摘要
**目的**
利用无监督机器学习探索子痫前期的临床相关表型特征。
**设计**
前瞻性队列研究。
**研究地点**
BCNatal，一家三级母婴医学中心（西班牙巴塞罗那）。
**研究对象**
2013年8月至2024年4月期间被诊断为子痫前期的482名孕妇。
**方法**
前瞻性收集孕妇的人口统计学、临床、超声及实验室数据，以及分娩详情和母婴并发症信息。通过孕妇的年龄、身高、体重、体质指数（BMI）、血压、血管生成因子、尿白蛋白/肌酐比值、出生时的胎龄和出生体重百分位数来构建患者特征表示。首先使用均匀流形逼近与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP）进行降维处理，随后采用K均值聚类（k-means clustering）方法识别表型。
**主要结果指标**
比较不同聚类中的母婴特征及并发症发生率，以评估数据驱动表型的临床意义。
**结果**
共识别出三种表型：
- **聚类A**（n=223；46.2%）：分娩时间较早（平均33.1±3.3周），血管生成失衡明显，胎儿生长受限普遍（64%），母婴并发症发生率最高（母亲23%，新生儿41%）；
- **聚类B**（n=147；30.5%）：分娩时间较晚（37.0±2.1周），血管生成失衡中度，出生体重百分位数处于中等水平（15.5±9.7%）；
- **聚类C**（n=112；23.2%）：主要为足月分娩（平均38.2±1.5周），血管生成失衡最轻，出生体重百分位数最高（67.9±27.3%）；肥胖（31%）和糖尿病（15%）较为常见，母婴并发症发生率最低（母亲4%，新生儿9%）。
**结论**
无监督学习方法划分出了三种子痫前期表型。这些表型有助于未来进行风险分层和个性化管理，需要进一步的外部验证。
## 1 引言
子痫前期是一种复杂的多系统内皮疾病，影响3%–7%的妊娠病例，是全球孕产妇发病率和死亡率的主要因素[1-7]。尽管其临床表现和病理生理机制存在异质性，但目前仍主要依据其终末期临床表现的严重程度进行分类[8-13]。这种分类方法有助于预测不良结局，但限制了将多种病理生理途径整合到针对性的预防和管理策略中[8, 12, 14, 15]。过去二十年里，越来越多的证据表明子痫前期主要分为两种表型：早期子痫前期以胎盘功能不全和胎儿生长受限为特征；晚期子痫前期则较少出现胎盘功能不全和胎儿生长受限[1, 3, 16-18]。根据这一观点，早期子痫前期主要由胎盘植入不良引起，而晚期子痫前期可能与母亲对妊娠的适应性不佳有关[14, 19-22]。尽管这一框架在理解该疾病方面取得了显著进展，但仍未能完全涵盖所有临床情况。例如，部分晚期病例也表现出胎盘功能不全和胎儿生长受限的症状，这凸显了上述二分法的局限性[23, 24]。最近提出了基于母婴血流动力学和胎儿生长的新分类系统：一种表型以胎儿生长受限和血管阻力为特征，另一种表型则以胎儿正常生长和血管内体积诱导的高血压为特征[18]。因此，仍需进一步完善现有的病理生理亚组分类，以更准确地反映子痫前期的临床和病理生理多样性[8, 12, 14, 16, 25]。然而，通过传统临床研究实现这些目标具有挑战性。尽管有大量证据支持病因和临床形式的多样性，但大多数研究仅关注个别领域，如发病时的胎龄、母亲的心脏代谢状况、胎盘受累情况或与小于胎龄儿（SGA）的关联[3, 8, 9, 16, 17, 19-21, 24]。目前，将这些领域整合到一个统一的分析框架中的努力还较为有限。新兴的可解释机器学习（ML）方法为克服这一限制提供了希望，有助于整合异构数据源，并可能更细致地理解子痫前期的表型[26, 27]。机器学习的最新进展为分析复杂数据集提供了强大工具，通过综合整合临床、实验室和超声数据，能够发现异质人群中的隐藏模式[28-30]。