费尔达夫斯·库尔巴诺夫（Firdavs Kurbanov）| 克里斯托弗·杜西克（Christopher Dussik）| 艾米·范（Amy Phan）| 贾斯汀·王（Justin Wong）| 丹妮尔·威尔伯（Danielle Wilbur）| 康斯坦丁诺斯·凯托尼斯（Constantinos Ketonis）
罗切斯特大学医学院与牙科学院，罗切斯特大学医学中心，纽约州罗切斯特
**目的**
质子泵抑制剂（PPIs）常用于胃部保护，但最近发现其与术后感染和骨骼愈合障碍有关。目前尚不清楚PPIs与组胺-2受体拮抗剂（H2RAs）在影响腕部固定结果方面是否存在差异。本研究比较了在桡骨远端开放复位内固定（ORIF）手术前后使用PPIs和H2RAs的情况，以及术后1年的并发症发生率。
**方法**
采用TriNetX网络进行了一项回顾性、基于倾向评分的队列研究。研究对象为在桡骨远端骨折诊断后14天内接受手术的成人患者，以手术日期为基准。暴露定义为从基准日期前90天到术后30天内分别使用PPIs或H2RAs的情况。术后1至365天的并发症包括器械相关感染、深部内固定物移除、术后感染和非愈合修复。研究者计算了1年绝对风险、风险比（RR）和Cox风险比（HR）。
**结果**
经过匹配后，每组各有5858名患者，随访时间最长为1年。结果显示：
- **器械相关感染**：PPI组有61例（1.0%），H2RA组有30例（0.5%）（RR = 2.03；HR = 2.00；95% CI = 1.29–3.09）；
- **深部内固定物移除**：PPI组有766例（13.1%），H2RA组有500例（8.5%）（RR = 1.53；HR = 1.54；95% CI = 1.37–1.72）；
- **术后感染**：PPI组有103例（1.8%），H2RA组有64例（1.1%）（RR = 1.61；HR = 1.58；95% CI = 1.16–2.16）；
- **非愈合修复**：PPI组有64例（1.1%），H2RA组有38例（0.6%）（RR = 1.68；HR = 1.65；95% CI = 1.10–2.46）。
**结论**
术后使用PPIs与桡骨远端ORIF术后1年内器械感染、术后感染、深部内固定物移除和非愈合的风险增加相关。这些发现需谨慎解读，不能确定暂时停用长期使用的PPIs是否会改变术后风险。然而，这些结果强调了未来需要通过设计良好的机构性或前瞻性研究进一步探讨这一关联。
**研究类型/证据等级**
预后研究（III级）
桡骨远端骨折是最常见的骨科损伤之一，约占全球所有成人骨折的17%。许多不稳定或移位的骨折需要通过开放复位内固定（ORIF）结合钢板螺钉结构来恢复对齐并促进早期活动。尽管ORIF的临床结果通常良好，但术后并发症（尤其是深部手术部位或植入物感染）可能导致严重的并发症。虽然此类感染相对少见，但常常需要长期抗生素治疗、内固定物移除，甚至在某些情况下需要额外的重建手术。已确定多种风险因素会增加术后感染风险，包括开放性骨折、吸烟、肥胖、糖尿病、慢性肾病或肝病、慢性肺病、高血压以及男性。了解并减轻这些可改变的风险因素对于优化桡骨远端ORIF患者的预后至关重要。
**最新研究**
越来越多的证据表明，围手术期使用质子泵抑制剂（PPIs）也可能增加感染风险并干扰正常骨骼愈合。在全髋关节置换术中，PPIs使用与急性假体周围感染的风险增加超过两倍有关；类似的研究也发现，在长骨骨折中，长期使用PPIs显著增加了非愈合的风险。在一个较小的桡骨远端骨折队列中，长期高剂量使用PPIs的患者非愈合率为7%，而非使用者仅为1%。
**生物学机制**
实验和转化研究表明，PPIs可能损害中性粒细胞的趋化性、氧化爆发能力和杀菌活性，通过更强烈的酸抑制作用改变肠道微生物群，并减少钙、镁等对骨骼重塑至关重要的微量营养素的吸收。在骨折固定过程中，这些机制具有临床意义，因为成功的桡骨远端ORIF依赖于早期感染控制和及时的骨骼愈合以防止非愈合。相比之下，组胺-2受体拮抗剂（H2RAs）的酸抑制作用较弱，且未一致显示出与骨质疏松相关的不良后果。尽管存在这些理论差异，但关于PPIs和H2RAs在骨科患者中的直接比较数据仍然有限，目前尚无研究专门评估桡骨远端ORIF后的结果。对于临床手外科医生而言，在需要胃部保护且有多种选择的情况下，围手术期使用抑酸药物可能是一个被忽视的方面。
