2021/22年度欧洲基线系列添加物质的贴片测试结果——欧洲皮肤病学会（ESCD）下属的ESSCAA和EBSB工作组的联合结果，以及GEIDACC的研究成果

摘要

背景
过敏原会定期被添加到欧洲基线系列（EBS）中，以评估它们在连续贴片测试中的价值。

目的
本文旨在展示2021年和2022年在13个欧洲国家的54个部门中对连续患者进行的过敏原测试结果。

方法
匿名或假名化的个人数据，以及部分聚合的贴片测试结果数据及其临床相关性被前瞻性地收集，并集中汇总和分析。

结果
2021年和2022年，共有18,832名患者接受了EBS的贴片测试，2,860名患者接受了TRUE Test基线系列的测试（其中包含了一些缺失的EBS过敏原）。在这些患者中，有17,359名患者还接受了19种审计过敏原制剂中的一种或多种的测试。除了萜烯氢过氧化物（OOH）外，它们产生了最多的阳性贴片测试反应（芳樟醇-OOH 1%：7.65% [95% CI] 和柠檬烯-OOH 0.3%：6.78% [95% CI]），苯并噻唑啉酮（3.71% [95% CI]）、亚硫酸氢钠（3.49% [95% CI]）、Evernia furfuracea（树苔）（1.79% [95% CI]）以及癸基和月桂基葡萄糖苷（分别为1.49% [95% CI] 和 1.26% [95% CI]）也经常出现阳性反应。其他过敏原的阳性贴片测试反应率约为1%或更低。临床相关性各不相同，其中Evernia furfuracea、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇和萜烯氢过氧化物在超过2/3的病例中被认为具有相关性，而苯并噻唑啉酮和亚硫酸氢钠的相关性仅在一半或更少的病例中得到确认。

结论
当前的结果以及其他已发表的数据将有助于决策者考虑是否修订EBS，这取决于阳性反应的频率、它们的临床相关性以及每种过敏原的整体反应特征。

1 引言
“基线”系列应包括对大多数患者来说最重要的接触性过敏原。它通常用于对所有疑似或需要排除过敏性接触性皮炎的患者进行贴片测试。其组成会随时间和地理区域的变化而变化，反映了暴露情况的不同。根据二十年前发布的关于基线系列目标的基本概念性思考[1]，最近重新审视了纳入标准[2]。2019版的欧洲基线系列（EBS）[3]一直使用到2022年底，随后是2023版[4]。本文总结了2021/22年度推荐添加的过敏原以及正在考虑纳入EBS的其他过敏原的测试结果。这些“审计”过敏原尚未（尚未）包含在EBS中，但会定期评估其是否适合纳入EBS，或者建议在特定的贴片测试系列中使用。数据由欧洲接触性过敏监测系统（ESSCA）的成员、欧洲接触性皮炎学会（ESCD；https://www.escd.org）的EBS工作组成员提供，以及西班牙“Grupo Español de Investigación en Dermatitis de Contacto y Alergia Cutánea”（GEIDAC）/“Registro Español de Dermatitis de Contacto”（REIDAC）监测网络提供的聚合结果。