机器学习在成人心血管疾病的个性化预测和预防方面发挥了关键作用，包括识别心力衰竭、冠状动脉疾病或心脏移植结果的表型[29, 31-35]。通过多维度将相似患者分组，可以分析这些患者的特征及其与并发症或治疗反应的关系。聚类技术已成功应用于其他产科疾病，如SGA或妊娠糖尿病，揭示出具有独特特征和个性化治疗需求的表型[32, 34-37]。子痫前期是运用先进数据挖掘技术提升疾病定义的典范，有助于更好地识别个体差异。本研究旨在利用无监督机器学习探索子痫前期的数据驱动表型，并评估这些表型与临床公认的疾病模式之间的关系。
## 2 方法
### 2.1 研究对象与设计
研究对象为2013年8月至2024年4月期间在BCNatal（巴塞罗那Hospitals Clínic和Sant Joan de Déu医院）就诊的子痫前期孕妇。子痫前期的定义是妊娠20周后出现高血压，并伴有蛋白尿或器官损伤[1, 38]。
### 2.2 数据收集与研究方案
研究数据来自医院电子数据库，包括孕妇的人口统计学信息、妊娠及新生儿数据。从医疗记录中获取孕早期筛查数据，如血压和子宫动脉平均搏动指数（PI）。在子痫前期诊断时，收集孕妇的临床、实验室和超声数据。使用自动化免疫分析平台（Atellica IM Analyser，西门子）测量胎盘生长因子（PlGF）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt1）的血清浓度。所有参与者均接受了胎儿-胎盘超声检查。根据Hadlock公式[39]计算估计胎儿体重，并根据当地参考曲线[40]确定出生体重百分位数。胎儿-胎盘多普勒检查包括子宫动脉、脐动脉（UA）、大脑中动脉（MCAs）和静脉导管[41-43]。脑胎盘比值为MCA-PI/UA-PI[44]。分娩时，根据当地标准[40]将SGA、严重SGA和大于胎龄儿（LGA）定义为出生体重低于第10百分位数或高于第90百分位数。严重母婴并发症包括HELLP综合征、中枢神经系统或肾功能障碍、肺水肿、输血需求或母亲死亡。严重新生儿并发症包括需要复苏或出现呼吸窘迫综合征、肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、新生儿感染和脑室内出血或死亡。
### 2.3 聚类算法
为了识别和可视化子痫前期队列中的表型，我们采用了两步流程：首先使用Python（版本3.12.4）进行降维处理，然后进行聚类。聚类分析的预设变量包括孕妇的年龄、身高、体重和BMI、sFlt1/PlGF比值、诊断时的收缩压和舒张压、尿白蛋白/肌酐比值、出生时的胎龄和出生体重百分位数（图1A）。这些变量的选择基于其临床相关性，并限制为连续变量，以便于缩放并避免分类变量在聚类过程中的过度代表。
**图1A**：用于子痫前期聚类的参数热图。热图显示了将子痫前期病例分为三种不同表型（A、B和C）所使用的参数的标准化平均值。
**图1B**：结合所有胎儿-母亲特征的降维空间的散点图，颜色根据分配的聚类进行标记。每个点代表一个子痫前期个体，从高维特征空间投影到二维空间。颜色表示K均值算法分配的聚类成员身份，共识别出三个不同的聚类：A聚类用红色表示，B聚类用紫色表示，C聚类用绿色表示。
首先，所有变量均通过z分数标准化处理，以消除范围和尺度差异。接着使用UMAP（5个组分，随机状态42）获得预设变量的降维表示[45]。然后，使用K均值算法根据UMAP表示中的值将人群划分为多个聚类（k=3，随机状态1）。通过UMAP超参数的敏感性分析和随机子样本的重复聚类来评估聚类的稳健性（支持信息）。自动选择最佳聚类数量以最大化轮廓系数[46]。为避免算法仅识别已建立的晚期和早期子痫前期分组，将最小聚类数量设置为3。逐步增加聚类数量，直到出现少于50个个体的聚类（我们认为数量过少）。为了评估聚类稳定性，重复进行了10次降维和聚类操作。在所有10次重复中，最佳聚类数量始终为3，97%的样本在每次运行中都被分配到同一聚类。最后，进行传统统计分析，比较ML识别的子痫前期聚类的母婴和妊娠特征。分类变量以计数和百分比形式总结，连续变量则以均值（含标准差）或中位数（含四分位数范围）表示。对于正态分布的连续变量使用单因素方差分析（ANOVA），对于非正态分布的变量使用Kruskal–Wallis检验。统计显著性阈值设为p<0.05。
