不同钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂对中度心血管风险2型糖尿病患者心血管结局的比较疗效：一项目标试验的模拟研究

摘要
背景
SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂可降低2型糖尿病患者的重大不良心血管事件（MACE）发生率。然而，尚未对不同的SGLT2抑制剂药物进行直接比较，尤其是在占2型糖尿病患者大多数的中等心血管风险人群中。

方法
我们使用了商业保险、Medicare Advantage和Medicare按服务收费计划受益者的数据，模拟了一项针对2型糖尿病且具有中等心血管风险的成年患者（≥21岁）的靶试验，这些患者在2015年至2020年间开始使用卡格列净、达格列净或恩格列净。我们使用超级学习器集成方法估计了倾向得分，并将其作为治疗概率的倒数权重纳入Cox模型中，以评估截至2022年12月31日的MACE、扩展MACE以及高血糖和低血糖危机的风险。

结果
在所有基线协变量平衡后的加权队列中，共有137,232名患者（平均年龄65.7岁[标准差8.1]，75.3%为非西班牙裔白人，57.0%为男性，81.9%使用二甲双胍，11.4%使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂）：其中42,877人使用卡格列净，17,871人使用达格列净，7,648人使用恩格列净。与卡格列净相比，使用恩格列净患者的MACE风险较低（风险比[HR]为0.92 [95%置信区间0.87–0.97]），这主要归因于全因死亡风险的降低（HR为0.86 [95%置信区间0.80–0.94]）。恩格列净与达格列净之间以及达格列净与卡格列净之间的MACE风险没有差异。三种药物在其余结果方面也没有差异。

结论
三种最常用的SGLT2抑制剂在具有中等心血管风险的2型糖尿病患者中显示出相似的心血管保护效果，这些药物之间的差异较小。临床医生和医疗系统应优先考虑提高这些心脏保护疗法的可及性。

非标准缩写和术语
ITT（意向治疗）
MAC（重大不良心血管事件）
SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）
T2D（2型糖尿病）

临床意义
• 在一项针对具有中等心血管风险的2型糖尿病成年患者的大型真实世界队列研究中，不同的SGLT2抑制剂药物显示出相当的心血管益处，这支持了先前研究观察到的整体类别效应。
• 恩格列净与卡格列净和达格列净相比，显著降低了重大不良心血管事件的风险，主要得益于全因死亡风险的降低，且这种相对差异随时间逐渐明显。

