摘要
目的：本研究探讨了非劣效性边际的选择如何影响干预研究的临床解读，以Santos等人比较高流量鼻导管（HFNC）与非侵入性通气（NIV）的试验为例。我们还展示了贝叶斯重新分析如何通过用绝对和相对尺度表达非劣效性边际、量化非劣效性和益处的后验概率，并将这些边际转化为以患者为中心的指标（如需要伤害的数量（NNH）来提高可解释性。
设计：对先前发表的随机对照试验进行二次贝叶斯重新分析。
背景：参与原始Santos研究的多个儿科重症监护病房。
患者：患有急性细支气管炎的婴儿被随机分配接受HFNC或NIV治疗。
干预措施：通过HFNC或NIV提供呼吸支持。
主要结局指标：主要结局指标是插管率，插管率作为描述性统计量报告。我们重新表达了原始的非劣效性边际，使用绝对风险降低（ARR）和比值比（OR）尺度，估计了非劣效性和益处的贝叶斯概率，并推导出以患者为中心的指标（如NNH）。
结果：原始分析使用固定的绝对边际得出非劣效性结论。我们的贝叶斯重新分析表明，当基线风险较低时，这一边际可能对应于较大的相对耐受性；具体来说，0.15的非劣效性ARR边际可能意味着插管几率翻倍。从以患者为中心的角度来看，这一边际对应的NNH约为6.7。换句话说，每有7个婴儿接受HFNC治疗而不是NIV治疗，就有1个额外的婴儿可能需要插管，而在标准护理下这些婴儿本不需要插管。
结论：非劣效性边际通常是通过统计证据和临床判断相结合得出的。然而，其解释可能因所使用的效应尺度而异，这在报告中并不总是透明的。因此，整合贝叶斯方法和构建多种非劣效性定义可以提高试验的可解释性。
引言：
非劣效性试验通常用于评估比标准护理更容易实施、侵入性更小或资源需求更低的干预措施[1]。
临床试验中的非劣效性意味着证明新疗法不会比既定标准差超过预先指定的边际（Δ）[2]。这一边际反映了主要结局中最显著的差异，通常是不良事件的增加或疗效的降低，临床医生和患者认为这种差异在临床上是可接受的，考虑到新疗法的潜在优势（例如安全性、成本、易用性）[3]。
在文献中，非劣效性边际通常用绝对尺度表示，例如绝对风险降低（ARR）或平均差异（MD）。仅根据绝对差异定义非劣效性可能会掩盖相对危害的显著增加，特别是在基线风险较低的人群中[4]。当基线风险较低时，固定的绝对非劣效性边际可能导致相对危害的显著增加，这在临床上可能是不可接受的。例如，如果对照组的事件发生率为10%，允许15%的绝对增加，则事件发生率可能上升到25%，相当于相对风险增加了150%，这在统计上可能是可接受的，但在临床上可能令人担忧。尽管在统计上是允许的，但这样的结论在伦理上可能令人担忧，因为允许临床上有意义的效益损失的非劣效性边际可能会将一种干预措施声明为非劣效，同时接受对患者可能更不利的结果。
在非劣效性试验中，边际是使用结合统计证据和临床判断的既定框架定义的。然而，即使这些边际被适当指定，其解释也可能取决于所使用的效应尺度（例如绝对或相对尺度），这可能导致对结果的理解存在差异[5]。同样，Cuzick [3] 强调了仅依赖绝对边际的风险。在TARGIT-A试验中，尽管相对复发风险超过2.0%，但仍达到了2.5%的绝对非劣效性边际，这引发了关于临床可接受性的担忧。此外，Althunian等人[6]认为，在选择和解释非劣效性边际时应仔细考虑绝对和相对尺度。
这些担忧表明，仅基于绝对值的非劣效性边际可能使得临床上有意义的危害难以解释。例如，在儿科重症监护中，即使是轻微的不良事件（如插管）的增加也会产生重大影响[7]。
Santos等人的试验[8]提供了一个现实世界的案例研究，突出了定义非劣效性边际的临床和方法学挑战。主要结局是接受高流量鼻导管（HFNC）或非侵入性通气（NIV）治疗因细支气管炎导致的急性低氧血症呼吸衰竭的儿童的插管情况[8]。HFNC在预防插管方面可能与NIV相当或略有效果。尽管如此，它具有实际优势，包括更高的婴儿耐受性、易于实施和更低的资源需求[9]。该试验使用的非劣效性边际为15%的ARR[8]，如果HFNC导致的插管率增加不超过这一阈值，则认为HFNC是非劣效的。根据文献[5]，插管的基线风险相对较低（7-10%）；因此，固定的绝对非劣效性边际可能导致相对危害的不成比例增加[5]。