**本研究旨在确定**
围手术期使用PPIs与H2RAs相比，是否与桡骨远端ORIF术后1年内器械感染、深部内固定物移除、术后感染或非愈合的风险增加相关。研究假设与围手术期使用H2RAs相比，使用PPIs会导致更高的器械相关感染、术后感染、深部内固定物移除和非愈合风险。
**材料与方法**
研究设计、数据来源和伦理批准
本研究采用TriNetX全球联合研究网络中常规收集的电子健康记录进行回顾性、1:1倾向评分匹配的队列分析。TriNetX提供来自参与医疗机构的去标识化汇总数据。本研究未直接接触患者。作者所在机构的伦理审查委员会认为该去标识化数据研究无需知情同意（IRB编号00011290）。分析时，该研究网络汇总了2009至2025年间57家医疗机构的去标识化电子健康记录（EHR）数据。报告遵循《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）指南（补充表S1，详见期刊网站https://www.jhsgo.org）。
**纳入和排除标准**
纳入标准：
- 成年患者（≥18岁），诊断为桡骨远端骨折（ICD-10 S52.5），并在首次记录骨折诊断后14天内接受桡骨远端ORIF；
- 使用当前手术术语（CPT）代码25607、25608和25609定义ORIF；
- ORIF日期作为时间点0（基准）。
**围手术期暴露分组**
根据基准ORIF前90天至术后30天的用药记录，定义两个互斥的暴露组：
- **PPI组**：在基准ORIF前90天内至少使用1种PPI（ATC A02BC），术后30天内至少使用1种PPI，同一时间段内未使用H2RA（ATC A02BA）；
- **H2RA组**：在基准ORIF前90天内至少使用1种H2RA（ATC A02BA），术后30天内至少使用1种H2RA，同一时间段内未使用PPI（ATC A02BC）。
**排除标准**
- 在基准ORIF前90天内有任何记录的感染或并发症（如既往感染或植入物相关并发症、骨髓炎、蜂窝织炎、艰难梭菌肠炎）；
- 既往存在内固定物相关并发症（因内固定物会增加手术部位感染风险）；
- 非典型骨折类型（应力性骨折与急性创伤性骨折生物学机制不同，病理骨折通过病变骨骼发生，愈合和并发症路径不同）；
- 所有排除变量的编码定义详见期刊网站上的补充表S2（https://www.jhsgo.org）。
**结果评估**
术后1至365天的结果包括器械相关感染或炎症反应（ICD-10 T84.6）、深部内固定物移除（CPT 20680）、术后感染（ICD-10 T81.4）和非愈合修复手术（CPT 25405）。基线数据包括患者人口统计学特征（年龄和性别）、相关合并症（胃食管反流病、胃/十二指肠/消化性溃疡、胃肠道出血、糖尿病、吸烟、肥胖、慢性肾病、骨质疏松）以及用药情况（非甾体抗炎药和全身性糖皮质激素）。这些变量被认为是影响抑酸药物选择和术后感染/愈合风险的潜在混杂因素，用于倾向评分估计和平衡评估。
**统计分析**
计算了1年风险，以及每个终点的绝对风险差异（ARDs）和风险比（RR）及其95%置信区间。使用Kaplan–Meier曲线和log-rank检验进行时间至事件分析，并采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及其95%置信区间。患者在最早出现结果事件、死亡或第365天时被终止随访。分析使用未插补的EHR数据。诊断、手术和用药仅在EHR中有相应记录时才计入。患者通过0.10的宽容度进行1:1倾向匹配，不进行替换。使用标准化平均差异（SMD）评估变量平衡，|SMD| < 0.10。所有检验均为双侧检验，α = 0.05，报告遵循STROBE指南（补充表S1，详见期刊网站）。
**结论**
总体而言，围手术期使用PPIs与桡骨远端ORIF术后1年内器械感染、术后感染、深部内固定物移除和非愈合的风险增加相关。这些发现需谨慎解读，不能确定暂时停用长期使用的PPIs是否会改变术后风险。然而，这些结果强调了未来需要通过设计良好的研究进一步探讨这一关联的必要性。围手术期暴露窗口：相对于初次桡骨开放复位内固定（ORIF）手术的时间为−90至+30天。事件发生时间分析支持了这些发现。所有4种结果的Kaplan–Meier曲线在早期就出现了分离，并在整个12个月术后期间保持分离（所有结果的log-rank P ≤ .014）。相应的Cox模型显示，与PPI暴露相关的每种并发症的风险均增加，风险比（HR）在大约1.5到2.0之间（表1，图2）。