临床启示
• 需要进一步探讨导致全因死亡风险差异的因素，包括受影响最严重的具体死因，以及这些药物之间差异随时间的扩大。
心血管疾病（CVD）是2型糖尿病患者的主要死因。
SGLT2抑制剂最初是为治疗2型糖尿病的高血糖而开发和批准的，但现已证明它们可以改善2型糖尿病患者（无论是否患有CVD）的重大不良心血管事件（MACE）和心力衰竭（HF）结局。目前美国食品药品监督管理局批准了五种SGLT2抑制剂：卡格列净、达格列净、恩格列净、厄图格列净和贝沙格列净；其中卡格列净、达格列净和恩格列净在随机对照试验（RCT）中显示出心血管益处。这些RCT比较了不同SGLT2抑制剂相对于安慰剂的效果，但没有直接的头对头比较，因此尚不清楚这些药物在心血管效果上是否存在内在差异。后续的网络荟萃分析发现了不一致的结果，有些研究未发现它们在心血管结局方面的显著差异，而其他研究则发现了某些终点上的差异。因此，目前仍假设SGLT2抑制剂类别内的药物效果相当，具体使用哪种药物主要取决于保险政策和用药目录限制。
需要注意的是，网络荟萃分析的间接证据受到纳入RCT的研究队列、环境和设计的变异性以及试验队列和环境的普遍适用性的限制。网络荟萃分析依赖于同质性（即每对比较中的治疗效果在所有研究中一致）、相似性（也称为传递性，即不同比较的研究在设计、实施和分析方面相似）和一致性（即治疗效果在不同试验环境和人群中一致）的假设。因此，不同SGLT2抑制剂RCT在患者人群、研究环境、干预措施和背景护理特征、结局定义、随访以及分析和报告方法方面的差异可能导致间接比较和推断的结果不一致且可能存在偏差。同样的问题也适用于观察性研究中的间接比较，例如最近一项比较卡格列净与恩格列净和达格列净的研究，尽管每对比较中的队列在基线特征上进行了平衡，但它们之间存在显著差异，从而阻碍了卡格列净与达格列净的间接比较。尽管如此，最近一项比较心力衰竭患者中达格列净与恩格列净的心脏超声结局的研究（尽管只有部分患者患有2型糖尿病，但恩格列净组中2型糖尿病的患病率是其他组的两倍）表明这两种药物可能存在差异。因此，目前尚不清楚所有可用SGLT2抑制剂在硬性临床结局（如MACE和HF住院）方面是否存在内在差异。
此外，SGLT2抑制剂RCT主要关注具有高心血管风险的2型糖尿病患者，因此关于较低风险人群（尤其是占2型糖尿病患者多数的中等风险人群）的SGLT2抑制剂效果的问题仍未得到解答。这一点很重要，因为SGLT2抑制剂作为一个类别，其相对有效性会随着基线心血管风险的不同而变化。评估个别SGLT2抑制剂的心血管效果也很重要，因为在中等心血管风险人群中，SGLT2抑制剂比其他降糖疗法具有更大的益处，特别是在MACE、HF住院、新发和进展性慢性肾病以及威胁视力的视网膜病变方面优于磺酰脲类和DPP4抑制剂；而在HF住院、新发和进展性慢性肾病以及威胁视力的视网膜病变方面，SGLT2抑制剂也优于GLP-1受体激动剂。
由于目前选择特定SGLT2抑制剂主要取决于患者的保险覆盖范围和用药目录设计（这些因素假定与患者特征和CVD风险因素无关），来自不同健康计划的真实世界数据可以支持不同SGLT2抑制剂药物的直接比较。利用这一自然实验，我们模拟了一项针对具有中等心血管风险的2型糖尿病患者的靶试验，比较了这些药物在MACE方面的效果，并次要评估了扩展MACE（MACE、HF住院和动脉血运重建手术）以及高血糖和低血糖危机的风险。

数据可用性
本研究使用了Optum Labs数据仓库的去识别数据，并链接了100%的Medicare按服务收费索赔样本。这些数据由Optum Labs拥有，包含敏感的患者信息，因此仅凭请求提供。有兴趣进行符合《健康保险可移植性和责任法案》（HIPAA）要求的研究的人员可以联系[e-mail]申请数据访问权限。数据使用协议要求研究人员支付使用和访问数据的费用。数据共享受到限制。

研究设计和数据来源
这是一项回顾性研究，模拟了一项旨在直接比较不同SGLT2抑制剂在具有中等心血管风险的2型糖尿病患者中的心血管效果和血糖安全性的靶试验。靶试验及其模拟的详细信息见表S1，分析方法见图S1。这项试验模拟是在一个更大的试验模拟中的预先指定的次要分析，该模拟旨在比较SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和磺酰脲类在具有中等心血管风险的2型糖尿病患者中的心血管（主要）和其他次要终点方面的效果；该方案已在ClinicalTrials.gov上预先注册（NCT05214573），主要分析的结果已在其他地方发表。
我们使用了Optum Labs数据仓库的去识别医疗和药房索赔数据，这些数据涵盖了美国各地的商业保险和Medicare Advantage健康计划的参保者，并与100%的Medicare按服务收费索赔样本进行了链接，从而包括了具有广泛年龄、种族和族裔群体、收入水平、地理区域和健康计划的多样化队列。Optum Labs数据仓库和Medicare按服务收费索赔通过个人标识符进行了链接，然后由Optum Labs去识别后提供给研究人员，使我们能够将数据作为一个整体进行分析，并跟踪患者在不同保险计划之间的转换情况。