即使这项工作是基于儿科重症监护试验的，这里讨论的方法学问题并不局限于儿科。在任何基线事件率较低或与设计阶段预期不同的情况下，固定的绝对非劣效性边际都可能导致临床上的误导性解释[5]。本文将儿科重症监护作为一个具有临床意义的例子，因为即使是轻微的侵入性结果（如插管）的增加也可能带来不成比例的临床和伦理影响[7]。
在这个一般框架内，贝叶斯方法也提供了一种有前景的方法。贝叶斯试验是一种使用贝叶斯统计方法随着数据积累不断更新治疗益处或危害概率的临床研究[10]。非劣效性推断本质上是基于阈值的，需要评估治疗效果是否在预先指定的边际范围内。在这种情况下，贝叶斯方法能够直接估计治疗效果满足非劣效性标准的后验概率，这与潜在的临床问题自然一致。此外，它们允许在不同效应尺度上进行连贯的评估，并支持关于临床上有意义的量的概率性陈述，例如超过定义的边际的概率；贝叶斯试验提供了直接的、直观的概率陈述，例如“治疗非劣效的概率为99%”[11]。
贝叶斯方法还便于解释治疗效果，使结果能够以绝对和相对术语报告。后验分布可以用来以绝对术语得出ARR，以相对尺度得出OR，并在统一的框架内得出NNH，从而促进更透明、以患者为中心的沟通[11]。特别是，基于比率尺度定义的边际可能无法直接传达对患者的潜在影响。为了解决这一差距，NNH是一个补充指标，它将非劣效性边际和治疗效果转化为绝对的、以患者为中心的指标。通过将最大可接受的疗效损失表示为需要治疗多少患者才会发生一个额外的不良结果，NNH提供了统计推断与临床决策之间的直接联系。
此外，虽然认识到在绝对和相对尺度上解释非劣效性的重要性，但当前实践缺乏一个连贯的推断框架，将尺度选择、非劣效性边际和临床解释联系起来；因此，我们提出了一个统一的框架，明确了结论在不同尺度上的差异，并展示了贝叶斯推断如何提供一种量化并调和这些差异的自然机制。本研究以Santos等人的试验[8]为例，强调了在多个尺度上解释非劣效性边际的影响。
方法：
绝对边际与相对边际：临床意义很重要
通过在固定参考（对照）事件率下转换绝对边际来得出相对尺度（OR）上的非劣效性边际。具体来说，实验组的最大可接受事件率被定义为对照事件率加上绝对非劣效性边际，然后根据这些量计算相应的OR。对照组的不良事件概率为\(p_c\)，相应的比值比为\(\text{odds}_c=\frac{p_c}{1-p_c}\)。如果我们允许一个绝对非劣效性边际为\(\Delta\)，则治疗组的事件概率最多为\(p_t=p_c+\Delta\)，相应的比值比为\(\text{odds}_t=\frac{p_c+\Delta}{1-(p_c+\Delta)}\)。OR边际定义为治疗组与对照组比值比的比率：$$\:{{\Delta\:}}_{OR}=\frac{\text{odds}_t}{\text{odds}_c}=\frac{\frac{p_c+\Delta}{1-(p_c+\Delta)}}{\frac{p_c}{1-p_c}}$$
这个表达式表明，相同的绝对边际增加(\Delta)根据基线事件率(\text{p}_c)的不同而转化为不同的相对比值比。如果\(\text{p}_c\)较高，相对增加看起来较小；如果\(\text{p}_c\)较低，相同的绝对增加会产生更大的OR，从而放大感知到的危害。为了改善临床解释，绝对非劣效性边际也可以转化为NNH，表示如果完全实现该边际，则需要治疗多少患者才会发生一个额外的不良结果。其计算公式为\(\:\:\text{N}\text{N}\text{H}=\frac{1}{\Delta}\)，其中\(\Delta\)是表示为比例的绝对ARR非劣效性边际。