2 方法
关于方法学背景，读者可以参考2021/22年EBS测试结果的平行出版物[6]。简而言之，上述大多数小组的成员除了提供EBS结果外，还提供了关于其他“审计”过敏原的匿名或假名化个人数据。西班牙REIDAC网络以及英国的一个部门（利兹）提供了聚合数据，即接受测试的患者数量、阳性反应数量和可疑反应数量。所有小组都遵循了ESCD的贴片测试指南[7]。与EBS结果分析一样，使用第3天至第5天（包括第5天）的最大反应作为结果，遵循当前的ESSCA标准（见[6]中的讨论）。由于在评估潜在的EBS过敏原时，阳性贴片测试反应的临床相关性特别重要，因此通常不愿意使用相关性信息，这主要是由于缺乏标准化的定义和用法[8]。尽管这些数据的“可靠性”较低，但仍描述性地检查了相关性分类为“当前”、“当前/职业性”、“当前/非职业性”、“过去”、“过去/职业性”和“过去/非职业性”的频率。在这种情况下，没有考虑“可能”甚至“很可能”的相关性，而只考虑了“确定”的相关性，前提是这种分类是可行的——或者没有进一步区分相关性的情况，这在大多数部门的用法中很常见。如果患者接受了多种过敏原浓度的测试，则不同浓度之间的临床相关性没有差异；然而，如果不同的患者（在不同的部门）接受了不同浓度的测试，则临床相关性会按测试浓度分层。需要注意的是，只有当涉及过敏原的个别数据存在时，才能评估同时发生的反应性，而这只是部分情况。因此，两种过敏原的总测试人数可能远高于实际可用的配对患者数据集的数量；始终指定了有效样本量。数据管理和统计分析使用R统计软件（https://www.r-project.org；RRID:SCR_001905）版本4.4.x.进行，遵循相关指南，包括精确的95%置信区间（CIs）[9]。对于计算零比例的95%置信区间（CIs），使用了近似精确CI的方法[10]。通过使用双变量比值比（OR）及其伴随的95%置信区间（CI）来说明接触性过敏原之间的交叉反应性。

3 结果
在2021-2022报告期间，13个欧洲国家的66个参与部门中对22,891名连续患者进行了贴片测试，其中18,832名患者接受了EBS的测试，在西班牙，2,702名患者接受了TRUE Test（SmartPractice，Phoenix，AZ）的测试，通常还添加了被认为是重要的EBS过敏原，如香料混合物II或甲基异噻唑啉酮。许多部门还对连续患者进行了本出版物范围内的一种或多种过敏原的测试；总共57个部门。共有17,346名（92.1%）患者至少接受了一种额外的过敏原测试，如果将TRUE Test的测试患者也考虑在内，则为80.6%。表1显示了按国家划分的患者数量，以及每个国家贡献的部门数量。表S1显示了各部门和每年的个别贡献。根据MOAHLFA(P) [11]的人口特征，主要与同一报告期的EBS结果分析[6]中呈现的特征相符，并显示在表S2中。表2显示了使用（欧洲）基线系列测试的19种过敏原的贴片测试结果。

表1. 按国家划分的贴片测试贡献（包括一些审计过敏原）和每个国家的部门数量。
国家 N（部门）
N（接受测试）
AT（奥地利）
1 184
BE（比利时）
1 891
CH（瑞士）
4 1077
DE（德国）
11 3408
ES（西班牙）
26 3872
GR（希腊）
2 501
HU（匈牙利）
1 509
IT（意大利）
3 1344
LT（立陶宛）
1 701
NL（荷兰）
2 1929
PL（波兰）
1 86
PT（葡萄牙）
1 524
UK（英国）
3 2320
总计 57
17,346

表2. 在欧洲接触性过敏监测系统（ESSCA）的57个活跃部门中，连续患者对欧洲基线系列（包括审计过敏原）的贴片测试结果（第3天至第5天），以及来自EBS工作组的额外贡献者和“Grupo Español de Investigación en Dermatitis de Contacto y Alergia Cutánea”（GEIDAC）成员的贡献。
过敏原 测试浓度 +
++/+++
?+/IR %阳性（95% CI）
亚硫酸氢钠 1.0 9703 246 93 3.49 (3.14–3.88)
2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇 0.5 644 10 11 0.53 (0.37–0.74)
二唑烷基脲 2.0 897 42 10 12 0.58 (0.43–0.76)
咪唑烷基脲 2.0 961 47 10 27 0.59 (0.45–0.77)
菊科混合物IIa 2.5 514 51 21 27 1.40 (1.10–1.76)
菊科混合物IIa 5.0 475 40 26 17 1.39 (1.08–1.76)
芳樟醇氢过氧化物 1.0 856 522 133 259 7.65 (7.09–8.23)
芳樟醇氢过氧化物 0.5 909 367 67 163 4.77 (4.34–5.23)
柠檬烯氢过氧化物 0.3 891 480 124 197 6.78 (6.26–7.32)
柠檬烯氢过氧化物 0.2 704 308 73 130 5.41 (4.89–5.96)
苯并噻唑啉酮 0.1 790 239 54 80 3.71 (3.30–4.15)
辛基异噻唑啉酮 0.1 748 51 27 1.04 (0.82–1.30)
癸基葡萄糖苷 5.0 908 105 30 98 1.49 (1.25–1.76)
月桂基葡萄糖苷 3.0 941 107 12 111 1.26 (1.05–1.51)
Evernia furfuracea（树苔） 1.0 391 60 10 4 1.79 (1.40–2.26)
山梨醇倍半油酸酯（SSO） 20 10,714 61 16 108 0.72 (0.57–0.90)
山梨醇倍半油酸酯（SSO） 5.0 891 3 0 0 0.34 (0.07–0.98)
山梨醇倍半油酸酯（SSO） 2.0 891 1 0 2 0.11 (0–0.62)
帕特诺利德 0.1 398 19 9 7 0.70 (0.47–1.01)
黑色橡胶混合物 0.6 433 20 8 8 0.65 (0.43–0.93)

