阿米尔·哈塔米·卡莱什塔里（Amir Hatami Kaleshtari）、梅利卡·哈萨尼（Melika Hasani）、萨米拉·法尔贾米内贾德（Samira Farjaminejad）、罗萨娜·法尔贾米内贾德（Rosana Farjaminejad）、阿明·福鲁赞德（Amin Foroozandeh）、马吉德·阿布杜斯（Majid Abdouss）、穆罕默德·哈桑扎德（Mohammad Hasanzadeh）
伊朗德黑兰伊斯兰自由大学生物医学工程系科学与研究分部
水凝胶因其独特的性质而在生物医学工程中成为关键材料，这些性质包括高含水量、生物相容性和可调的机械性能。这些三维亲水网络能够模仿天然生物组织，使其适用于多种应用，如药物输送系统、组织工程支架以及伤口愈合和再生医学。本文综述了水凝胶的组成、分类和机制，并强调了该领域的最新进展和创新趋势。在水医学工程中使用水凝胶的目的是创造能够紧密模仿天然组织的材料，提供生物相容性并支持细胞功能。本研究探讨了水凝胶在药物输送、伤口愈合、组织工程和诊断中的应用，并对其临床意义进行了分析。此外，本文还讨论了当前的趋势和未来发展方向，突出了智能水凝胶、3D打印和生物传感技术等创新点，并进一步讨论了它们在临床应用中面临的挑战，为生物医学工程的研究与发展指明了方向。
1. 引言
为了构建能够保持水分或生物液体的三维结构，水凝胶是一个理想的选择。这种亲水聚合物也以纳米凝胶的形式应用于生物医学领域，它具有多孔性和生物相容性。纳米凝胶的亲水性使它们在接触水时能够保持结构并膨胀。
2. 水凝胶的特性
水凝胶具备与生物组织相似的特性，如高含水量、柔软性、与液体相互作用时的低表面张力以及在多种溶剂中的不溶性，因此成为替代天然组织的有希望的选择。
3. 水凝胶的分类
水凝胶可以根据多种标准进行分类。图1总结了水凝胶的分类及其子类别。
- **天然水凝胶**
来自天然来源（如海藻酸盐、明胶、壳聚糖）的水凝胶，具有生物相容性、生物降解性和适宜的机械性能，非常适合用于组织工程。这些水凝胶支持细胞黏附、增殖和分化，同时可以模拟细胞外基质，为组织再生提供有利环境。
- **合成水凝胶**
由合成聚合物（如聚丙烯酰胺、聚乙二醇）制成，可以通过设计实现特定的机械和化学性能，从而适应各种应用。许多合成水凝胶具有生物相容性，减少了在生物环境中的不良反应。它们具有高水分保持能力，非常适合药物输送和组织工程等应用。合成水凝胶还能根据温度和pH值等环境变化发生膨胀或收缩。
- **半合成水凝胶**
结合了天然和合成聚合物的优点，具有更好的机械和生物活性。它们通过化学修饰来改善特定应用（尤其是药物输送系统）的性能。
4. 水凝胶的应用与挑战
水凝胶在生物医学工程中的应用包括药物输送、伤口愈合和组织工程。通过调控pH值等刺激因素，可以改变水凝胶的性能，从而优化治疗效果并提高材料与生物系统的兼容性。例如，某些水凝胶会根据周围环境的pH值膨胀或收缩，使其适用于向体内特定部位输送药物。
5. 水凝胶在生物医学工程中的重要性
水凝胶，特别是自愈型水凝胶，在生物医学工程中具有重大意义。其独特的性质（如生物相容性、可控的药物释放、保湿能力和组织工程适应性）使其在现代医学中不可或缺。
6. 结论
水凝胶在生物医学工程中的重要性不容忽视。在本节的综述中，我们重点讨论了上述提到的水凝胶的特性，这些特性对其在生物医学科学中的特定应用非常重要。
3. 水凝胶的主要特性
3.1 生物相容性
水凝胶与细胞的相互作用能够支持细胞黏附、增殖和分化。这一点至关重要，因为细胞需要附着在支架上以形成组织。水凝胶可以通过设计特定的表面特性（如掺入生物活性分子）来促进细胞黏附和信号传递。
3.2 亲水性