图1报告了绝对非劣效性边际Δ与\(\:{{\Delta\:}}_{OR}\)和NNH之间的关系。
图1：根据不同的对照或标准护理事件率(\text{p}_c\)（A面板），以及不同的\(\Delta\)非劣效性边际（B面板），等效的非劣效性边际\(\:{{\Delta\:}}_{OR}\)和NNH患者数量。
经常用于定义非劣效性边际的固定绝对风险差异可能看起来是可以接受的，但其影响强烈依赖于基线事件率。随着基线风险的降低，相同的绝对边际会转化为更大的相对风险（图1 A面板）。例如，当对照事件率仅为10%时，0.15的ARR边际对应的OR大于3。实际上，这意味着新干预措施可能会使有害结果（如插管）的概率增加两倍以上，但仍被视为“非劣效”。
B面板从患者影响的角度使用需要伤害的数量（NNH）来说明这一点。当绝对边际为1%时，NNH为100，意味着每治疗100个婴儿就有1个额外的婴儿会受到伤害，这是一个相对较小的风险。相比之下，当绝对非劣效性边际为0.15时，NNH显著降低到6-7，意味着每治疗6-7个婴儿就有1个额外的婴儿会受到伤害。在临床上，这代表了患者比例的高不可接受性。图2展示了在绝对和相对尺度上定义的非劣效区域，这些区域是根据对照组（\(p_c\)）和治疗组（\(p_t\)）的事件发生率组合来确定的。当基线风险较低时，绝对边际（\(\Delta = 0.15\)）允许治疗组的发生率具有较大的比值比（OR），而随着对照组事件发生率的增加，绝对和相对的非劣效边界逐渐趋近。阴影区域表示在绝对尺度上、相对尺度上、两个尺度上都满足非劣效性，或者在任一尺度上都不满足非劣效性的情况。
图2的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像展示了在绝对和相对尺度上定义的非劣效区域。x轴表示对照组事件发生率（\(p_c\)），y轴表示治疗组事件发生率（\(p_t\)）。实线表示绝对非劣效边际（\(p_t \leq p_c + \Delta\)，其中\(\Delta = 0.15\)）。相比之下，虚线表示相应的比值比边际。阴影区域表示在绝对尺度上、相对尺度上、两个尺度上都满足非劣效性，或者在任一尺度上都不满足非劣效性的情况。注释点说明了随着基线风险的降低，固定的绝对边际如何对应于逐渐增大的相对效应。
我们通过将绝对边际（Δ）映射到（i）其作为基线风险函数的相应OR，以及（ii）净受益人数（NNH），来形式化解释非劣效边际的一般方法。因为绝对和相对度量之间的关系取决于基线风险并且是非线性的，所以在一个尺度上定义的单一边际并不对应于另一个尺度上的唯一推断阈值。这个框架独立于具体的案例研究，可以应用于任何非劣效性设置。
重新构建边际：对案例研究的贝叶斯重新分析
本手稿使用Santos等人的试验作为一个示例，来说明当基线风险较低时，固定的绝对非劣效边际如何转化为较大的相对效应和患者层面的危害[8]。这个例子仅用于说明尺度依赖性的解释，并不意味着支持所选非劣效边际的临床适当性。
该试验的主要目的是评估高频鼻导管（HFNC）治疗是否不劣于无创通气（NIV/BiPAP）治疗患有毛细支气管炎和呼吸衰竭的儿童，以插管作为主要结局[8]。作者假设HFNC不会导致比NIV更高的插管率，除非超过预定义的非劣效边际0.15次插管事件（ARR）。
我们并不认为0.15次插管事件的边际在临床上是不可接受的；相反，这个例子说明了即使满足正式的非劣效标准，也可能允许大多数临床医生认为不可接受的危害水平，当这些危害转化为绝对、相对和以患者为中心的术语时。
我们使用Dryad上公开的数据（https://doi.org/10.5061/dryad.4xgxd25jh）重新分析了数据，并采用贝叶斯方法来评估插管这一主要结局。这项研究是对之前发表的随机对照试验的二次重新分析。虽然没有特定的EQUATOR指南用于重新分析，但我们遵循了报告试验分析的一般透明度原则。我们遵循SAMPL指南，以确保统计方法和结果的精确和可重复性呈现[12]（表S1）。
