讨减轻其经济影响的潜在路径。
生物标志物用于胃肠道肿瘤免疫治疗选择
靶向治疗依托肿瘤生物标志物成为精准医疗的一部分，而免疫治疗的引入部分打破了这一前提。ICIs并不针对特定的肿瘤基因改变，而是靶向PD-1/PD-L1轴以恢复宿主免疫。经过十余年的经验积累，ICIs已被确立为肿瘤治疗的重要组成部分，疗效得到广泛认可，但其耐药生物学特征也在不断扩展。胃肠道癌患者选择ICIs的标准包括MMR/MSI状态和PD-L1表达。dMMR/MSI-H状态是预测免疫治疗反应最稳健的预后和预测性生物标志物。表现为dMMR/MSI-H的肿瘤构成了一小部分独特的胃肠道癌亚群，在接受免疫策略治疗时具有不同的预后和行为。MMR/MSI检测依赖免疫组织化学（IHC）检测MMR蛋白和分子检测MSR。该策略缺乏肿瘤特异性且未考虑基因变异，但在结直肠癌和胃食管腺癌中已证实两种方法的一致性。PD-L1表达仍是最广泛用于筛选适合ICI治疗患者的生物标志物，是GEA和ESCC的主要标志物。其临床应用受限于诊断问题和生物标志物异质性带来的重大挑战。目前有三种主要的商业IHC检测方法和三种评分系统被独立验证用于PD-L1评估，包括Ventana PD-L1 SP263检测、Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测和Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx检测。每种检测方法采用不同的抗体克隆、染色平台、评分算法和PD-L1阳性判定截断值。此外，各获批方案基于不同的评分方法，依据各临床试验所用标准分别采用联合阳性评分（CPS）、肿瘤区域阳性率（TAP）和肿瘤细胞阳性比例分数。PD-L1还具有显著的异质性。这种变异性强调了分子检测采样策略的重要性，获取多个肿瘤标本可提高代表性并获得更可靠的评估结果。两项荟萃分析一致显示更高的PD-L1表达水平与疗效呈正相关。具体而言，CPS <1的患者未观察到生存优势，而CPS 1–4亚组的获益仍不确定，这影响了临床决策。
优化策略
从患者选择到剂量优化及成本控制策略，多种方法已被提出以减轻ICIs纳入胃肠道恶性肿瘤治疗方案所带来的巨大经济影响。
基于生物标志物选择的优化策略
MMR/MSI特征方面，约4%的所有实体瘤呈现dMMR/MSI-H状态，在结直肠癌中患病率达15%-20%，在GEA和ESCC中约为9%。早期dMMR/MSI-H结直肠癌通常预后较好，但这一优势在晚期减弱。从治疗角度看，MSI-H状态预示氟尿嘧啶类化疗获益有限，这是由于缺失的MMR蛋白无法识别化疗诱导的损伤而产生的特定耐药机制。在结直肠癌中，dMMR/MSI-H是ICIs选择的唯一生物标志物，目前是晚期阶段的首选一线治疗，并有证据支持其在局部晚期中的应用。然而，伴有肝转移的患者中存在差异，凸显了深入理解dMMR/MSI-H肿瘤耐药机制的必要性。MSI-H是难治性GEA、胆道癌和小肠癌的泛癌种生物标志物。由于非结直肠癌的dMMR/MSI胃肠道肿瘤罕见，除结直肠癌外，针对该表型的大型临床试验机会有限，可能影响非结直肠癌dMMR/MSI胃肠道患者的潜在疗效选择。例如，对评估ICIs联合一线化疗治疗GEA的关键III期试验进行的回顾性事后分析显示，在dMMR/MSI人群中疗效数据一致。关键问题仍未解决，特别是化疗是否必要，或能否在特定患者中安全省略。早期dMMR/MSI-H GEA的管理还面临额外挑战，初步数据显示新辅助ICI方案病理完全缓解率高，质疑无化疗甚至无手术策略的可能性。这些数据增强了dMMR/MSI检测的价值，有助于制定无化疗或无手术策略，减少患者毒性和相关费用。dMMR/MSI-H状态的肿瘤分子异质性进一步增加了复杂性，可能影响治疗策略，强调了完善免疫治疗适应证和优化治疗算法的必要性。