研究人群
我们确定了2014年1月1日至2021年12月31日期间首次开具SGLT2抑制剂（卡格列净、达格列净、恩格列净或厄图格列净）处方的21岁及以上的成年人（图S2）。贝沙格列净未被纳入，因为它是在2023年1月才获得FDA批准的。每个患者的索引日期为其首次用药日期。患者需要连续第二次使用相同的SGLT2抑制剂（用药间隔不超过30天），并且在索引日期后的30天内没有使用其他SGLT2抑制剂，以确认使用和耐受性（模拟靶RCT的洗入期）；在敏感性分析中，我们将第二次SGLT2抑制剂用药日期设为索引日期，排除了在两次用药日期之间出现任何研究结果的患者（2,571人）。患者需要在索引日期前至少注册12个月，以确定基线协变量（包括心血管风险），并确保新使用研究药物。随后，我们排除了具有缺失或冲突的性别、出生年份或美国地区信息的患者；在基线12个月内使用任何SGLT2抑制剂或胰岛素的患者（表S2）；在基线12个月内被诊断为1型糖尿病、怀孕或转移性癌症的患者（表S3）；以及年度MACE风险较低（<1%）或较高（>5%）的患者，该风险使用年度索赔基础MACE估计器计算得出（如先前研究所示）。由于厄图格列净组的样本量较小（N=335），因此将其排除在分析之外。我们还排除了2014年和2021年，因为这些年份的恩格列净和卡格列净的使用患者数量不足，违反了正性假设。

独立变量
基线协变量包括从索引日期的注册文件中确定的 demographic 特征（年龄、性别、种族、族裔和美国地区）以及从药房和医疗索赔中确定的药物（表S2）和合并症（表S4）。未知的种族、族裔、地区和开药者信息被作为单独的子类别进行分析；没有其他缺失数据。纳入的变量由研究团队和一个患者利益相关者咨询小组确定，该小组负责提供关于研究设计、实施和传播的反馈。

结局
主要结局是MACE，定义为心肌梗死（MI）、缺血性中风或全因死亡的复合指标。次要结局包括扩展MACE（MACE、HF住院和动脉血运重建的复合指标）、扩展MACE的各个组成部分、因高血糖危机（如糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态）住院或急诊就诊、因低血糖住院或急诊就诊，以及严重的泌尿生殖道感染。结局定义详见表S5。

统计分析
我们的主要分析是在意向治疗（ITT）框架下的时间至事件模型，其中包含的患者从首次使用SGLT2抑制剂的时间开始，直到研究结束（2022年12月31日）、从我们的数据库中退出保险计划或死亡，以先发生者为准。我们首先使用超级学习器集成中的多种二项预测算法（补充方法）估计了开始每种SGLT2抑制剂（与其他两种相比，因为厄图格列净被排除在分析之外）的倾向得分模型（表S2和S4中详细列出了基线协变量）。超级学习器框架允许灵活地估计集成预测器，并具有交叉验证的理论属性，以控制过拟合。使用稳定化的权重以确保对极端值的鲁棒性。稳定化的逆倾向得分用于建立加权研究队列。使用反向Kaplan–Meier方法计算了每个研究组的治疗逆概率加权中位数（95%置信区间）随访时间。31 在使用标准化平均差异（基线协变量的标准化平均差异，32 为每对比较计算）进行加权后，我们评估了研究药物之间的平衡。我们计划将任何标准化平均差异最大值 >0.10（在所有成对比较中）的基线协变量作为调整变量纳入结果模型。稳定的逆倾向得分权重被纳入Cox比例风险模型（每个结果一个）。对于不包括死亡的结果，所有原因死亡率被视为竞争风险，并使用特定原因模型。33 结果以风险比（HR）和95%置信区间报告，使用模拟来估计不同对比的95%置信区间。在0.05的显著性水平进行了单一的总体检验。对于每个模型，我们使用Grambsch和Therneau检验34, 35 来测试治疗组的比例风险假设，35 并计划在有证据表明HR随时间变化时，为≤1年、1至2年和>2年后的随访时间估计分段模型，基于P值 <0.05。我们使用这些模型来估计治疗开始后1年、2年和3年的调整后（绝对）事件率。首先取Kaplan–Meier估计的伪值，然后应用倾向得分加权平均值来估计累积发病率曲线。36, 37 然后应用等渗回归来强制累积发病率曲线的单调性。38