分析中，我们为贝叶斯逻辑回归模型中的插管风险指定了一个具有logit链接的二项分布。我们对截距和回归系数使用了弱信息性的Normal(0, 2.5)先验。这种选择提供了轻微的正则化，同时允许广泛的临床上合理的效应范围（在中心95%先验质量内，OR大约在0.08到12之间）。贝叶斯方法量化了不确定性，并允许基于计算后的后验分布进行概率解释：
1. HFNC不劣于NIV的概率 \(P(ARR < \Delta)\)。
2. HFNC在OR尺度上不劣效的概率（\(OR < \DeltaOR\)）。
3. HFNC在减少插管方面的优势概率 \(\:\text{P(ARR < 0}\text{)}\) 和 \(\:\text{P(OR < 1}\text{)}\)。我们在OR尺度上表达相对效应，因为贝叶斯逻辑回归模型自然地以log-odds的形式估计治疗效果，允许绝对非劣效边际的直接和内部一致的转换。
治疗效应的后验分布以HFNC与NIV的OR表示，并给出了95%的最高密度区间（HDIs）。为了考虑在绝对和相对尺度上定义的非劣效边际，我们推导了将绝对风险差异边际（Δ）与其OR等价物ΔOR联系起来的转换，作为NIV组基线风险\(p_c\)的函数。我们可视化了ARR和OR的后验分布，并用阴影标记了支持非劣效假设的后验质量比例。这种定义并不意味着跨尺度的后验概率等价，因为这种等价性通常在非线性转换下不会保持。
为了提高临床可解释性，我们还将绝对边际表示为净受益人数（NNH）。
我们并行运行了四个马尔可夫链，每个链进行2000次迭代，以确保采样算法无论从哪个起点开始都能收敛到相同的后验分布；链间的一致性表明后验估计是稳定和可靠的。遵循标准实践来评估收敛性和链间一致性。
分析使用R 3.4.2 [13]和rstanarm [14]包进行。
在原始的试验分析中，NIV组有37/89名患者（29%）和HFNC组有29/97名患者（23%）需要插管（p = 0.25）。使用Farrington-Manning非劣效性检验和预定义的0.15次插管事件的非劣效边际，HFNC组的插管率绝对差异为6.3%（95% CI：−4.5至17.1%），满足非劣效性的统计阈值（p < 0.0001）[8]。
在我们的重新分析中，HFNC与NIV之间插管率绝对风险差异（ARR）的后验分布显示在图3中。零左侧的蓝色阴影区域反映了HFNC优于NIV的概率，估计为90%。曲线左侧15%非劣效阈值下的紫色阴影区域表示HFNC不劣效的概率，计算为99%（图3，面板A）。这种表述不仅确认了非劣效性，还展示了高效益的可能性，从而增强了超越传统p值二元结论的临床解释的信心。
图3的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像显示了比较高频鼻导管（HFNC）与无创通气（NIV）对患有毛细支气管炎的儿童插管风险的治疗效应的贝叶斯后验分布。面板A显示了插管绝对风险降低（ARR）的后验分布（HFNC vs. NIV）。虚线红线标记了非劣效边际（Δ = 0.15）。蓝色阴影区域显示HFNC更优的概率（ARR < 0），蓝色和紫色阴影区域结合显示HFNC不劣效的概率（ARR < 0.15）。面板B显示了插管比值比（OR）的后验分布（HFNC vs. NIV）。OR = 1处的红色虚线表示无效应，而非劣效边际对应于OR = 1.92。蓝色阴影区域表示HFNC降低插管风险的概率（OR < 1），结合的阴影区域表示非劣效的概率（OR < 1.92）。
面板B使用OR在相对尺度上展示了相同的分析。这里，HFNC与NIV的插管OR的后验分布再次显示实际OR低于1的概率为90%，表明HFNC可能有益。OR基线非劣效阈值1.92左侧的紫色阴影区域表示HFNC的插管概率不超过此边际的概率为99%，从而满足非劣效标准。非劣效边际定义为HFNC相比NIV插管风险绝对增加15%。由于NIV组的观察插管率为29%，这意味着即使HFNC的插管率达到44%（即29% + 15%），它仍被认为是不劣效的。