注：浓度以%表示，测试在凡士林中。
a
菊科混合物2.5%（5.0%）含有以下提取物和单一化合物：Anthemis nobilis 0.6%（1.2%）、Chamomilla recutita 0.6%（1.2%）、Achillea millefolium 0.5%（1.0%）、Tanacetum vulgare 0.5%（1.0%）、Arnica montana 0.25%（0.5%）和帕特诺利德0.05%（0.1%）。在5147名接受菊科混合物II 2.5%测试的患者中，有815名也接受了帕特诺利德0.1%的测试。一致性很高，7名患者对两种制剂都呈阳性反应，804名患者对两者都呈阴性反应。有1名患者仅对帕特诺利德呈阳性反应，3名患者仅对菊科混合物II呈阳性反应。通过比值比（OR）量化的一致性非常高，为1876（95% CI: 173.2–20318.2）。菊科混合物II 5%也用于贴片测试，共有4755名患者，阳性反应率为1.39%（1.08%–1.76%）。没有数据可用于检查帕特诺利德与较高浓度菊科混合物的同时反应性。在2124名患者中同时测试了N-异丙基-N′-苯基-p-苯二胺（IPPD）和黑色橡胶混合物，从而可以比较阳性反应。这些反应在8名患者中对两者都有，在7名患者中仅对IPPD有反应，而在2102名患者中仅对黑色橡胶混合物有反应。山梨醇倍半油酸酯（SSO）在3种不同浓度下进行了测试，尽管只有一个部门进行了测试，而SSO 20%是测试最频繁的添加物之一（表2）。对SSO 2%呈阳性的患者也对两种较高浓度有反应，对SSO 5%呈阳性的两名患者也对SSO 20%有反应。考虑到SSO是香料混合物I（FM I）中的分散剂，评估了FM I和SSO 20%之间的联合反应性。虽然大多数患者（n = 8145）对两种测试过敏原都没有反应，但有35名患者对两者都有反应。在2823名有个体数据的患者中评估了癸基和月桂基葡萄糖苷之间的同时反应性：26名患者对两种葡萄糖苷都有反应，2759名患者对两者都没有反应，26名患者仅对癸基葡萄糖苷有反应，12名患者仅对月桂基葡萄糖苷有反应（OR 229.9 (95% CI: 104.8–504.3)）。如果仅依赖癸基葡萄糖苷来筛查“葡萄糖苷接触性过敏”，则会有0.43%（0.22%–0.74%）的连续患者被遗漏。

