**摘要**
**背景**
作为一种公认的血管变异，发育不良的椎动脉已被认为是中风的潜在风险因素。本研究旨在评估在20年随访期间，患有与未患有发育不良椎动脉的受试者中新发中风的概率，并探讨基底动脉弯曲的进展如何影响这一概率。
**方法**
这是一项回顾性队列研究，随访时间为20年（2004–2024年，分析于2025年6月进行）。主要结果是随访期间新发后循环梗死的发生情况。我们使用逻辑回归模型分析了性别、基线中风、基线后循环梗死、随访期间的基底动脉狭窄、基底动脉弯曲的进展以及发育不良椎动脉等因素与新发后循环梗死之间的关联。此外，还进行了基底动脉狭窄和基底动脉弯曲进展的中介效应分析。
**结果**
共有1464名受试者被纳入研究，其中547人患有发育不良的椎动脉。在20年的随访期间，91名受试者发生了新发后循环梗死。新发后循环梗死的发生与基底动脉弯曲的进展（比值比1.700，95%置信区间1.032–2.798，p = 0.037）和发育不良的椎动脉（比值比1.481，95%置信区间1.019–2.003，p = 0.015）显著相关。发育不良椎动脉导致的新发后循环梗死的比例受到基底动脉弯曲进展的中介作用，约占50.2%（95%置信区间3.2%–102.4%）。
**结论**
研究结果表明，发育不良的椎动脉与新发后循环梗死有关，而基底动脉弯曲的进展可能是这一关联的潜在中介因素。
**1 引言**
大约40%的人群的两条椎动脉直径不对称（X. Chen等人，2021年）。如果两侧椎动脉的直径差异超过0.3毫米，则较小的一侧被定义为发育不良的椎动脉；如果两侧椎动脉直径相等，则与基底动脉连接更紧密的一侧被认定为主导椎动脉（Hong等人，2009年）。历史上，发育不良的椎动脉被视为一种正常的先天性血管异常。然而，越来越多的证据表明，发育不良的椎动脉是中风的显著风险因素（Sun等人，2022年；W. Zhu等人，2016年）。W. Zhu等人发现，患有发育不良椎动脉的患者中风的风险是未患此病者的两倍（W. Zhu等人，2016年）。发育不良的椎动脉导致中风的机制尚不清楚。基底动脉由两侧椎动脉汇合而成（Wu等人，2024年；J. Zhu等人，2022年）。当两侧椎动脉对称时，基底动脉中的血流更加顺畅。而在发育不良的椎动脉患者中，由于血流不均，基底动脉内会出现湍流（Huang等人，2022年）。湍流可能导致形态学改变。发育不良的椎动脉与基底动脉的弯曲有关，其弯曲方向与发育不良椎动脉的方向一致（Hong等人，2009年）。然而，这些结论基于横断面研究，尚未有纵向队列研究来验证这些发现。血流动力学变化对形态学改变的影响似乎很小且逐渐发生，因此需要更长的观察期。基底动脉的弯曲与中风的发生有关（Hong等人，2009年；Ngo等人，2020年），通常表现为基底动脉弯曲对侧发生的梗死。目前尚不清楚发育不良的椎动脉是否通过影响基底动脉弯曲的机制来诱发中风。在本研究中，我们旨在探讨发育不良的椎动脉是否在长期随访期间是中风的一个风险因素，以及这种风险是否通过基底动脉弯曲的进展来介导。
**2 方法**
2.1 研究人群
这项回顾性、基于医院的纵向队列研究的研究方案已获得各中心伦理委员会的批准（广州医科大学第二附属医院2015-WZ-23，常熟第二人民医院2024-013，苏州大学第一附属医院201600015，无锡人民医院LCSY-2016–04-003），符合《赫尔辛基宣言》的原则。在入组前，已从患者或其授权代表处获得了书面知情同意书。
2.2 实验设计