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图2. 桡骨远端ORIF术后1年结果的风险比（95%置信区间；对数刻度），比较PPI与H2RA暴露。蓝色菱形表示风险比；黑色水平线两端有帽表示95%置信区间；红色虚线垂直线标记HR = 1。匹配队列：PPI组（A组）与H2RA组（B组），每组N = 5858人。
围手术期酸抑制剂暴露时间：相对于初次ORIF手术的时间为−90至+30天。
结果总结：
- 与器械相关的感染——HR，2.00（95%置信区间，1.29–3.09）；
- � deep hardware removal（深部内固定物移除）——HR，1.54（95%置信区间，1.37–1.72）；
- 术后感染——HR，1.58（95%置信区间，1.16–2.16）；
- 骨不连修复——HR，1.65（95%置信区间，1.10–2.46）。
讨论
在这项大型、多机构、基于倾向得分匹配的围手术期酸抑制剂策略比较研究中，与H2RA暴露相比，围手术期PPI暴露与桡骨远端ORIF术后1年内器械相关感染/炎症、术后感染、深部内固定物移除和骨不连修复的风险更高。尽管这种回顾性设计无法确定因果关系，但关联的方向和程度在风险分析和事件发生时间分析中是一致的（表1和图2）。
即使绝对风险增加幅度较小，鉴于桡骨远端骨折的全球发病率以及可预防并发症带来的资源负担，这也具有临床意义。深部植入物感染通常需要手术清创和内固定物移除，导致计划外再次进入手术室和延长抗生素治疗时间。虽然桡骨远端ORIF的感染率通常较低（大约0.8%至1.0%），但这些差异的幅度突显了潜在的可预防术后并发症来源。同时，我们研究中观察到的不良事件（感染和骨不连）的发生率较低（0.4%至0.7%），但在没有进一步调查研究的情况下，应谨慎解读这些结果，因为无法确定临床决策的阈值或因果关系。此外，尽管深部内固定物移除组之间的绝对差异最大（4.5%），但CPT代码20680并未区分移除内固定的不同指征，包括症状性刺激或内固定物突出、僵硬、感染、畸形愈合或患者偏好。因此，这些发现不应被解释为围手术期PPI暴露本身就需要常规改变固定策略、抗生素方案或术后监测的证据。相反，PPI暴露可能只是在术前药物审查时需要考虑的一个额外因素，尤其是当酸抑制已经是患者治疗方案的一部分时，两种药物在临床上都是可接受的。
我们的感染相关发现与先前的骨科和围手术期文献一致，这些文献表明PPI暴露可能与更强的酸抑制作用相关的感染风险增加有关。在髋关节置换术的文献中，Bruin等人发现围手术期使用PPI的患者在早期假体周围感染病例中更为常见（43% vs 25%），PPI使用与早期假体周围感染的风险增加2.4倍相关（调整后的风险比=2.4）。尽管手术类型不同（置换术涉及更大的植入物和更深的软组织层），但总体关联的方向和程度与我们设备感染分析中的观察结果相似。除了骨科领域，比较性压力性溃疡预防研究也报告称，使用PPI的患者肺炎和艰难梭菌感染的发生率高于使用H2RA的患者。
然而，一些置换术研究的结果与我们的发现相矛盾。在择期全膝关节置换术中，Harris等人报告使用PPI的患者早期假体周围感染率较低（1.0% vs 1.8%；P < .01），2年全因翻修率也较低（3.0% vs 4.1%；P < .01）。同样，在骨质疏松性全关节置换术患者中，Le等人发现术后2年PPI使用者和非使用者在假体周围感染或其他并发症方面没有显著差异。与我们的桡骨远端固定结果（PPI使用者器械感染风险增加0.5%；相对风险，RR = 2.03；风险比，HR = 2.00）相比，这些下肢置换术队列的感染率较低或中性，这可能反映了解剖结构和手术过程的差异，如更大的软组织覆盖范围、更大的植入物尺寸和更高的生物力学负荷，这些因素可能影响感染动态。因此，我们的结果应被视为为上肢骨折固定提供假设生成，而不是确定的危害证据。