### 2.4 伦理批准
本研究获得了机构审查委员会的批准（HCB2014/7154和PIC-100-24）。所有患者均签署了书面知情同意书。
## 3 结果
### 3.1 机器学习识别出三种子痫前期表型
在最初的538例符合条件的子痫前期病例中，有56例因缺失聚类所需数据而无法纳入分析，最终分析样本为482例妊娠[图S1]。研究人群的特征见表S1–S7。机器学习确定最佳聚类数量为三个：
- **聚类A**（n=223，46.3%）；
- **聚类B**（n=147，30.5%）；
- **聚类C**（n=112，23.2%）。
#### 3.1.1 聚类A：早期子痫前期
聚类A的特点是分娩时胎龄最低、病情最严重、血管生成失衡最明显，并与SGA密切相关（图2和S2）。与其他聚类相比，聚类A的既往高血压患病率最高（16%）（表1）。诊断时，其血压、子宫动脉多普勒、sFlt1/PlGF、肝酶、尿酸、乳酸脱氢酶和尿白蛋白/肌酐值均最高（表1）。该聚类的孕妇使用抗高血压药物的比例最高（72%），硫酸镁（83%）和呋塞米（11%），并且母婴严重并发症发生率最高（23%），包括神经系统症状（29%）、HELLP综合征（9%）、肾功能损害（8%）和肺水肿（5%），其中包含两例子痫发作和一例母亲死亡（图3）。聚类A的诊断时胎龄和分娩时胎龄均最低（平均32周和33周），同时使用皮质类固醇的比例最高（72%）以促进胎儿肺成熟。此外，该聚类与SGA（83%）和严重SGA新生儿（68%）密切相关，计划分娩（95%）和紧急剖宫产（33.7%）的比例也较高。新生儿的并发症和死亡率最高（41%和18%），在新生儿重症监护病房（NICU）的平均停留时间为37天（表1和图3）。
**图2**：表示每种子痫前期表型的关键临床参数的雷达图。A聚类用红色表示，B聚类用紫色表示，C聚类用绿色表示。特征值根据研究人群内的平均值标准化到0–1范围内，以便跨不同单位和尺度进行可视化比较。
**表1**：不同子痫前期表型的母亲特征。A组（n=223）
B组（n=147）
C组（n=112）
p
年龄（岁）
34.35±5.48
34.26±5.86
34.66±5.36
0.8
自我报告的种族
白人
133（56.7%）
106（64.6%）
75（56%）
0.06
西班牙裔
58（23%）
38（22%）
25（24%）
0.16
亚洲人
16（6.7%）
17（8.1%）
11（12.4%）
0.04
低社会经济地位
89（36%）
46（28%）
51（42%）
0.07
体重（kg）
67.32±12.91
59.13±10.03
76.15±17.6
<0.01
孕前体重指数（kg/m²）
25.72±4.82
22.90±3.31
28.66±6.21
<0.01
合并症
89（36%）
29（17%）
74（61%）
<0.01
肥胖
53（21.4%）
30（18%）
38（31%）
<0.01
慢性高血压
43（17%）
13（7%）
18（14%）
0.02
孕前糖尿病
7（4%）
5（2%）
18（15.4%）
<0.01
自身免疫性疾病
7（2%）
8（5.4%）
16（11.8%）
<0.01
肾脏疾病
3（1%）
6（3%）