特别是用于软骨替换的水凝胶，由于其高亲水性而表现出显著的水分保持能力。这种保持水分的能力对于维持软骨在体内所需的机械和生物功能至关重要。作为天然组织，软骨主要由水组成，其独特功能依赖于保持水合的凝胶状状态，以提供缓冲作用并促进关节运动。水凝胶的亲水性质确保它们能够吸收并保持大量水分，从而模仿天然软骨的水分含量和机械性能。
3.3 力学性能
与多价阳离子交联的水凝胶具有高韧性和从应变中恢复的能力。海藻酸链之间的离子交联提供了弹性，使材料在拉伸或压缩后能够恢复到原始形状，这对于伤口愈合和软组织修复等应用至关重要。
3.4 降解性
水凝胶可以通过使用可生物降解的链接（如酯键或酰胺键）进行合成，这些链接容易发生水解或酶促切割，从而导致水凝胶基质的逐步分解。某些水凝胶还通过温度、离子强度或pH值的变化发生物理降解。
3.5 孔隙率
水凝胶内部孔隙的大小、形状和分布对其生物功能性起着关键作用。大孔隙有助于细胞的迁移和营养物质的扩散，而小孔隙则能更好地支持细胞黏附。组织工程所需的理想孔隙大小取决于目标组织的类型。
4. 水凝胶的生物医学应用
考虑到前几节讨论的特性和特点，水凝胶被广泛应用于各个行业。在医疗和制药行业中，水凝胶被用于制造先进的创可贴、控释药物系统、组织工程和隐形眼镜。在农业领域，这些材料有助于改善土壤中的水分保持，实现肥料的缓慢释放，并控制干旱地区的湿度。在化妆品和个人护理行业中，水凝胶用于生产面膜、保湿霜和护发产品。在食品行业中，它们被用作增稠剂和智能包装材料，以延长食品的保质期。在水技术和环境科学中，水凝胶用于水净化、污染物吸附和生物传感器的开发。在纺织行业中，它们被用于生产自清洁和吸湿织物。此外，在电子和电池行业中，水凝胶被用于开发柔性电池、生物传感器和软电子设备。
在下一节中，我们将详细探讨水凝胶在生物医学工程和医学中的应用。
4.1 药物递送
水凝胶及其相关的纳米复合材料被用于药物递送，它们能够包裹治疗剂，并以受控的方式和特定速率释放药物。
4.2 纳米颗粒
像蒙脱石纳米管这样的纳米颗粒可以通过提高药物负载量、释放控制和治疗效果来增强水凝胶在药物递送系统中的性能。
4.3 生物相容性
水凝胶的生物相容性确保它们可以在生物环境中安全使用，例如可穿戴传感器或医疗设备。水凝胶无需外部粘合剂即可附着在表面上，具有自我修复能力，并能抵抗长时间的使用磨损，使其成为先进柔性电子产品的理想材料。
4.4 智能性能
导电水凝胶不仅与生物组织兼容，还能动态响应周围生物环境，从而增强其功能性和治疗潜力。导电水凝胶通常被设计为对pH值、温度或离子浓度等环境刺激作出反应，以实现实时调整其性质，以优化与生物组织的相互作用。例如，可以控制水凝胶的膨胀行为以促进营养物质和废物的扩散，同时调节导电性以优化电刺激效果。
4.5 降解性
水凝胶可以通过使用可生物降解的链接进行合成，这些链接在遇到水、酶或pH值变化时会分解。
4.6 热响应性
某些水凝胶具有温度敏感性，会在高温下从凝胶相转变为溶胶相，从而实现材料的降解。
4.7 层状结构
通过化学或物理键将聚合物链交联，可以增强水凝胶的韧性和弹性。
4.8 多功能性能
通过增加交联程度和引入增强纳米颗粒，可以提高水凝胶的机械稳定性。使用生物相容性聚合物可以减少免疫反应。表面化学修饰和纳米封装有助于更好地装载疏水性药物。使用低成本生物聚合物和3D打印技术可以降低生产成本。混合水凝胶和动态交联有助于控制膨胀并防止早期降解。抗菌剂可以防止细菌生长。靶向生物分子可以实现更为精确的药物递送。