敏感性分析
为了评估治疗效果对潜在未测量混杂因素的敏感性，我们使用与主要分析相同的方法检查了阑尾炎的假端点住院情况（表S5）。39, 40
另外进行了两项敏感性分析，采用按治疗方式处理的方法，即当患者停止分配的治疗（在分发药片数量后的30天内不再补充）、死亡、退出健康计划或研究期结束时进行审查；39 并且（表S10），当患者停止分配的治疗、添加另一种降糖药物（包括不同的SGLT2i）或胰岛素、死亡、退出健康计划或研究期结束时进行审查（表S10），39 结果显示，与canagliflozin相比，empagliflozin与所有原因死亡率相关的风险增加。33 结果以风险比（HR）和95%置信区间报告，使用模拟来估计不同对比的95%置信区间。在0.05的显著性水平进行了单一的总体检验。对于每个模型，我们使用Grambsch和Therneau检验34, 35 来测试治疗组的比例风险假设，并计划在有证据表明HR随时间变化时，为≤1年、1至2年和>2年后的随访时间估计分段模型，基于P值 <0.05。我们使用这些模型来估计治疗开始后1年、2年和3年的调整后（绝对）事件率。首先取Kaplan–Meier估计的伪值，然后应用倾向得分加权平均值来估计累积发病率曲线。36, 37 然后应用等渗回归来强制累积发病率曲线的单调性。38

为了评估治疗效果对潜在未测量混杂因素的敏感性，我们使用与主要分析相同的方法检查了阑尾炎的假端点住院情况（表S5）。39, 40
另外进行了两项敏感性分析，采用按治疗方式处理的方法，即当患者停止分配的治疗（在分发药片数量后的30天内不再补充）、死亡、退出健康计划或研究期结束时进行审查；39 并且（表S10），当患者停止分配的治疗、添加另一种降糖药物（包括不同的SGLT2i）或胰岛素、死亡、退出健康计划或研究期结束时进行审查（表S10），39 结果显示，与canagliflozin相比，empagliflozin与所有原因死亡率相关的风险增加。33 结果以风险比（HR）和95%置信区间报告，使用模拟来估计不同对比的95%置信区间。在0.05的显著性水平进行了单一的总体检验。对于每个模型，我们使用Grambsch和Therneau检验34, 35 来测试治疗组的比例风险假设，并计划在有证据表明HR随时间变化时，为≤1年、1至2年和>2年后的随访时间估计分段模型，基于P值 <0.05。我们使用这些模型来估计治疗开始后1年、2年和3年的调整后（绝对）事件率。首先取Kaplan–Meier估计的伪值，然后应用倾向得分加权平均值来估计累积发病率曲线。36, 37 然后应用等渗回归来强制累积发病率曲线的单调性。38

数据管理活动使用SAS 9.04（SAS Institute Inc., Cary, NC）进行，分析使用R版本4.1（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。在采用ITT（Intent-to-Treat）方法进行的伪造分析中，急性阑尾炎的住院风险没有差异（表S12）。

**讨论**
在这项针对具有中等心血管风险的2型糖尿病（T2D）成年患者的大型全国性研究中，这些患者开始接受SGLT2i（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）治疗，通过目标试验模拟框架直接比较了恩格列净（empagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）和达格列净（dapagliflozin）的效果。研究发现，与卡格列净相比，使用恩格列净与较低的MACE（主要心血管不良事件，Major Adverse Cardiovascular Events）风险相关（风险降低8%），这种降低主要归因于全因死亡率（风险降低14%），而恩格列净与达格列净之间以及达格列净与卡格列净之间没有显著差异。因此，我们的研究结果表明，尽管恩格列净可能略优于卡格列净，但总体而言这两种药物具有相当的效果，对于具有中等心血管疾病风险的患者来说，任何一种SGLT2i都可能适合用于降低心血管风险。这些分析得益于我们全国性、多支付方的队列的规模和多样性，补充了现有的临床试验和观察性研究，这些研究并未直接比较SGLT2i类药物之间的差异，也未针对具有中等心血管风险的成年人进行研究。因此，这些数据为制定处方决策和临床决策提供了重要信息，特别是对于三分之二的具有中等心血管风险的2型糖尿病患者而言。

我们的发现基于之前的间接证据，包括Chen等人2023年的网络荟萃分析，该分析比较了有无2型糖尿病的人群中使用不同SGLT2i的情况，数据来自14项安慰剂对照的RCT（随机对照试验）。他们发现，在2型糖尿病患者中，恩格列净与较低的全因死亡率相关（风险比HR 0.81 [95% CI 0.69–0.96]），但未发现卡格列净、厄图格列净（ertugliflozin）或索塔格列净（sotagliflozin，一种双重SGLT1和SGLT2抑制剂，由于属于不同的药理类别未包含在我们的分析中）与达格列净之间存在差异（达格列净是这项网络荟萃分析中所有配对比较的参考组）。Kani等人最近的一项网络荟萃分析同样研究了这些药物，但纳入了21项安慰剂对照的RCT，其中包括有和没有2型糖尿病的参与者，结果发现不同SGLT2i药物在任何心血管结局或全因死亡率方面均无差异。然而，这些是间接证据，汇总了来自不同试验的结果，并未专门针对具有中等心血管风险的人群。