7（5%）
0.05
既往先兆子痫
20（16.3%）
25（15%）
37（15%）
0.95
吸烟
32（12%）
19（14.2%）
6（4%）
0.06
初产妇
166（67%）
120（73%）
75（62%）
0.2
辅助生殖技术的使用
42（17%）
31（19%）
18（15%）
0.78
母亲孕早期数据
收缩压（mmHg）
122.1±12.2
114.6±11.3
121.8±11.6
<0.01
舒张压（mmHg）
77.4±9.8
75.4±9.8
79.7±9.7
<0.01
子宫动脉平均脉动指数（PI）
1.45±0.54
1.0±0.39
0.89±0.51
<0.01
母亲诊断时数据
诊断时孕周
31.9±3.9
36.6±2.5
37.6±1.7
<0.01
收缩压（mmHg）
157.9±18.0
141.0±15.1
144.8±11.9
<0.01
舒张压（mmHg）
98.8±10.1
89.0±9.1
92.7±9.5
<0.01
sFlt1/PlGF
3141 [219–3360]
561 [741–84]
213 [23–237]
<0.01
天冬氨酸氨基转移酶（U/L）
42.65 [19–36]
36.14 [17–28]
22.0 [16–26]
<0.01
丙氨酸氨基转移酶（U/L）
45.89 [17–38]
37.01 [14–27]
19.21 [13–22]
0.03
尿酸（mg/dL）
5.74 [4.8–6.7]
5.48 [5.6–6.13]
5.04 [4.25–5.7]
<0.01
乳酸脱氢酶（U/L）
419 [267–470]
334 [215–441]
337 [223–406]
<0.01
血小板计数（×10³/L）
198 [158–251]
175 [124–234]
219 [160–283]
<0.01
尿白蛋白/肌酐
2603 [404–3720]
1070 [319–1194]
835 [327–785]
<0.01
抗高血压药物的使用
175（72%）
56（31%）
46（39%）
<0.01
硫酸镁的使用
208（83%）
59（31%）
21（22%）
<0.01
呋塞米的使用
29（11%）
4（2%）
2（1%）
<0.01
为促进胎儿肺成熟而使用的皮质类固醇
180（72%）
30（22%）
7（6%）
<0.01
注：数据以数字（%）或平均值±标准差的形式呈现，视情况而定。缩写说明：PI为脉动指数；PlGF为胎盘生长因子；sFlt1表示可溶性fms样酪氨酸激酶1。
a 低社会经济地位定义为未完成初等教育及/或报告失业。
b 肥胖定义为体重指数超过30。图3在图形查看器中打开。
根据先兆子痫表型划分的母体和新生儿并发症。严重的母体并发症包括以下任何一种情况：(i) HELLP综合征（乳酸脱氢酶>700 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶为正常值的两倍，血小板计数<100×10⁹/L）；(ii) 中枢神经系统（CNS）功能障碍（子痫、中风、可逆性缺血性神经缺陷或皮质性失明）；(iii) 肾功能障碍（需要透析，血清肌酐浓度大于150 μmol/L或12小时内尿量<0.5 mL/kg）；或需要使用呋塞米来维持尿量>0.5 mL/kg超过3小时；(v) 肺水肿；(vi) 产后出血（PPH）需要输血；(vii) 母体死亡。严重的新生儿并发症包括以下任何一种情况：(i) 分娩时需要复苏（包括刺激、持续正压通气、心肺复苏或气管插管）；(ii) 或出现新生儿并发症，如呼吸窘迫综合征（RDS）、肺发育不良、坏死性小肠结肠炎（NEC）、新生儿感染、脑室内出血（IVH）或死亡。
3.1.2 B组：晚期胎盘性先兆子痫