总之，水凝胶凭借其多种特性，在多个行业有着广泛的应用，包括医疗、农业、 cosmetics、食品、纺织、电子、电池等领域。研究持续改进水凝胶的性能，以解决其在药物递送等方面的挑战，优化其应用效果。这种屏障通过阻止污染物进入同时维持细胞生长和组织修复的最佳条件来帮助预防感染。在愈合过程中，尤其是在可能涉及手术干预的骨骼损伤中，感染风险是一个重要的问题。水凝胶作为一种保护屏障，可以减少细菌污染的机会，并保持伤口处的湿润。水凝胶支持成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞的移动，这些细胞对组织再生和伤口闭合至关重要。水凝胶可以包含抗菌化合物，如银纳米颗粒、氯己定或天然抗菌剂（例如蜂蜜或茶树油），以防止细菌生长，从而降低感染风险。自愈水凝胶是一项尖端技术，可以使水凝胶在受到机械损伤（如撕裂或刺穿）后恢复其原始结构。这在临床环境中尤为重要，因为糖尿病患者的伤口通常需要频繁更换敷料，而更换敷料时可能会破坏正在愈合的组织。糖尿病患者由于血液循环不良、慢性高血糖和免疫功能障碍等原因，常常会出现伤口愈合延迟或受损的情况。一些水凝胶被设计成能够改善氧气向伤口床的扩散，这对糖尿病患者的愈合至关重要。然而，在糖尿病伤口中还存在其他挑战，因为高血糖水平和低氧可用性会导致渗出物增多、感染和持续炎症。赵及其同事最近开发了一种创新的水凝胶GEL-MOF-rPDA，灵感来自蜘蛛的捕猎方式。这种材料将还原多巴胺纳米颗粒（rPDA）与基于铜的MOF结合在一起，全部嵌入通过席夫碱化学方法制成的生物相容性基质中。它的独特之处在于能够通过分解细菌膜并释放铜离子和单线态氧等抗菌剂来抵抗感染，对细菌的杀灭率高达99.9%。在使用大鼠皮肤缺陷模型的测试中，这种水凝胶在十天内促进了92%的伤口闭合。通过结合多种优点——如止血、减轻炎症、抗感染和支持组织修复，这种水凝胶还促进了血管生长和新组织的形成，使其成为实际伤口护理中的有希望的工具。
总之，水凝胶在伤口敷料中的一些优势包括：高含水量为伤口创造了湿润的环境，有助于加速组织修复并防止伤口干燥结痂；涂抹在皮肤上时能提供清凉感，有助于减轻疼痛和炎症（这一特性对于烧伤和疼痛性伤口特别有用）；某些水凝胶含有抗菌剂，可以防止细菌生长，从而降低感染风险；水凝胶有助于软化并自然去除伤口中的坏死组织，而不会损伤健康组织；这些敷料适用于各种类型的伤口，包括压疮、糖尿病伤口、手术伤口和烧伤；水凝胶具有高氧渗透性，可以改善细胞功能并加速组织再生。尽管如此，这些系统也有一些缺点：由于含水量高，水凝胶可能会迅速干燥，需要频繁更换，这可能既浪费时间又费用昂贵；对于渗出物较多的伤口，这些敷料不太适用，因为它们的吸收能力较低，可能需要与其他吸水性敷料结合使用；如果使用不当或保持过于湿润，水凝胶可能会创造有利于细菌生长的环境，增加伤口感染的风险；这些敷料适用于干燥和坏死的伤口，但对于渗出物多的深层伤口效果较差。
智能水凝胶可以在其基质中包裹细胞，为细胞生长提供物理支持和可控的微环境，这在干细胞疗法或创建组织构建物等应用中非常有用，因为需要将细胞以活体状态输送到受伤部位。水凝胶的机械性能可以根据正在再生的组织的具体要求进行调整。例如，用于骨组织工程的水凝胶可能需要更高的硬度，而用于皮肤或软骨的水凝胶则需要更加柔韧和弹性。水凝胶已被用于烧伤患者的皮肤再生、骨骼修复，甚至作为软骨缺陷的可注射溶液。在这种方法中，水凝胶充当三维支架，包裹细胞并提供细胞生长和增殖所需的环境，特别适用于皮肤、软骨或骨骼等受损组织的再生，因为水凝胶可以轻松模拟自然组织的特性，从而帮助更有效和更快地愈合。然而，在组织工程中使用水凝胶也存在挑战和局限性：水凝胶通常结构柔软，抗机械力的能力较弱，不适合承重组织如骨骼和软骨；许多水凝胶在植入体内后会迅速降解或发生结构变化，可能导致失去预期功能；水凝胶有时无法充分调节细胞粘附、增殖和分化等生物相互作用和过程；在厚组织中，水凝胶内营养物质、氧气和生长因子的扩散不足可能导致细胞坏死；许多水凝胶不适合生物打印技术，因为难以控制其粘度和结构稳定性。不过，也可以提出一些解决方案：将水凝胶与纳米颗粒结合、使用增强聚合物（如聚己内酯或纳米复合材料）或使用双网络水凝胶可以提高机械强度；通过智能交联机制（如酶敏感或pH敏感的聚合物键）对水凝胶进行工程改造，可以延长其使用寿命并实现可控降解；用生物活性肽（如RGD序列）修饰水凝胶表面、加入生长因子或应用生物活性涂层可以增强细胞粘附和分化；设计多孔结构或在水中加入微通道和智能输送系统可以改善组织内的营养和氧气流动。以下小节将讨论水凝胶在组织工程中的其他应用。
