艾哈迈德·H·沙姆鲁克 | 艾姆恩·E·拉沙德
光化学系，化学工业研究学院，国家研究中心
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在这篇综述（第二部分）中，我们继续收集了各种研究，这些研究强调了吡啶环作为构建含有多个氮原子的唑[d]吡啶骨架的关键核心前体的作用。由于吡啶核上存在多个氮原子，唑环的融合可以产生结构多样的区域异构体系统，包括吡唑[3,4-d]吡啶、吡唑[4,3-d]吡啶、咪唑[4,5-d]吡啶（嘌呤类）和[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶（8-氮嘌呤类），具体取决于氮原子在杂环中的位置。这篇综述全面概述了过去十年（2015-2026年）在合成和生物应用方面的最新进展。此外，本文还强调了各种唑[d]吡啶衍生物作为开发新治疗药物的有希望的骨架的重要性。从1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶和对溴乙酰苯酮合成8-(4-溴苯基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。在另一份报告中，El-Kalyoubi等人将二氨基尿嘧啶与2,7-二溴-9H-fluoren-9-one在DMF中加热，诱导了分子内的Aza-Michael加成反应，生成了2,7-二溴-dihydrospiro[fluorene-9,8′-purine]衍生物，产率适中（方案15）。
此外，多位作者报道了通过5,6-二氨基尿嘧啶与相应的羧酸（如4-苯基丁酸、苯基丙酸、苯氧基乙酸、苯基羧酸、异唑羧酸和吡唑-3-羧酸）在偶联/脱水试剂N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDAC）的存在下，在室温下进行反应，制备了取代的嘌呤衍生物。所得中间体1,3-二烷基-6-氨基-5-羧酰胺尿嘧啶随后经过NaOH水处理，生成相应的3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮衍生物（方案16）。
进一步地，3-(2-氯苯基)-8-甲基-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮可以通过5,6-二氨基吡啶与乙酸酐在乙酸中的回流反应高效合成，且无需使用有毒试剂，产率较高（方案17）。El-Kalyoubi等人还报道了通过5,6-二氨基尿嘧啶与唑酮衍生物在乙酸中的环缩合反应，合成了N-取代的嘌呤衍生物（方案18）。Pretze等人发现5,6-二氨基吡啶-2,4(1H,3H)-二酮与三乙基原甲酸酯在p-甲苯磺酸存在下的反应，可以生成相应的3-取代-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。Kucukdumlu等人设计了通过4,6-二氯-5-硝基吡啶与三乙基原甲酸酯在p-甲苯磺酸存在下的多步反应，合成了新的嘌呤类似物。Orduña等人利用低功率微波辐射成功制备了新的取代嘌呤衍生物。Verma等人描述了一种 yeni合成含有乙腈基的1,3-二甲基-2,6-二氧-1H-嘌呤衍生物的方法。El-Kalyoubi等人开发了一种新的方法，通过5,6-二氨基尿嘧啶与马来酰亚胺的无溶剂回流反应，在更短时间内获得了多种官能化的嘌呤衍生物。Lei等人使用苯异硫氰酸或4-氟苯基异硫氰酸及三氟乙酸在二氯甲烷中处理化合物，生成了9-杂环取代的9H-嘌呤衍生物。Lorente-Macías等人探索了使用苯异硫氰酸合成6-烷氧基嘌呤衍生物的方法。Hisham等人报道了使用二硫化碳在DMF或KOH乙醇溶液中通过5,6-二氨基-1,3-二甲基尿嘧啶的直接环化反应，生成了8-巯基-1,3-二甲基-1,2,3,7-四氢-6H-嘌呤。Chakraborty等人探讨了使用镍催化剂和氩气气氛下，不同取代的苄醇衍生物与4,5-二氨基吡啶的脱氢偶联反应合成8-取代和8,9-取代嘌呤的方法。
一些报告描述了从6-氨基-2-烷基磺酰吡啶类化合物出发，通过多步转化设计并合成了[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶衍生物。首先，化合物在乙酸中的硝化生成相应的5-硝基吡啶衍生物，随后用硫化铵还原硝基，得到5,6-二氨基吡啶中间体。这些中间体由于易氧化，不进行分离而立即在水溶液中硝基化，发生分子内环化，生成所需的[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶衍生物。还有报道指出，使用甲醇/乙酸中的铁粉还原硝基吡啶衍生物，再与适当的胺类化合物加热，经亚硝酸钠处理后发生分子内环化，生成[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶衍生物。