2004年6月1日至2024年12月31日期间入住这些中心并出现神经系统症状或体征的患者均被连续筛查。所有受试者均接受了标准的磁共振成像（MRI）检查，包括T1加权成像、T2加权成像、扩散加权成像（DWI）、液体衰减反转恢复序列和表观扩散系数图。磁共振血管造影（MRA）用于评估颅内和颅外动脉。符合以下纳入标准的患者被纳入研究：（1）年龄大于18岁；（2）首次和最后一次MRI检查之间的时间间隔至少为10年（3600天）；（3）椎动脉或基底动脉无显著狭窄。符合以下任何一项标准的患者被排除：（1）后续没有进行神经影像学检查；（2）后续神经影像学检查未覆盖整个椎动脉；（3）临床或影像学数据缺失，或神经影像学质量较差；（4）孤立性脑底动脉（ICVA）。
2.3 数据收集
经过培训的访谈者在各中心进行了面对面访谈，收集基线数据，包括人口统计信息（年龄和性别）、中风风险因素（吸烟、饮酒、体重指数[BMI]、高血压、糖尿病、既往中风或短暂性脑缺血发作[TIA]、冠心病[CHD]病史、心房颤动和肿瘤病史）以及用药情况（包括降压药、降糖药、降脂药、抗血小板药和抗凝药）。实验室检查（包括总胆固醇、甘油三酯[TG]、高密度脂蛋白[HDL]胆固醇和低密度脂蛋白[LDL]胆固醇）在禁食12小时后进行。基线和随访时使用3D飞行时间MRA（3D TOF-MRA）评估动脉情况。患者使用1.5特斯拉（T）或3.0T MRI设备进行扫描（Philips或Siemens）。我们使用3D TOF-MRA，采用3D横向快速低角度扫描序列并进行了流量补偿；3T MRI的重复时间/回波时间为15/3.5毫秒（1.5T为24/7.2毫秒），并行成像加速因子为3（1.5T为2），视野为220×180毫米（1.5T为240×200毫米），层厚为1.2毫米，每个切片包含24层，重建图像分辨率为0.3×0.3×0.5毫米（1.5T为0.55毫米，每个切片包含40层，重建图像分辨率为0.4×0.4×0.6毫米）。使用体积渲染重建和最大强度投影重建来优化狭窄检测。重建结果由两位资深神经放射科医生（HL和ZD）盲法评估。在评估者之间存在分歧时，广州医科大学第二附属医院的第三位神经放射科医生进行仲裁。
2.4 变量定义
饮酒定义为大量饮酒（女性每周≥14次，男性每周≥21次）或偶尔大量饮酒（每月至少一次）。高血压定义为收缩压≥140毫米汞柱或舒张压≥90毫米汞柱，或使用任何降压药物，或自我报告有高血压病史。糖尿病定义为HbA1c≥6.5%，或空腹血糖≥7.0毫米摩尔/升，或2小时口服葡萄糖耐量试验血糖≥11.1毫米摩尔/升，或随机葡萄糖试验血糖≥11.1毫米摩尔/升，并伴有糖尿病症状，或使用任何降糖药物，或自我报告有糖尿病病史。梗死部位根据Oxfordshire社区中风项目分类（Kopyta等人，2020年）进行分类，包括总前循环梗死（TACI）、部分前循环梗死（PACI）和后循环梗死（POCI）。TACI是一种影响整个由颈内动脉供血的前循环的大面积梗死。PACI是一种较轻微的中风，仅影响部分前循环，而POCI是指由后循环供血的脑区发生的梗死。由于基底动脉弯曲的进展率相对较低，因此复发性中风定义为在索引MRI扫描后至少3000天内新发现的任何梗死。如果发生多次新发中风，则记录第一次发生的时间用于分析。基底动脉的弯曲程度根据其在整个路径中的最外侧位置进行评估：0表示中线；1表示斜坡或鞍背内侧边缘至外侧边缘（1.02–2.68毫米）；2表示斜坡或鞍背外侧边缘至外侧边缘（2.69–3.76毫米）；3表示小脑桥角池（≥3.77毫米）（Smoker等人，1986年）。基底动脉弯曲的进展定义为从基线时的较低等级发展为随访时的较高等级，例如从1级发展为3级。ICVA或基底动脉的狭窄定义为显著狭窄（≥50%），使用WASID方法（Chimowitz等人，2005年）。发育不良的椎动脉定义为椎动脉的颅内段直径明显变窄，小于对侧的一半（两侧直径差异≥0.3毫米），或绝对直径<2毫米（Liu等人，2020年）。在我们的队列中，所有椎动脉狭窄（VAH）病例均为单侧，因为双侧椎动脉狭窄较为罕见，未在我们的样本中发现。孤立性椎动脉定义为不与基底动脉相通但终止于同侧PICA的椎动脉，通过MRA确认（J. Zhu等人，2022年）。
2.5 统计分析