B组的特征是分娩时孕周较晚（平均37周），母体BMI和血压最低，血管生成指标、子宫动脉多普勒和出生体重的百分位数处于中等水平（见图2和S2）。与其他组相比，B组的母体体重、BMI（平均22.9 kg/m²）、血压和合并症发生率最低（17%）（见表1）。该组与血管生成因子、肝酶、尿酸、乳酸脱氢酶、血小板、尿白蛋白/肌酐和胎儿-胎盘多普勒指标处于中等水平相关（见表2）。严重母体并发症的发生率较低（5%）。B组诊断和分娩时的平均孕周分别为36周和37周。54%的新生儿为SGA（小于胎龄），31%为严重SGA，新生儿并发症发生率为9%，围产期死亡率为4%，平均NICU住院时间为28天（见表2和图3）。
3.1.2 B组：晚期胎盘性先兆子痫
B组的特征是分娩时孕周较晚（平均37周），母体BMI和血压最低，血管生成指标、子宫动脉多普勒和出生体重的百分位数处于中等水平（见图2和S2）。与其他组相比，B组的母体体重、BMI（平均22.9 kg/m²）、血压和合并症发生率最低（17%）（见表1）。该组与血管生成因子、肝酶、尿酸、乳酸脱氢酶、血小板、尿白蛋白/肌酐和胎儿-胎盘多普勒指标处于中等水平相关（见表2）。严重母体并发症的发生率较低（5%）。B组诊断和分娩时的平均孕周分别为36周和37周。54%的新生儿为SGA（小于胎龄），31%为严重SGA，新生儿并发症发生率为9%，围产期死亡率为4%，平均NICU住院时间为28天（见表2和图3）。
3.1.3 C组：晚期心代谢性先兆子痫
C组的特征是分娩时孕周较晚（平均37周），母体BMI最高，出生体重百分位数最高，sFlt1/PlGF比值和子宫动脉多普勒指标最低（见图1B）。与其他组相比，B组的吸烟率最低（4%），母体合并症发生率最高（61%），包括31%的肥胖、15%的孕前糖尿病和12%的自身免疫性疾病。该组的sFlt1/PlGF比值、肝酶、尿白蛋白/肌酐和严重母体并发症发生率也最低（4%），且无HELLP综合征病例。C组诊断和分娩时的平均孕周分别为37周和38周。C组的新生儿结果最好，SGA发生率最低（4%），新生儿并发症发生率最低（9%），NICU入住率最低（2%），围产期死亡率最低（1%）（见表2和图3）。实际上，该组中有18%的新生儿为LGA（大于胎龄）。
4. 讨论
4.1 主要发现
在本研究中，我们使用无监督机器学习方法识别出三种先兆子痫表型，该方法基于临床、实验室和超声学变量，提供了一种数据驱动的定量方法来分类先兆子痫。这三种表型分别对应于早期、晚期胎盘性和晚期心代谢性先兆子痫，表现出不同的临床表现和母婴健康并发症。所提出的分类方法展示了机器学习方法超越基于疾病严重程度的现有分类体系的潜力，并强调了其在开发更有效的筛查、预防和治疗策略中的重要作用。研究结果与将先兆子痫视为具有多种表型的异质性疾病的概念框架一致。A组的特征是胎盘发育缺陷和严重高血压。这一组主要对应于长期以来被广泛描述的早期先兆子痫[10, 12, 17]。早期先兆子痫与血管生成失衡、胎盘功能障碍以及母婴不良并发症相关，包括胎儿生长受限[3, 25]。值得注意的是，既往先兆子痫和慢性高血压似乎是A组先兆子痫的重要风险因素，表明这一表型是由母体血管功能障碍和胎盘发育异常共同驱动的。这种病理生理机制支持了当前基于孕早期胎盘和血管生成功能障碍及母体血压指标的早期先兆子痫预测模型[47, 48]，以及阿司匹林在预防中的作用[48]。本研究的另一个重要发现是区分了两种晚期发作的先兆子痫表型。B组包括那些发展为晚期先兆子痫的女性，其特征是显著的血管生成失衡和异常的胎儿-胎盘多普勒，提示其病理生理机制主要由胎盘驱动，血管因素的作用相对较弱。这些发现表明，这种表型可能代表了一种较轻或较晚发生的胎盘功能障碍形式，可能是这些病例中先兆子痫的主要诱因。