水凝胶在细胞培养中作为三维支架发挥着非常重要的作用，由于其与天然细胞外基质的结构相似性，为细胞提供了生长、增殖和分化的环境。通过调整水凝胶的硬度、渗透性等特性，可以实现细胞粘附和生长的最佳条件。水凝胶可作为药物或生长因子的载体，实现这些物质向细胞的可控释放。水凝胶在生物打印中的使用使得制造出紧密模仿组织自然结构的复杂三维结构成为可能。
由于其三维网络结构和可调的机械性能（如弹性模量和网络密度），水凝胶可以模拟原生ECM的微环境，极大地促进了细胞-基质相互作用的研究以及干细胞对机械刺激的响应研究。通过化学工程改造水凝胶表面并加入生物活性配体（如RGD肽），可以创建细胞粘附位点（整合素），从而增强增殖并引导与分化相关的信号通路。由于水凝胶能够保留生物分子，它们成为生长因子（如BMP）和药物可控释放的有效系统，这种持续释放在三维环境中创建信号梯度，精确指导干细胞分化路径。图6展示了骨细胞和水凝胶在骨骼再生过程中的作用。
自愈水凝胶由聚合物网络组成，其中的桥梁（无论是氢键、离子键还是可逆共价键）都是动态形成的。因此，如果发生断裂或损伤，这些桥梁会迅速重新形成，恢复材料的整体结构。凭借其自愈能力，这些水凝胶可以用作敏感表面的保护涂层或电子元件。在经常受到弯曲和压缩等机械变形的柔性传感器系统和可穿戴设备中，自愈水凝胶有助于维持长期性能，其快速愈合提高了传感器的耐用性和稳定性。
在生物医学成像中，水凝胶被用作荧光染料、量子点或磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）造影剂的载体。水凝胶的高含水量使其与生物组织更好的兼容，从而实现更清晰、更准确的成像。此外，水凝胶可以被设计成按控制方式释放成像剂，随时间或响应特定刺激改变图像分辨率。水凝胶可以检测多种生物标志物，包括病原体、葡萄糖水平或癌症标志物，便于实时监测和诊断。在某些应用中，水凝胶结合了生物传感和成像功能，例如水凝胶既能检测生物标志物又能释放荧光染料，用于实时跟踪和监测。水凝胶由于其独特的性质在生物传感器中有许多应用，主要优势是灵活性和生物相容性，使其易于与活体组织相互作用；它们还能吸收和保留大量水分，这对在潮湿或生物环境中的生物传感器有益；有些水凝胶还能响应pH值、温度或离子等环境变化，适合用作主动传感器；此外，水凝胶可以塑造成各种形状，有利于创建具有特定设计的传感器，并有助于信号传输，从而提高传感器性能。然而，水凝胶也有一些缺点：随着时间推移稳定性较低，可能会因环境变化或时间推移而发生结构变化，影响传感器性能；通常机械性能较弱，可能在需要高强度的应用中存在问题；水凝胶高度依赖水分，在干燥或低湿度环境中表现不佳；相对于其他材料，水凝胶的生产成本也可能更高。为了提高水凝胶在生物传感器中的性能，可以考虑几种解决方案：增强水凝胶的机械结构（例如添加纳米颗粒、增强聚合物或纤维）；使用具有更好保水性的特殊水凝胶，或将其与其他材料结合；准确地塑造和模制水凝胶也有助于改善其性能和传感器性能；通过使用响应环境变化的智能水凝胶可以进一步提高传感器性能。总之，尽管存在一些缺点，水凝胶仍被认为是最有前途的生物传感器材料之一，通过进一步优化，它们可以在多个领域实现更好的性能。