PD-L1检测优化方面，如前所述，PD-L1表达在GEA中的临床应用仍具挑战性，原因在于显著的瘤内异质性和多种PD-L1 IHC检测并存，且使用不同的抗体克隆与评分算法。采用更高PD-L1阈值的获批方案可以更好地界定适合ICI治疗的胃肠道癌患者，从而避免毒性并预防额外经济成本。此外，PD-L1检测方法和评分系统的潜在互换性可能减少医生的评估时间和相关复杂过程的成本。
无生物标志物的情况方面，在胆道癌一线治疗、肝细胞癌以及切除术后食管癌的辅助治疗中，缺乏可靠的免疫策略生物标志物来决定ICIs的使用，凸显了制定个体化临床方法的必要性，以筛选出真正能从ICIs治疗中获益的胃肠道癌患者。
基于剂量的优化策略
剂量选择方面，ICIs的获批大多遵循最大剂量和给药频率的策略，延续了细胞毒药物的范式，即更高剂量往往与更高疗效相关。然而，鉴于ICIs的独特机制——释放免疫反应而非直接诱导肿瘤细胞死亡——将最佳剂量等同于最大耐受剂量（MTD）的假设可能并不恰当。抗PD-1抗体的早期临床试验始终未能确定这些药物的MTD，反映了多种肿瘤类型中缺乏明确的剂量-反应关系。事实上，对于大多数ICIs（抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4药物如ipilimumab除外），剂量-反应和暴露-反应曲线均显示平台期，表明超过一定阈值后增加剂量不会提高疗效。两项系统评价调查了不同血液肿瘤和实体瘤中低剂量ICI方案，研究对象多为中低收入国家的研究，尽管存在局限性，这些分析强调了低剂量抗PD-(L)1抗体的潜在疗效，并指出迫切需要高质量证据来确定哪些减量策略在临床有效且非劣效或接近等效于标准剂量。虽然并非专门针对胃肠道恶性肿瘤，近期发表的印度DELII III期试验证明，超低保剂量的抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗难治性恶性肿瘤可改善患者生存，同时降低毒性并提高生活质量。同样，旨在评估减量帕博利珠单抗是否在保持疗效的同时减轻毒性和经济负担的荷兰DEDICATION-1 III期非劣效性试验也报告了令人鼓舞的初步结果。与此同时，多项近等效性试验正在进行中，以验证ICIs的减量方案，并结合针对特定肿瘤类型和治疗的成本效益分析。
给药间隔选择方面，ICIs的给药计划也受到质疑，因为这些药物的疗效是在靶点受体被饱和阻断时实现的，T细胞是主要作用目标。通常，激活这些T细胞需要占据70%-75%的PD-1受体。抗PD-1药物的I期试验数据显示，ICIs半衰期可达20天。药效学研究显示，单次输注抗PD-1药物后，循环T细胞上约70%的PD-1分子平均占据率可持续超过2个月，且与剂量无关。甚至使用低于获批剂量的抗PD-1药物（纳武利尤单抗0.3 mg/kg，帕博利珠单抗1 mg/kg）也可实现这一效应，凸显了这些临床抗体的高亲和力。尽管如此，监管机构批准的给药间隔为每2周或3周一次。此外，每6周一次的加倍剂量延长给药间隔的方案进一步加剧了这一情况。尽管针对胃肠道的剂量优化试验较少，但肺癌和黑色素瘤中已有多项试验正在验证最佳给药间隔，包括REFINE-Lung、PULSE和SAFE STOP等。
治疗时长方面，ICIs的治疗时长也因毒性和经济负担的重要影响而备受关注。首先，机构因素如影像学评估频率会影响治疗持续。放射科服务能力往往决定扫描间隔，进展检测的延迟会无意中延长ICI治疗，增加成本和潜在不良反应。其次，大多数关键试验采用了任意的治疗时长，尽管ICIs半衰期长且有证据表明停药后免疫激活仍可维持。新兴数据显示延长治疗不一定与改善结局相关，强调需要前瞻性评估。事实上，回顾性数据表明，在转移性dMMR/MSI-H结直肠癌的一线治疗中，无需继续使用ICIs超过2年，而对于达到完全缓解的患者，甚至可考虑在1年后停药。许多针对不同肿瘤类型的在研试验将阐明最佳治疗时长，并结合进一步降阶梯策略，平衡疗效、安全性和成本效益。