统计分析使用SPSS（版本20.0）进行。双侧p<0.05被认为具有统计学意义。连续变量使用Kolmogorov–Smirnov检验检测正态性。正态分布的连续变量以均值±标准差表示，分类变量以百分比表示。连续变量的组间差异使用Kruskal–Wallis检验进行分析，分类变量使用卡方检验进行分析。逻辑回归用于分析发育不良的椎动脉与复发性POCI之间的关联，计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）。生成Kaplan–Meier无事件生存曲线，并通过log-rank检验评估显著性。从DAG（图1）中识别出几个中介因素，使用mediation R包（Li等人，2024年）进行了药物效应分析。间接效应是通过将两个回归模型的系数相乘得到的：一个模型计算中介因素对暴露的影响，另一个模型计算暴露和中介因素对结果的影响。结构方程建模用于测量变量之间的直接和间接关系，并确定发育不良的椎动脉、椎动脉狭窄、基底动脉狭窄、基底动脉弯曲进展和复发性POCI之间的结构。计算了三个中介因素的中介比例（95% CI）：椎动脉狭窄、基底动脉狭窄和基底动脉弯曲进展。
**3 结果**
如图2所示，最终纳入1464名受试者（平均年龄63.14±10.40岁；714名男性[48.8%]），其中547人患有发育不良的椎动脉（37.4%）。中位随访时间为10.92±2.23年。
3.1 描述性分析
表1列出了受试者的基本特征。男性和吸烟者更可能患有发育不良的椎动脉。尽管两组之间的总体中风发病率没有显著差异，但患有发育不良椎动脉的患者POCI的患病率更高（10.45% vs 7.1%，p<0.05，表1）。患有发育不良椎动脉的患者基底动脉弯曲更为常见；此外，更多患有发育不良椎动脉的患者出现了基底动脉弯曲的进展（28.2% vs 13.0%，p<0.05，表1）。有趣的是，患有与未患有发育不良椎动脉的患者在随访期间基底动脉狭窄或基底动脉狭窄方面没有显著差异。患有发育不良椎动脉的患者在随访期间新发POCI的发病率更高（8.2% vs 5.0%，p<0.05，表1）。**特征**
- **正常基底动脉（VA）**
- **基底动脉发育不良（Hypoplastic VA）**
**p值**
**95%置信区间（95% CI）**
**受试者数量**
- 917人
- 547人
**年龄（岁）**
- 63.07 ± 10.54岁
- 63.27 ± 10.15岁
- p = 0.720
- −1.304–0.900
**性别**
- 男性：425人（46.3%）
- 女性：289人（52.8%）
- p = 0.016
- 1.049–1.603
**危险因素**
- **体重指数（BMI，kg/m²）**：24.09 ± 3.72
- 24.17 ± 3.56
- p = 0.746
- −0.554–0.397
- **吸烟**：151人（16.5%）
- 113人（20.7%）
- p = 0.044
- 1.008–1.732
- **饮酒**：59人（6.4%）
- 30人（5.5%）
- p = 0.462
- 0.537–1.327
- **高血压**：522人（56.9%）
- 313人（57.2%）
- p = 0.912
- 0.817–1.254
- **糖尿病**：178人（19.4%）
- 110人（20.1%）
- p = 0.745
- 0.801–1.363
- **高脂血症**
- **总胆固醇（TC，mmol/L）**：4.64 ± 1.09
- 4.79 ± 1.19
- p = 0.036
- −0.290–0.010
- **甘油三酯（TG，mmol/L）**：1.56 ± 1.08
- 1.69 ± 2.29
- p = 0.234
- −0.324–0.079