我们的发现也与早期的观察性研究大体一致，尽管与RCT类似，但这些观察性研究并未直接比较现有的SGLT2i药物，也未专注于具有中等心血管风险的患者。在一项日本研究中，比较了25,315名开始接受SGLT2i治疗的2型糖尿病患者的心血管疾病结局，发现这些药物在心力衰竭（HF）、心肌梗死（MI）、中风或全因死亡率方面没有差异。然而，这项研究未能充分考虑治疗组之间的基线差异，这些差异可能影响了治疗分配，并且没有在所有SGLT2i治疗组之间进行比较。在韩国的一项单独分析中，比较了达格列净和恩格列净在2型糖尿病患者中的效果，发现达格列净与心力衰竭相关的住院或死亡风险较低（HR 0.84 [95% CI 0.71–0.99], P=0.04）以及心血管死亡风险较低（HR 0.76 [95% CI 0.62–0.92], P=0.006），但在心肌梗死或中风方面没有差异。Balata等人的研究比较了达格列净和恩格列净治疗对左心室重塑的影响，发现恩格列净具有更大的效果，但该研究专注于心力衰竭患者，且两组之间的2型糖尿病发病率不等。将我们的发现与正在丹麦进行的恩格列净与达格列净的实用RCT（ClinicalTrials.gov NCT06642272）进行比较将是重要的，尽管该试验并不限于2型糖尿病患者，也没有按特定的心血管风险水平进行分层或分组。

Shin等人最近在美国进行的一项大型研究发现，卡格列净与恩格列净之间，以及达格列净与恩格列净之间，在心肌梗死或中风的主要结局方面没有差异；然而，该研究也没有直接比较这些SGLT2i药物。在这项研究中，所有比较组在全因死亡率方面也没有差异（这与我们的发现不同），但由于他们最大的数据库中缺乏死亡数据，这一次要分析受到限制。从其他两项比较中也无法直接推断出卡格列净与达格列净之间的差异；尽管每项两药比较中的治疗组在关键基线协变量和混杂因素方面是平衡的，但这两项比较的队列本身存在很大差异，特别是在心血管合并症的患病率、心脏病专科护理、医疗保健使用以及GLP-1受体激动剂和二甲双胍药物的联合使用方面。此外，这项研究使用了基于方案的分析，没有考虑潜在的信息性删失；然而，由于60%到70%的删失是由于治疗中断造成的，这可能对研究结果产生重要影响。实际上，在我们的研究中，某些比较的次要基于方案的分析与主要ITT分析的结果不同，这突显了信息性删失的潜在影响。因此，我们的结果提供了关于三种最常用的SGLT2i药物相对效果的首个直接证据，有助于为具有中等心血管风险的2型糖尿病患者做出临床决策。此外，我们的研究特别关注具有中等心血管风险的患者，而Shin等人的研究要么包括了所有2型糖尿病患者，要么专注于风险较高的患者，这可能会掩盖基于基线心血管风险的异质性治疗效果。

在我们的主要ITT分析中，恩格列净在主要结局MACE（心肌梗死、中风或全因死亡的复合指标）方面略优于卡格列净，但在心力衰竭住院方面没有差异，动脉血运重建的实例略多。恩格列净的最大益处体现在全因死亡率上，相对风险降低了14%。有几种机制可以解释恩格列净相对于卡格列净的观察到的益处，尽管尚未有明确的解释。恩格列净是一种更具选择性的SGLT2i，而卡格列净则表现出双重SGLT2和SGLT1抑制作用。这种选择性可能导致恩格列净通过渗透性利尿和钠尿作用产生更大的血流动力学效应。此外，恩格列净还被证明对肠道微生物群有影响，增强了产生短链脂肪酸的细菌并减少了潜在有害的细菌。值得注意的是，尽管恩格列净的EMPA-REG（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients）试验和卡格列净的CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）试验在3点MACE（非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡）方面显示出与安慰剂相似的降低效果，但在EMPA-REG中观察到了心血管和全因死亡率的益处，而在CANVAS中则没有。我们还观察到，与卡格列净相比，恩格列净导致动脉血运重建手术的风险略高，这可能反映了手术使用、竞争风险或残余混杂因素的差异。这一发现需要进一步研究。然而，我们的结果也可能反映了开始使用恩格列净的患者之间的不同治疗轨迹，因为在ITT分析中，随着随访时间的延长，许多患者已经停止治疗，恩格列净的益处才显现出来，而按治疗敏感性分析显示不同SGLT2i药物之间的MACE没有差异。尽管如此，SGLT2i药物之间的总体差异很小，可能在临床上并不显著。