关于Evernia furfuracea（树苔），在2048名接受树苔测试的患者中评估了其与FM I（因为其中含有E. prunastri提取物）和colophonium的同时反应性，以及由于通常污染树苔的（氧化）树脂酸。关于FM I，20名患者对FM I和树苔都呈阳性反应，121名患者仅对FM I呈阳性反应，17名患者仅对树苔呈阳性反应（OR 18.4 (95% CI: 9.4–36)）。关于colophonium，16名患者对colophonium和树苔都呈阳性反应，54名患者仅对colophonium呈阳性反应，21名患者仅对树苔呈阳性反应（OR 27.6 (95% CI: 13.6–55.8)）。总共有七名患者（占0.34%，即0.14%–0.7%）仅对树苔产生反应，而对FM I和colophonium没有反应。从另一个角度来看，如果被诊断为对FM I和colophonium过敏，那么对树苔敏感的阳性预测值（PPV）分别为14.2%（8.9%–21.1%）和22.9%（13.7%–34.5%）。最后，三种释放甲醛的防腐剂被纳入了2019年EBS版本的“推荐添加物”列表中[3]。这些防腐剂与甲醛之间的交叉反应也进行了研究。在8148名接受1%甲醛水溶液贴片测试的患者中（即推荐贴片测试剂量的一半）：(i) 150名患者还接受了0.5%浓度的2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇（Bronopol）测试，但由于样本量较小，这里没有进一步分析；(ii) 1381名患者接受了2%浓度的二唑烷基脲测试，其中8名对二唑烷基脲呈阳性的患者中有25名（3.19%–65.09%）也对甲醛呈阳性；(iii) 1387名患者接受了2%浓度的咪唑烷基脲测试，其中15名对二唑烷基脲呈阳性的患者中有6.67%（0.17%–31.95%）也对甲醛呈阳性。在5630名接受2%甲醛水溶液贴片测试的患者中：(i) 1070名患者还接受了0.5%浓度的2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇测试，其中5名对2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇呈阳性的患者中没有人对甲醛呈阳性；(ii) 2717名患者接受了2%浓度的二唑烷基脲测试，其中20名对二唑烷基脲呈阳性的患者中有15名（3.21%–37.89%）也对甲醛呈阳性；(iii) 3357名患者接受了2%浓度的咪唑烷基脲测试，其中26名对二唑烷基脲呈阳性的患者中有19.23%（6.55%–39.35%）也对甲醛呈阳性。由于咪唑烷基脲已被从2023年EBS版本的“推荐添加物”列表中移除[4]，因此也研究了这种防腐剂与甲醛之间的共反应性。在同时接受这两种防腐剂测试的4105名患者中，有19名对两者都呈阳性，9名仅对二唑烷基脲呈阳性，19名仅对咪唑烷基脲呈阳性；这种差异在统计学上并不显著（p = 0.09，McNemar检验）。

4 讨论
本报告更新了之前关于正在考虑纳入EBS的过敏原制备物的不断变化的集合的ESSCA报告，特别是2019/2020年的分析[12]。2021/22年的EBS贴片测试结果在另一篇出版物中进行了展示和讨论[6]。那篇论文中讨论了一些一般性方面，这里不再赘述，例如缺乏普遍进行的D7读数及其后果。在接下来的部分中，将逐一讨论所选过敏原的重要方面。这些内容在表S4中进行了总结。苯并噻唑啉酮（BIT）、亚硫酸氢钠和癸基葡萄糖苷已经被纳入当前使用的2023年EBS版本[4]。

4.1 亚硫酸氢钠
亚硫酸氢钠是一种标志性的亚硫酸盐接触过敏原，其致敏率仍然较高，为3.49%（3.14%–3.88%），与之前的分析（3.0% [2.58%–3.51%] [12]）相比略有上升。这与最近报告的亚硫酸盐接触过敏率上升的趋势一致[13]，尽管在美国亚硫酸盐接触过敏的发病率似乎较低，为2.7% [14]。然而，其临床相关性往往难以确定（现在仅为39.5%，而之前为58%），这可能与亚硫酸盐的广泛存在且常常隐蔽有关。尽管如此，最近的研究再次证实了它们的潜在相关性，尤其是在化妆品（包括染发剂）和药品（包括注射用局部麻醉剂、透皮治疗系统，尤其是眼科药物）中[15-17]。食品和酒精饮料也可能是亚硫酸盐的来源，但报告较少[18]。此外，新的暴露源包括手套（导致手部皮炎[14]）和衣物[13, 19]。最后，虽然较少见，但新的职业来源也被指出（例如在面包师中[20]）。另一个新发现是亚硫酸盐接触过敏在口腔扁平苔藓患者中的潜在相关性[21]；然而，在临床实践中，亚硫酸氢钠接触过敏的临床相关性往往难以明确，正如我们的结果中所显示的那样（表3）。