与其他表型组不同，C组主要与母体心代谢因素相关，包括孕前糖尿病、肥胖和其他合并症，支持母体心代谢易感性在疾病发展中的重要作用。先前的研究已经强调，孕前心脏功能不佳或妊娠相关的心血管需求过高可能导致先兆子痫的发生，尤其是在妊娠晚期[19-21, 25]。有趣的是，C组与LGA（大于胎龄）相关，这与先前观察到的晚期先兆子痫中LGA发病率增加的结果一致[19, 21, 49]。本研究的结果证实并扩展了先兆子痫可以根据胎盘功能障碍和母体心血管适应不良的途径进行分层的观点[21, 50-52]。最近的证据表明，伴有和不伴有胎儿生长受限的先兆子痫表现出不同的血流动力学特征，区分了以阻力为主和以容量为主的两类表型[18]。早期发作的病例通常与胎儿生长受限相关，其特征是心输出量低、总血管阻力高和同心性心脏重塑，而晚期发作的病例通常表现为胎儿生长正常、心输出量高和离心性肥大[14, 20, 25, 53, 54]。这表明晚期先兆子痫可能主要由母体心血管适应不良驱动[14, 22, 55-57]。在本研究中，我们发现并非所有晚期先兆子痫患者都表现出相同的病理生理机制。相反，机器学习在B组识别出一种与胎盘功能障碍相关的晚期先兆子痫表型，其严重程度较轻。这些发现与我们小组之前的研究结果一致，该研究报道晚期先兆子痫包含两种不同的表型：一种具有异常的子宫动脉多普勒和血管生成因子，另一种具有正常的子宫动脉多普勒和血管生成因子。Chaiworapongsa等人[24]最近也报告了基于血管生成失衡的两种足月先兆子痫表型。尽管我们的研究中没有直接测量心输出量的数据，但我们推测C组观察到的心代谢特征可能对应于这一组，其胎盘功能障碍不明显。这些发现强调了未来研究需要进一步验证这些观察结果，并确认母体心血管功能在先兆子痫某些表型中的作用。
4.2 解释
本研究确定的三种表型突显了针对先兆子痫的个性化方法在研究和临床理解方面的重要性[58-60]。表型分类有助于提高预测算法的准确性和性能，通过整合不同的证据来更全面地描述构成临床综合征的各种表型。更准确的晚期先兆子痫分类可能会揭示阿司匹林在胎盘功能障碍相关表型中的效果。考虑到不同先兆子痫表型之间的临床和病理生理差异，以及针对特定途径（如血管生成失衡、母体心代谢健康）的治疗措施，适当定制的治疗方案可能会带来更好的效果[12, 59, 60]。例如，地中海饮食已被证明可以降低晚发性子痫前期的发生率约40%，这可能对C型子痫前期患者有益[61]。未来的研究应更多地考虑这些不同的子痫前期表型[62]，以改进数据解释，帮助识别更适合每种特定干预措施的病例表型，并提出新的子痫前期治疗策略。
4.3 强项与局限性
我们研究的主要优势在于其设计全面，探讨了来自一个特征明确的前瞻性子痫前期队列的数据。我们的无监督方法通过为这些妊娠提供表型分析，增强了现有知识。此外，我们纳入了数量较多的子痫前期病例，远高于聚类分析中推荐的每个输入变量70个观察值的比率[63]。然而，这项研究也存在一些局限性。首先，该研究是在一个主要为白人的地中海人群的单一三级转诊中心进行的，这可能限制了其在其他环境和人群中的普遍性。其次，该人群中没有母体超声心动图数据和胎盘病理/重量信息，这些信息本可以提供更多见解。自身免疫性疾病是一个异质性群体；根据具体疾病的不同，它们可能与胎盘发育或母体心血管代谢健康有更密切的关系。但在我们的队列中，由于这些疾病的个体发病率较低，因此将它们作为一个单一类别进行分析，从而无法进行更细致的亚组分析。此外，我们缺乏疾病临床表现前的纵向数据，而这些数据对于更全面地了解子痫前期的早期阶段非常有价值。尽管不同组间的个别变量可能处于相似的范围内，但这反映了子痫前期的连续性。目前的分析并非用于分类或预测，而是为了提供表型模式的整体、多维度描述。最后，需要验证我们的结果的外部有效性，以增强研究结果的普遍性。
5 结论