此外，通过4,5-二氨基吡啶前体与原位生成的亚硝酸在室温下的环缩合，也合成了[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶。最近的研究利用吡啶-5-羰基衍生物作为构建[1,2,3]三唑[4,5-d]吡啶框架的关键前体。在这些化合物中，某种化合物对USP28表现出强烈的抑制活性，并且对相关目标（包括USP7和赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）具有高选择性，其IC50值超过100 µmol L−1（图43）。下载高分辨率图片（24KB）下载全尺寸图片
图43。[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶衍生物作为抗癌剂。多位作者报道了新型[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶衍生物的设计和合成，并评估了它们对多种人类癌细胞系（包括MGC-803（胃癌）、NCI-H1650和PC9（肺癌）、PC-3（前列腺）以及EC9706（食管癌）细胞的增殖抑制作用。在这些化合物中，某种衍生物的抗癌活性最强，超过了常用的抗癌药物多柔比星的效果（图44）。
Van Hoof等人和Omanakuttan等人报道了一些具有双重拮抗CCR7和CXCR2活性的三唑[4,5-d]嘧啶类似物。其中，某些先导化合物显示出有希望的活性。结构-活性关系研究表明，在2-硫代位置缩短或延长烷基链的长度会降低CCR7的拮抗效力和选择性，在这两种情况下，所得化合物作为CCR7和CXCR2拮抗剂的活性都很低。
抗菌活性
多项研究探讨了吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌潜力。结果表明，某些化合物能够几乎完全抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长。此外，某化合物对枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌表现出最高的抗菌活性，且最低抑菌浓度（MIC）较低（图46）。
鉴于二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制在治疗细菌性和原生动物感染中的关键作用，Ibrahim等人评估了一系列吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物的DHFR抑制能力。这些化合物在体外和体内均被评估了其对多种细菌菌株的抗菌活性。在测试的衍生物中，某些化合物对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌表现出强效的抗菌效果，最低抑菌浓度较低（图47）。
Maddila等人和Hu等人研究了新型嘌呤衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌潜力。体外研究表明，某些嘌呤衍生物对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的抗菌活性优于参考药物诺氟沙星和环丙沙星。此外，一种嘌呤-甲硝唑杂化物（某化合物）表现出显著的抑制活性，其MIC值为6 µM，大约是诺氟沙星（MIC为25 µM）的四倍。
此外，pyrazolo[3,4-d]嘧啶衍生物还被评估了其抗病毒活性。某化合物对烟草花叶病毒（TMV）表现出显著的灭活潜力，半数有效浓度（EC50）为53.65 µg/mL，明显优于参考抗病毒药物利巴韦林（EC50 = 150.45 µg/mL）。
Alseud等人设计并合成了一系列新的pyrazolo[3,4-d]嘧啶（HCQ-PPs）作为潜在的抗SARS-CoV-2药物。在合成的衍生物中，某种化合物表现出最强的抗病毒活性，超过了瑞德西韦。这些发现表明该化合物是进一步优化和开发为抗SARS-CoV-2治疗药物的候选物。
Mohammed等人合成了一系列三环更昔洛韦（PCV）衍生物，并评估了它们的抗病毒活性，特别是针对单纯疱疹病毒（HSV）。其中，某种衍生物表现出强效的抗病毒效果。
此外，还设计、合成了一系列含有磺乙胺基团的嘌呤核苷衍生物，并评估了它们对烟草花叶病毒（TMV）、黄瓜花叶病毒（CMV）和马铃薯病毒Y（PVY）的抗病毒活性。某些衍生物显示出显著的抗病毒效果，尤其是对CMV和PVY的防护作用，优于参考抗病毒药物平阳霉素。
Deng等人报道了新型嘌呤-喹唑啉杂化物的合成，并评估了它们的抗病毒活性。体内生物测定显示，某些嘌呤-喹唑啉衍生物的抗病毒效果优于商业抗病毒药物利巴韦林。值得注意的是，含有8-氟喹唑啉基团的化合物表现出65.2%和60.2%的治愈和防护效果，优于利巴韦林（分别为50.1%和57.2%）。