- **高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c，mmol/L）**：1.09 ± 0.28
- 1.09 ± 0.27
- p = 0.903
- −0.033–0.037
- **低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c，mmol/L）**：2.97 ± 0.87
- 3.05 ± 0.92
- p = 0.150
- −0.192–0.029
**药物使用**
- **降压药**：433人（47.2%）
- 259人（47.3%）
- p = 0.962
- 0.813–1.243
- **降糖药**：172人（18.8%）
- 102人（18.6%）
- p = 0.958
- 0.757–1.303
- **降脂药**：310人（33.8%）
- 187人（34.2%）
- p = 0.882
- 0.813–1.272
- **抗血小板药**：349人（38.1%）
- 202人（36.9%）
- p = 0.666
- 0.766–1.186
- **抗凝药**：16人（1.7%）
- 11人（2.0%）
- p = 0.714
- 0.532–2.509
**病史**
- **中风或短暂性脑缺血发作（TIA）**：368人（40.1%）
- 210人（28.4%）
- p = 0.510
- 0.748–1.155
- **冠状动脉疾病（CHD）**：107人（11.7%）
- 51人（9.3%）
- p = 0.162
- 0.548–1.106
- **心房颤动**：12人（1.3%）
- 9人（1.6%）
- p = 0.600
- 0.528–3.014
- **肿瘤**：79人（8.6%）
- 38人（6.9%）
- p = 0.255
- 0.530–1.184
- **新发中风**：236人（25.7%）
- 163人（29.8%）
- p = 0.091
- 0.968–1.550
- **后循环梗死（POCI）**：65人（7.1%）
- 57人（10.4%）
- p = 0.026
- 1.050–2.213
**基底动脉弯曲情况**
- 123人（13.4%）
- 195人（36.6%）
- p < 0.001
**分级**
- **1级**：86人（9.4%）
- 123人（22.5%）
- p = 0.962
- **2级**：26人（2.8%）
- 50人（9.1%）
- p = 0.958
- **3级**：11人（1.2%）
- 22人（4.0%）
- p = 0.958
**基底动脉狭窄随访**
- 144人（15.7%）
- 71人（13.0%）
- p = 0.154
- 0.589–1.088
- **基底动脉弯曲进展**：119人（13.0%）
- 154人（28.2%）
- p < 0.001
- 2.010–3.435
- **新发POCI**：46人（5.0%）
- 45人（8.2%）
- p = 0.014
- 0.109–2.597
**脑部受累部位**
- **脑干（Medulla）**：2人（0.2%）
- **桥脑（Pons）**：3人（0.5%）
- **中脑（Midbrain）**：4人（0.4%）
- **小脑（Cerebellum）**：6人（0.6%）
- **枕叶和丘脑（Occipital lobe and thalamus）**：8人（0.9%）
- 15人（2.7%）