我们的研究使用无监督机器学习方法，基于一系列全面的临床变量，识别出三种临床可识别的子痫前期表型。这些表型在临床表现和妊娠并发症方面存在差异，包括两种晚发性疾病的模式。这些发现支持了子痫前期的异质性，并展示了数据驱动的方法如何重建该疾病的临床意义表型。然而，这些结果应被视为假设生成的。未来需要在更大、更独立的队列中进行研究，以深化此处报告的结果。这些研究可能会带来更复杂和精细的方法来区分子痫前期的表型，从而可能在预测、预防和管理方面取得实质性进展。
作者贡献
Ohad Houri、Lina Youssef和Francesca Crovetto构思了这项研究，获取并验证了基础数据，进行了数据分析，起草了手稿并批准了最终版本。Maria Borrell、Maddalena Crimella、Maria Giulia Ferrante、Rommy H. Novoa、Irene Casas、Noelia Encabo和Leticia Benítez收集数据并验证了结果。Marta Larroya、Anna Peguero、Eva Meler和Sara Castro-Barquero收集数据，验证了临床变量，解释了结果，并审查了手稿并批准了最终版本。Bart Bijnens提供了方法学建议和解释。Francesc Figueras提供了监督和临床解释。Eduard Gratacós、Gabriel Bernardino和Fàtima Crispi提供了高级监督、概念输入、资金/资源、关键修订和最终批准。所有作者都完全访问了数据，参与了数据解释，修订了手稿中的重要内容，并批准了最终版本以供提交。所有作者均符合BJOG的作者资格标准。
致谢
我们感谢所有同意参与本研究的患者，以及西班牙巴塞罗那Clínic-IDIBAPS和Hospital Sant Joan de Déu的生物库对样本的宝贵管理。
资金支持
该项目部分由加泰罗尼亚自治区研究部门（2021-SGR-01422）和Carlos III健康研究所（PI22/00684、PI22/00109、PI24/00127）资助，欧盟也提供了部分资金；同时得到了Madrileña互助基金会（AP180722022、AP16002/2024）和TV3马拉松基金会（202415-30-31和82/257）的支持。Lina Youssef获得了巴塞罗那临床医院BITRECS奖学金“国际生物医学培训研究计划”以及“la Caixa”基金（代码号LCF/PR/SP23/52950012）的资助。Irene Casas得到了Carlos III健康研究所（CM23/00118）的支持。Leticia Benítez得到了Carlos III健康研究所（CM21/00058）的支持。Sara Castro-Barquero获得了Alfonso Martín Escudero基金会奖学金和Carlos III健康研究所（CD24/00244）的支持。Gabriel Bernardino得到了FSE+和“Agencia Estatal de Investigación”MICIU/AEI/10.13039/501100011033（RYC2022-035960-I，PID2023-149959OA-100）的支持。Fàtima Crispi得到了巴塞罗那临床医院（Intensivación Interna）、Carlos III健康研究所（INT25/00064）和西班牙Occident基金会的支持。
声明
作者没有需要报告的情况。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向相应作者请求获取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。