表3. 连续测试患者中阳性反应的临床相关性
过敏原 当前相关性 过去相关性 相关百分比
NEC 发生 未发生 NEC 发生 未发生 (95% CI)
亚硫酸氢钠 63 1 25 9 0 2 39.5% (33.5%–45.8%)
2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇 12 0 1 0 0 68.4% (43.4%–87.4%)
二唑烷基脲 11 2 4 2 0 47.5% (31.5%–63.9%)
咪唑烷基脲 5 4 4 1 0 32.6% (19.5%–48.0%)
菊科混合物（2.5%） 1 3 12 0 2 72.0% (50.6%–87.9%)
菊科混合物（5.0%） 28 2 3 3 3 59.1% (46.3%–71.0%)
芳樟醇过氧化物 154 13 181 12 1 75.2% (71.1%–78.9%)
柠檬烯过氧化物 154 6 167 7 0 74.7% (70.4%–78.7%)
苯并噻唑啉酮 43 12 21 5 0 51.9% (43.8%–59.8%)
辛基噻唑啉酮 14 1 4 1 0 40.4% (27.0%–54.9%)
癸基葡萄糖苷 35 1 17 1 0 3 52.3% (42.5%–61.9%)
月桂基葡萄糖苷 21 3 15 1 0 38.1% (28.8%–48.1%)
树苔（Evernia furfuracea） 33 0 13 2 0 68.6% (56.4%–79.1%)
山梨醇倍半油酸酯（SSO） 19 0 11 6 0 46.8% (35.3%–58.5%)
帕特诺利德 11 2 4 2 0 66.7% (47.2%–82.7%)
黑色橡胶混合物 1 3 2 1 0 25.0% (10.7%–44.9%)

注：这是在11,541名患者中定期记录的数据，这些患者的过敏原测试结果通常是可获得的（N = 11,610），不包括来自西班牙的汇总数据，但包括了来自英国利兹的数据，因为这些数据中包含了“当前NEC”和“过去NEC”的相关信息。因此，“%相关”的分母并不对应于表2中显示的结果。缩写说明：NEC表示未在其他类别中分类；occ表示职业相关。

4.2 苯并噻唑啉酮和辛基噻唑啉酮
与2019/2020年的分析[12]相比，对BIT（3.71% [3.3%–4.15%]）和辛基噻唑啉酮（OIT）（1.04% [0.82%–1.3%]）的阳性贴片测试反应率仍然很高，虽然略低于之前，但仍远高于纳入EBS的阈值。然而，它们的临床相关性并不总是明确的，尤其是对于BIT。虽然0.1%浓度的BIT被纳入了2023年EBS版本，但0.1%浓度的OIT仍被列入推荐添加物[4]。在欧盟内，这两种物质在化妆品中的使用从未被允许。因此，接触BIT和OIT主要与非化妆品产品有关，如油漆、清漆、洗涤剂、金属加工液和粘合剂，特别是在这些产品中BIT的使用越来越多[22]。比利时[24]、德国[25]、英国[26]和西班牙[27]的数据证实了这种特定衍生物引起的致敏率显著增加，尽管其相关性仍难以确定。在北美，BIT的致敏率从2017-2018年的7.3%增加到2019-2020年的10.4%[28, 29]。较高的致敏率可能是因为BIT在北美被允许用于化妆品。在欧盟内，BIT在2024年9月被重新分类为1A类皮肤致敏剂（欧盟法规2024/197修订了欧盟法规1272/2008），并且标签上的具体浓度限制从0.05%降低到0.036%，尽管这仍然高于MCI/MI和MI的0.0015%。因此，BIT仍然是工业界有吸引力的防腐剂。关于OIT，最近发现一个新的消费者暴露源是（合成）皮革耳机[30, 31]。