**注**：p < 0.05被认为具有统计学意义。连续变量使用Kolmogorov–Smirnov检验进行正态性检验；正态分布的连续变量以“平均值±标准差”表示，分类变量以百分比表示。组间差异使用Kruskal–Wallis检验（连续变量）和卡方检验（分类变量）进行分析。
**3.2 多变量分析**
表2总结了单变量和多变量分析的结果。在20年的随访期间，共有213名患者发生了新发中风，其中91例发生在后循环区域。调整性别和基线POCI后，基线时有急性中风的患者发生新发POCI的比值比（OR）显著高于无急性中风的患者（OR 1.974，95% CI 1.174–3.322，p = 0.010；随访期间有基底动脉狭窄的患者OR 2.295，95% CI 1.459–3.609，p < 0.001；基底动脉弯曲进展的患者OR 1.700，95% CI 1.032–2.798，p = 0.037；基底动脉发育不良的患者OR 1.481，95% CI 1.019–2.003，p = 0.015）。
**3.3 中介分析**
表3显示了假设无暴露-中介交互作用的情况下的中介分析结果。调整性别、基线急性中风和POCI以及总胆固醇（TC）后，基底动脉弯曲进展介导的基底动脉发育不良对复发性POCI效应的比例为50.2%（95% CI 3.2%–102.4%）。基底动脉狭窄和基底动脉弯曲未见显著的中介效应。
**4 讨论**
本研究发现，在10.9年的中位随访期间，基底动脉发育不良、基底动脉狭窄和基底动脉弯曲进展是新发POCI的风险因素。基底动脉发育不良通过基底动脉弯曲进展导致新发POCI，而非基底动脉狭窄。本研究的优势在于它展示了基底动脉发育不良在中风发病中的作用，并通过大样本量的纵向队列研究阐明了可能的机制。在患有中风的患者以及健康个体中，基底动脉发育不良较为常见。在我们的队列中，三分之一出现神经系统症状或体征的患者存在基底动脉发育不良，这一发现与先前的研究一致。一项基于医院的研究表明，所有入住急诊科的患者都接受了MRI扫描，结果显示约四分之一的患者存在基底动脉发育不良（Freund等人，2008年）。主动脉起源异常或横窦入口异常的患者特别容易发生基底动脉发育不良（Kim等人，2017年）。此外，基于36对亲子关系的研究提示基底动脉发育不良可能存在X连锁遗传模式（Deminar等人，2001年）。在中风患者中，尤其是POCI患者中，基底动脉发育不良的患病率显著更高。在112名POCI患者中，58人（51.8%）存在基底动脉发育不良，其中10例存在双侧高变异性的基底动脉（Park等人，2007年）。我们的数据还显示基线时基底动脉发育不良与POCI之间存在关联。在20年的随访期间，23.9%的基底动脉发育不良患者发生了新发中风，其中34.3%发生在后循环区域。因此，我们的数据表明基底动脉发育不良是中风发病的风险因素。基底动脉发育不良患者中风发病的机制尚不清楚。考虑到动脉粥样硬化在中风中的作用，我们最初研究了基底动脉发育不良对基底动脉狭窄的影响，但随访期间未发现基底动脉狭窄的显著差异。虽然基底动脉狭窄是中风发生的预测因素，但未观察到基底动脉狭窄与基底动脉发育不良之间的相关性。其他研究也表明，基底动脉发育不良患者的基底动脉直径与正常患者无显著差异（Feng等人，2020年）。Park等人的一项横断面研究发现，基底动脉发育不良与多发性及广泛性病变倾向相关，并且基底动脉发育不良对侧的发生率增加（Park等人，2007年）。这种差异可能归因于不同研究之间的队列特征和样本量差异。先前的研究发现基底动脉发育不良与基底动脉弯曲之间存在密切关系（Sahin和Gokce，2023年）。基底动脉弯曲被认为是桥脑梗死的独立预测因素（Zhang等人，2014年）。当基底动脉弯曲与其他血管危险因素结合时，桥脑梗死的风险增加（Zhang等人，2014年）。在我们的研究中，基底动脉发育不良与基底动脉弯曲相关。此外，基底动脉发育不良患者的基底动脉弯曲程度更严重，且基底动脉弯曲进展是POCI的独立预测因素。关于基底动脉弯曲的方向，主导基底动脉的一侧与基底动脉弯曲之间存在负相关（Sahin和Gokce，2023年；Zheng等人，2021年）。基底动脉弯曲的机制可能与基底动脉发育不良患者的动态血流量显著减少有关，而对照侧的基底动脉表现出代偿性血流量增加（Y. Y. Chen等人，2010年）。我们的中介分析表明，基底动脉发育不良通过促进基底动脉弯曲进展导致中风的发生。