另一方面，高通量虚拟筛选通过分子动力学模拟和Lipinski五规则的支持，识别出某种化合物作为广谱抗病毒药物的潜力候选物。
Gómez-Sanjuan等人发现了一系列3-aryl-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮类化合物，作为抑制基孔肯雅病毒（CHIKV）复制的候选物。为了改善其理化性质和抗病毒活性，合成了新的衍生物系列。其中，某些衍生物对多种CHIKV菌株表现出显著的提升的抑制活性。
Somakala等人合成了系列N-取代的4-((1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)苯酰胺，并评估了它们的体外抗炎活性。某些衍生物表现出显著的抗炎潜力。
类似地，多项研究报道了含有不同功能团的pyrazolo[3,4-d]嘧啶衍生物的合成，并通过体外COX-1/COX-2抑制实验评估了它们的抗炎活性。初步结果表明，某些衍生物的COX-1/COX-2选择性指数（SI值）高于参考药物塞来昔布和双氯芬酸钠。
Shi等人和Wang等人合成了一系列新型pyrazolo[4,3-d]嘧啶类似物，并评估了它们的抗炎活性。结构-活性关系（SAR）分析表明，在pyrazolo[4,3-d]嘧啶骨架的C-5位置引入3- morpholinopropan-1-胺基团、C-7位置引入取代的3,4,5-三甲氧基苯乙烯基团和烷基胺基团，显著增强了抗炎效果。
Afifi等人评估了一系列设计的嘌呤-吡唑衍生物对抗15-脂氧酶（15-LOX）的活性。所有测试的化合物均表现出强效的15-LOX抑制活性，与参考抑制剂齐留通、槲皮素和美洛昔康相当或更好。
Mangasuli等人合成了一系列含有硝基（NO）供体和硫化氢（H2S）供体的嘌呤杂化物，并评估了它们的抗氧化活性。结果表明，含有[(methylsulfonyl)thio]propanoyl和[(methylsulfonyl)thio]hexanoyl基团的化合物有效地抑制了LPS诱导的IL-1β在人主动脉平滑肌细胞（HAoSMCs）中的释放。
Pyrazolo[3,4-d]嘧啶衍生物因其双环结构和苯酰胺功能而表现出优异的抗糖尿病活性，其IC50值为1.60 ± 0.48 µM，优于参考药物阿卡波糖（IC50 = 1.73 ± 0.05 µM）。
Mangasuli等人合成了一系列基于咖啡因的三唑类化合物，并评估了它们的体外抗氧化活性。其中，某种化合物表现出最高的活性，这归因于其含有羟基（–OH）。
Sharma等人合成了三系列基于咖啡因的三唑类化合物，并评估了它们对乙酰胆碱酯酶（AChE）和β位点淀粉样前体蛋白切割酶-1（BACE-1）的体外抑制活性。结果表明，所有衍生物均表现出中等到强的抑制作用。
此外，还合成了一系列1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶，并将其作为潜在的抗血小板药物进行评估。其中，某化合物表现出显著的抗血小板活性。
总之，本文（第二部分）在第一部分的基础上，强调了通过引入多氮杂环结构扩展了azolo[d]嘧啶骨架。这些杂环环与嘧啶核心的融合产生了结构多样的区域异构体系，包括pyrazolo[3,4-d]嘧啶、pyrazolo[4,3-d]嘧啶、imidazolo[4,5-d]嘧啶（嘌呤类）和[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶（8-azapurines）。过去十年间的广泛研究表明，它们具有广泛的生物学潜力，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、神经保护和抗糖尿病等多种作用。尽管取得了这些进展，但仍存在一些关键挑战和研究空白。首先，大多数报道的化合物主要通过体外实验进行评估，体内研究和临床验证相对较少，从而限制了其转化潜力。其次，许多衍生物在分子水平上的机制机制尚不清楚，阻碍了合理药物设计的发展。未来的研究应侧重于扩展生物学评估，包括体内模型和药代动力学研究，提高目标选择性和安全性，并结合绿色化学方法和先进的合成策略来获得结构更复杂的新型衍生物。拉沙德（Rashad）：负责调查、撰稿、初稿编写以及审阅和编辑工作。艾哈迈德·H·沙姆鲁赫（Ahmed H. Shamroukh）：同样负责调查、撰稿、初稿编写以及审阅和编辑工作。
**利益冲突**
作者声明不存在任何利益冲突。
**数据来源**
作者确认本研究未产生新的实验数据。表格和图表中展示的数据均来源于之前已发表的研究成果，所有引用均已正确标注在参考文献列表中。作者还确认该研究使用的是公开可获取的数据。
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