在愈合结果方面，与使用H2RA的患者相比，使用PPI的患者在1年内骨不连修复的发生率显著增加。这与先前的报告一致，这些报告将慢性或长期PPI暴露与骨折愈合受损联系起来，包括长骨创伤中更高的骨不连率，其中长期使用PPI与骨不连的风险增加有关。本研究的不同之处在于，它使用了积极的对照组而非不使用酸抑制剂的对照组（反映了现实世界中的围手术期酸抑制选择），并且关注的是1年内通过手术治疗的骨不连情况。然而，对这一发现的解释也需要谨慎。我们的骨不连终点仅涵盖了通过手术治疗的病例，因此可能低估了非手术管理的延迟愈合或骨不连的总体负担。此外，由于绝对事件率较低，这一终点的效应估计本质上不够精确（置信区间较宽）。综上所述，这些考虑强调了需要进行更具细节的验证性研究，包括骨折特征、放射学愈合情况和药物剂量。
已经提出了几种生物学机制来解释PPI对感染风险和骨骼修复的影响。强烈的胃酸抑制会破坏正常的胃肠道菌群，促进细菌过度生长和摄入病原体的存活，这可能导致艰难梭菌结肠炎和其他肠道感染的更高风险。这种改变的微生物环境也可能增加手术部位感染的风险，特别是在有植入物存在的情况下。除了微生物组效应外，PPI似乎还具有直接的免疫调节作用。实验研究表明，PPI可以抑制中性粒细胞和巨噬细胞中的质子泵，损害它们的趋化性、呼吸爆发和杀菌活性，从而对先天免疫反应产生免疫抑制作用。这种减弱的反应可能会降低身体在手术部位清除早期污染物的能力，可能促进骨科植入物上的细菌持续存在和生物膜形成。长期使用PPI还会导致持续的酸抑制，可能导致钙、镁和可能的维生素B12吸收不良，从而影响骨骼健康。与与老年人骨密度降低相关的PPI相比，H2RA引起的酸抑制作用较轻，且未强烈关联到骨质疏松相关结果。此外，比较医院和重症监护病房的数据表明，使用H2RA的患者院内肺炎发生率较低，进一步支持了H2RA在围手术期使用的潜在优势。
这项研究存在几个局限性。首先，尽管进行了1:1的倾向得分匹配，但仍可能存在残余混杂因素。使用PPI的患者可能具有更大的基础合并症负担、联合用药情况以及相关的医疗资源利用，而编码变量可能无法完全捕捉到胃肠疾病的严重程度差异。因此，PPI暴露可能部分反映了更广泛的疾病复杂性，而不仅仅是并发症的直接因果决定因素。其次，处方记录不能保证患者实际服用了这些药物，从而引入了暴露分类的不确定性。第三，结果是通过行政代码识别的，可能会被错误分类。特别是，CPT代码20680没有明确指出深部内固定物移除的指征，可能包括症状性植入物刺激或突出、僵硬、感染、畸形愈合或患者偏好驱动的移除，而不仅仅是药物相关的并发症。第四，数据库缺乏重要的临床细节，包括骨折复杂性、开放性骨折状态、骨质量测量、手术技术和外科医生或医院因素。最后，罕见事件（与器械相关的感染和骨不连修复）的置信区间较宽，反映了效应估计的精确度较低。
对于从事手外科手术的医生来说，最合理的建议是不要自动停止长期使用PPI。我们的研究无法确定临时暂停PPI是否可以降低风险，或者需要停止PPI多长时间才能逆转任何生物学效应。相反，这些数据支持仔细核对药物使用情况，并在临床适当的情况下，与开处方的医生讨论在骨折管理期间是否可以使用H2RA。对于有强烈持续使用PPI指征的患者，这些发现最好用于咨询和共同决策，而不是单方面改变药物。
总之，在这项使用积极对照组和倾向得分匹配的成人桡骨远端ORIF队列研究中，与H2RA暴露相比，围手术期PPI暴露与1年内器械相关感染/炎症、术后感染和骨不连修复的风险更高。深部内固定物移除也更为常见，但应将其解释为非特异性的再次手术终点。尽管这些关联在生物学上是合理的，但由于回顾性设计和依赖于电子健康记录（EHR）中的药物记录，解释这些结果时需要谨慎，因为残余混杂因素（包括PPI使用者中更大的基础合并症负担）可能部分解释了观察到的差异。这些发现可以为围手术期药物审查和共同决策提供信息，特别是在需要酸抑制且有多种临床可接受选项的情况下。
患者同意
本研究分析了来自TriNetX研究网络的去标识化电子健康记录数据。没有直接接触患者。作者所在机构的机构审查委员会确定这项去标识化数据的研究是豁免的，因此无需获得知情同意（IRB编号00011290）。
伦理批准
这项对去标识化数据的回顾性分析符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准以及《赫尔辛基宣言》及其修正案。本研究未进行动物实验。
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