体重调整剂量方面，虽然抗PD-1治疗的初始获批剂量是基于患者体重，假设体型影响药代动力学变异性，但为了简化药物制备和临床给药，后来采用了固定剂量。纳武利尤单抗初始剂量为3 mg/kg每2周一次，后改为240 mg（相当于80 kg患者）。帕博利珠单抗初始为2 mg/kg每3周一次，后改为200 mg（相当于100 kg患者）。替雷利珠单抗直接获批为200 mg每3周一次，按I期2 mg/kg剂量计算相当于100 kg患者。度伐利尤单抗获批为1500 mg每4周一次，对应75 kg患者的20 mg/kg。然而，欧洲人群的中位体重约为70-80 kg，癌症患者往往更轻，尤其是胃食管癌患者。因此，固定剂量可能导致频繁过度治疗。在临床常规中纳入体重调整策略可能可行，并有助于降低成本。
剂量取整调整方面，另一项节约成本的策略是通过剂量取整调整减少药物浪费，即将计算剂量在±10%范围内调整至最接近的单支规格，并在药房层面实施安瓿共享。这种方法可在不影响疗效的前提下大幅减少不必要的药物废弃，优化资源利用。
基于药物价格的优化策略
ICIs的皮下注射提供了一种替代传统静脉输注的实用方案，通过皮肤下快速注射给药。这种方式有可能减少输液椅占用时间，简化排程，并减轻输液中心的压力，从而提高患者便利性。尽管具有这些后勤优势，皮下注射ICIs的采购成本与静脉制剂相似或略高。皮下制剂是否能完全取代静脉给药在很大程度上取决于定价策略，这仍是持续谈判和讨论的主题。最后，ICIs的生物类似药开发目前正在中低收入国家通过非劣效III期随机临床试验推进。预计在2020年代末，随着多种抗PD-(L)1药物专利到期，生物类似药将进入市场，可能使ICI价格降低高达60%，显著提升静脉和皮下制剂的成本效益。
实例：积极策略
监管层面，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心启动了Optimus项目，旨在现代化肿瘤药物开发中的剂量选择与优化。其主要目标是摆脱传统的MTD范式，转而确定在最大化疗效的同时最小化毒性的剂量，尤其针对靶向治疗和免疫治疗。FDA于2024年正式发布了题为《优化人用处方药和生物制品治疗肿瘤疾病的剂量》的最终指南，将Optimus原则纳入监管实践，促进在早期评估多种剂量（通常为随机剂量范围研究），并整合药代动力学、药效学数据、生物标志物和患者报告结局。现在要求申办方在关键试验前尽早规划剂量优化，并在正式会议中与FDA讨论策略。欧洲药品管理局（EMA）及其他监管机构正采纳类似原则，这已成为全球趋势。
国家层面，在欧洲，各国国家卫生系统在EMA授权后对每种新获批药物进行报销评估。融资标准因国而异，尤其是对高价药物。在西班牙，ICIs的报销适应证与EMA建议略有不同，旨在将使用限制在最可能获益的人群。例如，对晚期HER2阴性GEA一线ICI治疗的报销决定仅限于PD-L1 CPS/TAP ≥5表达的肿瘤。这一限制与上述质疑PD-L1 CPS/TAP <5肿瘤中ICIs疗效的回顾性证据一致，体现了“首先，不伤害”的原则。相反，拒绝报销晚期HER2阳性GEA一线ICI治疗的决定仍存在争议，并与已发表的科学数据不一致。