总之，水凝胶由于其独特的保水性、生物相容性和灵活性，已成为生物医学工程中的核心材料。这些特性使它们在药物输送系统、伤口愈合、组织工程和假体装置等多种应用中都非常有效。近期在水凝胶技术方面的进展，特别是响应性和功能性水凝胶的开发，进一步扩展了它们在应对复杂医疗挑战方面的潜力。水凝胶模仿自然生物组织并响应环境刺激的能力，提供了更有效和个性化的治疗选择，从而改善了患者的治疗效果。此外，水凝胶与3D打印和纳米技术等先进技术的融合为再生医学和可植入设备开辟了新的领域。最终，水凝胶有望在生物医学工程的未来发挥更加关键的作用。它们的多功能性和适应性使其成为开发下一代治疗解决方案和医疗技术的不可或缺的材料。随着研究的不断进步，水凝胶无疑将推动创新，从而提高医疗质量并重新定义医疗治疗的可能性。
其中一个最重要的进展是使用微流控技术来控制水凝胶的制备。这项技术可以精确控制流体流动，从而在微观尺度上创造出尺寸和形状均匀的水凝胶。微流控设备能够精确控制聚合物浓度、交联条件和颗粒大小等参数，从而获得更加一致和可重复的水凝胶性能。微流控系统能够实现水凝胶的快速和大规模生产，这对于药物输送等大规模应用至关重要。
另一个重要的方面是基于水凝胶的电化学生物传感器。近年来，基于水凝胶的可穿戴电化学生物传感器因其在实时健康监测方面的潜力而受到广泛关注，尤其是在可穿戴设备的应用中。这些传感器利用了水凝胶的独特性质——即遇水膨胀且具有生物相容性的聚合物，与汗液、组织间液和唾液等生物流体进行互动。结合电化学检测机制，它们提供了一种非侵入性、连续且实时的方法来监测与各种健康状况相关的生物标志物。
另一个最近的进展是开发了能够实时监测伤口状况的智能水凝胶。这些水凝胶集成了能够检测伤口pH值、温度、葡萄糖水平或感染标志物的传感器。对于糖尿病患者来说，监测葡萄糖水平至关重要，因为高血糖会阻碍愈合过程。配备传感器的智能水凝胶可以为医疗提供者提供连续的数据，从而实现更加个性化和有效的伤口管理。此外，这些传感器通常还配备了无线通信技术，允许远程监测，这对于行动不便或难以获得医疗设施的患者特别有用。
最近的研究集中在增强水凝胶的生物活性以促进组织愈合并再生上。含有生长因子、生物活性肽或小分子的生物活性水凝胶可以刺激牙髓干细胞（DPSCs）的增殖和分化。这些生物活性成分在引导细胞行为、促进血管生成和增强牙髓组织再生方面发挥着关键作用。例如，含有BMP-2（骨形态发生蛋白2）和VEGF（血管内皮生长因子）等成分的水凝胶在支持血管化和牙本质-牙髓复合体再生方面显示出了潜力。
3D打印技术的发展革新了用于组织工程的水凝胶支架设计。3D生物打印能够精确制造出具有复杂几何结构的支架，更准确地模拟天然牙髓组织的结构。通过使用水凝胶作为打印生物墨水，研究人员可以创造出促进细胞渗透、血管生成和适当组织构建的支架。这种方法使得能够根据特定患者的需求定制高度个性化的牙髓再生支架。
纳米复合水凝胶可以用作软体机器人中的软执行器和传感器。这些材料可以用来制造能够在非结构化环境中执行精确任务的灵活且响应迅速的机器人，例如在医疗保健、农业或灾难救援领域。未来的研究可能会专注于将这些水凝胶整合到仿生机器人或假肢中，以实现更自然的运动和更好的控制。此外，用于3D打印的纳米复合水凝胶的研发正在不断进展，可以应用于组织工程、器官再生和假肢制造。通过结合水凝胶的生物相容性和纳米粒子的结构强度，这些材料可以用来制造用于医疗应用的精确高效结构。纳米复合水凝胶的最新进展表明，这些材料在传统用途之外具有广泛的应用潜力。从医学和环境到能量存储、智能纺织品和食品包装，这些材料正在改变许多行业。然而，要充分发挥其潜力，还需要进一步的研究来优化其性能、扩大生产规模并理解它们在复杂系统中的相互作用。纳米复合水凝胶的未来充满希望，为各个领域带来了创新机遇。
利益冲突
作者声明与本文的研究、作者身份和/或出版无关任何潜在的利益冲突。
数据可用性
本次综述没有包含任何原始研究结果、软件或代码，也没有生成或分析任何新数据。