**4.1 限制**
首先，本研究基于MRI结果，排除了无法进行MRI扫描的患者，可能存在选择偏倚。其次，这是一项基于医院的研究，仅纳入了因神经系统症状或体征而接受MRI扫描的患者，因此无法确定基底动脉发育不良在普通人群中的发病率和临床意义。第三，本研究中的中风定义基于DWI阴性的中风病例，采用严格标准的原因是与后循环问题相关的症状（如头晕或孤立性眩晕）较为常见；然而，当DWI结果为阴性时，这些症状很少用于中风诊断。此外，我们没有系统地将复发性中风分类为不同的病因亚型（如心源性栓塞、大动脉性、腔隙性或原因不明）。第四，由于常规MRA协议无法提供足够的空间分辨率来评估侧支循环（如后交通动脉（Pcom）和胎儿型后脑动脉（PCA）的影响，因此未能评估其作用。未来的前瞻性研究应结合高分辨率MRA或CTA来评估侧支循环对基底动脉发育不良、基底动脉弯曲和中风风险的影响。第五，这是一项基于常规MRA的回顾性纵向研究，缺乏流动相关的序列数据。第六，我们未进行动物实验来研究基底动脉发育不良对基底动脉弯曲和中风发病的影响。虽然我们的中介分析表明基底动脉弯曲进展可能解释了基底动脉发育不良与新发POCI之间约50.2%的关联，但宽泛的95%置信区间（3.2%–102.4%）表明统计不确定性较大。这种不确定性可能源于POCI事件数量较少（n = 91）、随访期较长以及后循环中风的异质性。此外，缺乏系统的病因亚型分类（如心源性栓塞、大动脉性、腔隙性）也影响了中介模型的假设。因此，我们不能确定中介比例的准确性；相反，我们认为基底动脉弯曲进展可能是需要进一步研究的潜在中介因素，尤其是在更大样本量和更精确的血流动力学评估下（如4D流动MRI）。BA弯曲的进展可能代表了这种关联中的一个潜在中间因素，但中介效应并不精确，应谨慎解读。未来需要进一步的研究来验证这一机制途径。
作者贡献：
李杰：数据整理
叶泽明：数据整理
刘辉：数据整理
戴正：方法学、撰写、审稿与编辑
何晓刚：数据整理
傅琴：撰写、审稿与编辑
曾冠峰：数据整理
姜永军：撰写、审稿与编辑、概念化、方法学、监督、正式分析
朱珏华：数据整理
杨培群：数据整理
所有作者均已阅读并批准了提交的手稿版本，并同意对各自的工作内容及其准确性或完整性负责。
致谢：
作者无需要报告的内容。
资助：
本研究得到了中国国家自然科学基金（82371345和82571487）、广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515013188）、广州市科技项目（2024A03J0941）以及南京医科大学无锡医学中心临床试验和队列研究资助（WMCC202506）的支持。这些资助方未参与研究的设计、数据收集与分析、数据解释或手稿撰写过程。
利益冲突：
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明：
数据可供授权用户和应用程序在需要时获取。
同行评审：
为保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在此链接查看：https://doi.org/10.1002/brb3.71488
评审轮次4：
编辑决定函：2026/04/29
评审员1报告：2026/04/28
评审轮次3：
编辑决定函：2026/04/21
评审员1报告：2026/04/21
评审轮次2：
编辑决定函：2026/04/12
评审员1报告：2026/04/11
评审轮次1：
编辑决定函：2026/04/01
评审员2报告：2026/04/01
评审员1报告：2025/11/13
打赏