地方层面，基于患者体重重新计算ICIs剂量的地方剂量优化策略已成为协调高价肿瘤治疗与卫生系统可持续性的关键途径。早期研究显示，在反应关系中，固定剂量暴露存在较宽的治疗窗，表明相对较低的体重基础剂量即可实现近最大程度的PD-1/PD-L1受体饱和。基于这些药效学数据和每种药物的推荐mg/kg剂量，一些地区卫生服务已系统实施了体重基础给药方案。西班牙坎塔布里亚的Marqués de Valdecilla大学医院覆盖40万人口，该地区卫生服务于2021年底开始允许按体重方法处方ICIs，特别是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，现已完全纳入临床常规。加利西亚卫生服务覆盖2693533人口，于2022年中开始研究按体重公式处方ICIs的可能性，随后纳入地区药学指南，现已成为独立于肿瘤部位的日常处方方式。纳瓦拉的纳瓦拉大学医院覆盖50万人口，纳瓦拉卫生服务于2025年2月确立了可按体重调整剂量给予ICIs，无论抗PD-(L)1药物类型如何，此后逐步推广，但尚未完全纳入常规。研究人员承认这些地方体重基础给药举措的一个主要局限在于潜在误导性临床影响。这些策略建立在抗PD-1抗体不同I期研究的生物学原理之上，但未计划进一步的药代动力学分析或临床数据利用来评估对患者结局的影响。西班牙胃肠道癌患者通常在国家RETUD数据库（NCT06711211）中登记，该数据库定期被挖掘，最终可能识别出与这些操作相关的主要问题。数据显示，在坎塔布里亚、加利西亚和纳瓦拉实施体重基础给药政策后，ICI治疗在胃肠道恶性肿瘤中实现了显著的成本节约。纳瓦拉的节约较低是因为该策略实施时间较短，尚未覆盖所有正在接受ICI治疗的胃肠道癌患者。
结论
ICIs免疫疗法的引入显著改善了胃肠道恶性肿瘤患者的预后。然而，获益程度因肿瘤类型和临床适应证而异，更有利于由dMMR/MSI-H状态和PD-L1高表达等预测性生物标志物定义的特定亚群。另一方面，考虑到药代动力学和药效学原理，已获批的给药方案可能过高，这不仅增加了经济成本，还可能扩大毒性风险。实际上，当前癌症治疗中ICIs的获批给全球卫生系统带来负担并限制了可及性。随着新的免疫治疗适应证不断获批，接受这些药物的患者数量持续增长，卫生保健支出进一步攀升，这一挑战愈发严峻。通过减少剂量、延长给药间隔和缩短总疗程来优化ICI治疗剂量，可能在不降低疗效的前提下减少毒性，改善患者生活质量，并大幅降低成本。验证这些考量的前瞻性临床试验正在进行中，尽管并非专门针对胃肠道恶性肿瘤，而是针对肺癌等其他肿瘤。此外，皮下注射等替代方法可通过简化后勤流程降低成本，加上未来十年生物类似药的预期引入，也将进一步优化价格。修改已获批给药方案的未来挑战包括必须克服的监管和方法学障碍，以确保患者安全和治疗效果。监管挑战包括需要证明治疗等效性、评估临床优势以支持监管批准、跟踪批准后变更和风险管理，以及全球协调。方法学问题涉及需要解决药代动力学问题、在考虑患者间变异性的前提下确定最佳剂量，以及确保生产和稳定性。未来的工作应侧重于整合建模与模拟以支持这些变革，并发展更严格、循证的实践，确保调整后的剂量不会损害治疗目标。在变革确立后，真实世界数据分析可验证结果，确保其在临床常规中的可靠性。FDA已针对免疫疗法和其他靶向疗法的进一步发展制定了具体规则；EMA和其他监管机构正在采取类似措施。此外，专注于识别最适合人群的胃肠道恶性肿瘤ICIs个体化治疗策略也将朝着同一方向发挥作用，既能降低成本，又能避免毒性。更新的提案包括基于生物标志物的剂量-方案优化设计，这将有助于根据生物标志物优化剂量和方案，同时建模免疫反应、毒性和疗效。通过自适应方法，这些模型可在小样本量中识别最佳组合，提高临床决策的准确性。在此期间，研究人员列举了地方层面开发的两项优化ICI治疗成本的策略：一是监管角度，将ICI获批限制在最可能获益的亚群，即采用更高的PD-L1表达截断值；二是基于药物早期I期数据，重新引入体重基础剂量调整。
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