当转化为相对术语时，通过将观察到的对照组事件发生率下的绝对边际大约乘以1.92来获得OR非劣效阈值。也就是说，即使HFNC的插管率几乎翻倍，它仍然会被宣布为不劣效。这种转换反映了尺度的变化，而不是推断结论的等价性，预计跨尺度的后验概率会有所不同。
从以患者为中心的角度解释时，这个边际对应于大约6.7的净受益人数（NNH）。换句话说，对于每七个用HFNC而不是NIV治疗的婴儿，可能会有一个额外的孩子需要插管，而在标准护理下这个孩子本来是不需要的。
所有链都收敛到相同的后验分布，这一点通过观察迹线和标准诊断得到了确认（图S1）。
我们的贝叶斯重新分析了Santos等人的试验[8]，这是一个比较HFNC与NIV在患有毛细支气管炎的婴儿中的非劣效RCT，证实了HFNC在预指定的边际上不比NIV差。儿科示例中的非劣效边际的大小及其临床可接受性应在既定的监管框架内进行评估[6]。在这项工作中，该示例仅用于说明解释如何随效应尺度而变化。
非劣效边际应在单一的、协议定义的尺度上正式指定。然而，应该根据基线风险通过适当的转换在替代尺度上评估和报告这一边际的影响。相对度量在不同基线风险下往往更稳定，而绝对度量通常更直接相关于临床决策和患者层面的解释。在这种情况下，次级尺度上的边际是派生量，而不是独立指定的阈值。这些观点是互补的，而不是竞争的，它们的联合报告可以提高透明度并支持更明智的临床决策。特别是，如净受益人数（NNH）这样的绝对度量提供了将结果直接转化为与患者相关后果的转换。
在儿科重症监护中，增加侵入性程序（如插管）可能会产生持久的后果[15]。当非劣效边际允许干预措施使插管风险增加多达15%时，这可能相当于危害几率几乎翻倍，净受益人数（NNH）低至6到7[15]。与传统效应度量不同，NNH提供了一个直观的、以决策为导向的指标，临床医生和利益相关者可以很容易理解。此外，因为NNH取决于基线风险，它自然反映了绝对和相对度量之间相同的尺度依赖性，进一步强调了多尺度解释非劣效结果的需要。
尽管非劣效边际是使用基于临床判断和历史证据的既定方法学原则正式定义的，但当固定绝对边际在没有明确考虑基线风险或相应的相对和以患者为中心的效应的情况下进行解释时，其临床含义可能会被掩盖[6]。当非劣效声明被误解为等价性或安全性的证据时，可能会导致过早采用使用起来更容易但效果显著较差的策略[5]。误解的潜力是相关的，例如，即使风险的小幅增加也可能带来不成比例的临床和伦理后果[3]，因此必须特别严格地考虑可以容忍的危害阈值[16]。然而，虽然儿科重症监护提供了一个有力的例子，但这里提出的考虑也适用于其他临床领域的非劣效试验，特别是当结果罕见但临床严重时。
此外，绝对效应度量和相对效应度量之间的关系是双向的，并且取决于基线事件率。当事件率较低时，小的绝对风险差异可能对应于大的相对风险或几率，反之亦然：在低风险环境中，大的相对效应可以转化为小的绝对风险。这种后一种观点已被广泛使用，特别是在心血管研究中，以激励使用绝对风险度量或证明相对较小的非劣效边际是合理的。因此，定义非劣效边际的尺度选择应基于临床相关性、基线风险和可解释性，而不仅仅是效应大小的考虑[17]。
从报告和监管的角度来看，我们的方法与当前的指导方针一致。CONSORT [18]扩展指南针对非劣效性/等效性试验，强调了边际值、分析尺度和区间估计的清晰表述。美国食品药品监督管理局（FDA）更新的指导方针也再次强调了边际值的合理解释、对历史数据的敏感性以及临床可接受性的透明沟通[19]。此外，当非劣效性边际值仅以绝对百分比的形式呈现时，其含义对临床医生和患者家属来说仍然不够明确。将边际值转化为可解释的指标（如每100名接受治疗的患者中有多少人会受到额外伤害（NNH）或伤害的相对概率），可以使得沟通更加透明且符合伦理原则。例如，“这个边际值会导致插管风险增加90%”或“七分之一的儿童可能会受到伤害”，这样的表述比“差异在15%的绝对增加范围内”更符合实际决策需求。