我们还在所有比较中检测到了非比例危险性的证据，表明相对效应随时间发生了变化。最值得注意的是，在ITT分析中，最初（治疗的第一年内），恩格列净与达格列净和卡格列净相比，与MACE的相对风险较高相关，这主要是由于中风风险的增加；但随着随访时间的延长，这种关联发生了逆转，即在2年的随访期间（如总体分析所示），接受恩格列净治疗者的MACE（和中风）相对风险较低。重要的是，研究药物之间的绝对事件率差异很小，尤其是在治疗开始后的前两年内，而在治疗两年后，相对和绝对差异的幅度都更大。尽管需要进一步探讨其原因，但这一发现与EMPA-KIDNEY（Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin）和EMPEROR-Reduced（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction）试验中的早期观察结果一致，这些试验表明恩格列净的益处（相对于安慰剂）即使在治疗中断后仍然存在，尽管效果随时间减弱。通过探索SGLT2i类药物中的严重心血管结局变异性，我们的研究扩展了关于个别SGLT2i药物的风险和益处的知识基础，促进了以患者为中心的、基于证据的护理。然而，这项研究也有局限性。即使采用了严格的分析方法，仍可能存在未测量的混杂因素。为了降低这种风险，我们使用了超级学习者集成方法来估计倾向得分，包括了一系列相关的混杂因素，并纳入了阑尾炎住院作为伪造终点，发现研究药物之间没有差异。我们还无法具体检查心血管死亡率，也无法确定是什么导致了恩格列净和卡格列净组之间全因死亡率的差异。在大型基于人群的研究中，由于无法将死亡证明数据与行政索赔和联盟电子健康记录数据库链接起来，通常无法确定死因。临床变量如血红蛋白A1c、血压和血脂谱在索赔数据中也不可用，我们无法评估它们对研究结果的影响，尽管SGLT2i药物在这些终点方面通常是可比的。

尽管如此，我们的发现通过纳入一个包括不同年龄组、种族和民族、收入水平、地理区域以及医疗系统和实践的全国性患者队列而得到了加强。通过包括参加私人保险、Medicare Advantage和不同传统Medicare Part D计划的患者，我们能够无偏地比较不同的SGLT2i药物，这是单一支付方或单一医疗系统队列无法做到的。我们对三种常用的SGLT2i药物进行了严格的直接比较。正如其他研究所建议的，先前的心血管风险可能会影响SGLT2i的效果。实际上，针对高风险个体的SGLT2i药物的临床试验主要集中在高风险患者上，而我们的结果将SGLT2i在降低心血管风险方面的效果扩展到了占2型糖尿病患者三分之二的具有中等心血管风险的患者。因此，我们的发现有助于解决2型糖尿病管理中的一个主要知识空白，并补充了针对不同心血管风险水平的2型糖尿病人群的其他分析。

**结论**
在这项模拟目标试验的大型全国性观察性研究中，我们直接比较了卡格列净、达格列净和恩格列净在具有中等心血管风险的2型糖尿病患者中的效果，发现这些药物对患者重要的结局产生了类似的影响，而这些药物之间的差异可能很小。

**资金来源**
本研究报告的研究资金来自Patient-Centered Outcomes Research Institute Award（DB-2020C2-20306）。Maron博士和McCoy博士是马里兰大学-健康计算研究所的研究人员，该研究所得到了马里兰州蒙哥马利县和马里兰大学战略合作伙伴关系MPowering the State的支持，这是马里兰大学College Park分校和马里兰大学巴尔的摩分校之间的正式合作。

**免责声明**
本报告中的陈述仅代表作者的观点，不一定代表Patient-Centered Outcomes Research Institute、其董事会或方法学委员会的观点。