贝叶斯推断的优势是普遍的，尤其是在非劣效性试验中尤为明显，因为这些试验的主要目标是量化治疗效果落在可接受边际值范围内的概率。这使得结果的解释更加直接且以决策为导向，而在频率主义框架下则较难实现这一点。非劣效性推断本质上是基于阈值的，需要评估治疗效果是否超过了预先设定的边际值[10]。在这种背景下，贝叶斯方法可以直接量化治疗效果落在非劣效性区域内的后验概率，这与临床关注的问题非常契合。此外，贝叶斯方法还便于评估不同效应尺度上的多个阈值，并能够直接对临床相关的量进行概率性描述，例如以绝对或相对术语表达的超过边际值的概率[20]。
为了保持统计一致性，非劣效性边际值和决策阈值应在单一尺度上正式规定。然而，这些选择的影响应在不同尺度上进行评估和解释，以确保临床相关性并避免误导性的结论。通过量化干预措施超过预先设定阈值的后验概率，贝叶斯方法使临床医生能够直接评估新治疗方法造成临床相关伤害的可能性。这种基于概率的报告方式比传统的基于p值的方法更符合临床推理，因为临床医生通常会用风险和可能性来思考问题[10, 20]。此外，贝叶斯方法将结果报告为绝对风险差异/NNH、OR或相对风险，响应了方法学文献中关于边际值需要合理解释的呼吁[5, 21]。这种方法还支持适应性试验监测，当中期数据表明有很高的可能性超过边际值时，可以提前终止试验[21]。贝叶斯层次模型还促进了不同研究中心之间的信息共享，提高了多中心试验的效率，这在儿科研究中尤为重要，因为儿科的招募速度通常较慢且样本量较小。
我们的目标不是引入新的批评意见，而是将现有的方法学原则转化为可以直接用于试验解释和报告的形式。我们并不主张在多个尺度上同时证明非劣效性。我们注意到，在多个尺度上正式要求证明非劣效性会对频率主义的功效计算和假设检验带来重大挑战，包括多重性和I型错误控制的问题。因此，我们不提倡进行多次正式的非劣效性检验，而是采用单一的预先指定的主要分析尺度，并通过将选定的边际值转换为相对尺度来支持透明的临床解释和伦理判断。在将结果转化为临床决策时，这种区分非常重要，因为不同的尺度可能会对可接受的效果损失程度产生不同的印象。
**总结**：我们的研究结果并不质疑非劣效性边际值的临床基础，这些边际值通常是通过统计学家和临床医生的合作确定的，并得到了监管指南的支持。相反，我们的研究结果表明，即使边际值被适当规定，其解释也可能因效应尺度而异。对于病情危重的儿童来说，即使是微小的绝对不良结果增加也可能成为患者家属和临床医生无法接受的负担。非劣效性边际值应在单一的、协议规定的尺度上确定。然而，结果应同时以绝对和相对尺度呈现，以反映统计稳定性和临床可解释性。在这种情况下，次要尺度上的边际值不是独立规定的，而是从主要边际值推导出来的。第三，结果应转化为以患者为中心的指标，如NNH。例如，“每七个儿童中就有一个可能会经历不必要的插管”，这种表述比报告15%的风险差异更能清晰地传达临床风险。这些转换也使得与患者家属和护理人员的讨论更加透明和符合伦理原则。第四，贝叶斯方法通过允许使用“干预措施有90%的概率是非劣效的”这样的概率性表述，更符合临床医生和家属对风险的解读方式。
**结论**：这项重新分析表明，非劣效性边际值的定义和沟通在塑造其临床解释中起着决定性作用。依赖固定的绝对边际值可能会掩盖具有临床意义的相对风险，这在儿科中尤其值得关注，因为可接受的伤害阈值必须特别严格。通过重新构建结果、考虑相对尺度，并将其转化为以患者为中心的指标（如NNH），临床医生和家属可以更清楚地理解“非劣效”在实际中的含义。贝叶斯框架通过提供基于概率的表述进一步增加了价值，这些表述与临床推理一致，并允许更透明地沟通不确定性。我们的框架旨在补充而非取代现有的非劣效性边际值定义方法和监管指南。