4.3 山梨醇倍半油酸酯
乳化剂山梨醇倍半油酸酯（SSO）本身就是一个众所周知的皮肤致敏剂[32]，由于存在于面部化妆品[33]和药品（如皮质类固醇霜[34]）中，能够引发相关的接触过敏。此外，它是许多贴片测试制剂中的成分，浓度在1%到5%之间，包括Myroxylon pereirae树脂、癸基葡萄糖苷、2-羟基乙基甲基丙烯酸酯（HEMA），特别是FM I[32]（无论贴片测试供应商如何）。在皮肤病学部门信息网络（IVDK）中，自2015年以来，20%浓度的SSO一直是基线系列的一部分，2016年至2019年间，德国、奥地利和瑞士参与部门的SSO致敏率在0.6%到0.9%之间[32]，略高于瑞典报告的0.48%[35]，但与这里观察到的结果相似（0.72% [0.57%–0.9%]），实际上超过了纳入EBS的阈值。在解释对FM I等物质的阳性贴片测试反应时，必须考虑SSO在各种贴片测试制剂中的存在。在当前的数据集中，640名对FM I呈阳性反应的患者中有35名也对SSO呈阳性。在这些患者中，他们可能对SSO而不是香料敏感，或者两者都敏感；在这种情况下，确认或排除香料接触过敏可能很困难[35]。同样，在IVDK网络中，2016年至2019年间对FM I呈阳性反应的患者中有5.5%也对SSO呈阳性。此外，有35名患者仅对SSO呈阳性，而对FM I不敏感。这可能是由于20%测试制剂中SSO的浓度高于FM I中的5%浓度。此外，还需要考虑可疑的、刺激性的和潜在的假阳性反应（即通常显示为+阳性贴片测试结果）对SSO的反应。尽管如此，仍同意将20%浓度的SSO及其成分5%浓度的山梨醇单油酸酯作为2023年EBS更新的推荐添加物，直到有更多证据可以确定SSO是否应纳入EBS[4]。鉴于目前发现的显著流行率和不低的相关性（46.8% [35.3%–58.5%），以及它在解释含有这种乳化剂的贴片测试反应中的作用，将其纳入EBS似乎是合理的，甚至是必要的。

4.4 菊科过敏
尽管菊科过敏原通常被认为天然且无害，但众所周知，它们可以引起接触过敏，尤其是在园艺师、花商和农业工人等高风险群体中[36]。此外，由于植物基化妆品的日益流行[37]，对含有Anthemis nobilis、Chamomilla recutita、Achillea millefolium、Tanacetum vulgare、Arnica montana和帕特诺利德的菊科混合物II（CM II）的贴片测试变得越来越重要。在IVDK网络（德国、奥地利、瑞士）的数据中，尚未记录到对CM II的主动致敏情况（测试浓度为5% [38]）。因此，关于主动致敏的担忧可能可以消除，并建议使用5%浓度的CM II进行最佳筛查[4]。当前的数据包括使用2.5%浓度的CM II的测试结果，阳性率为1.4%（1.1%–1.76%（表2）；以及其他使用5%浓度的CM II的患者，其致敏率几乎相同，为1.39%（1.08%–1.76%）。重要的是，仅凭EBS中的倍半萜内酯混合物不足以诊断菊科接触过敏[39]。理想情况下，对疑似植物的贴片测试可以补充诊断工作[40]。使用较低浓度的贴片测试诊断的接触过敏的临床相关性略高于较高浓度（72% vs 59%，见表3）。

4.5 辛基和月桂基葡萄糖苷
癸基葡萄糖苷显然应该在当前的EBS中占有一席之地[4]，因为其致敏率一直很高，目前为1.49%（1.25%–1.76%），与之前的分析（1.43% [12]）和最近的澳大利亚结果（41）相似，这些结果也表明这种葡萄糖苷衍生物应纳入基线系列。此外，目前确定相关性的患者比例显著增加，从之前的约30%[12]增加到现在的超过50%（表3）。同时，也有儿童对葡萄糖苷的阳性贴片测试结果被记录下来[42]，尽管有人担心它们在贴片测试中的潜在刺激性，尤其是在较年轻的特应性儿童中[43]。之前认为月桂基葡萄糖苷的额外收益不足以将其纳入EBS[12]，因为其贴片测试结果被认为有限。当前的结果显示，连续患者中有0.43%（0.22%–0.74%）仅对月桂基葡萄糖苷呈阳性，这与这一观点大体一致。从当前结果可以看出，葡萄糖苷之间的交叉反应性很高。总之，较小的分子癸基葡萄糖苷似乎是检测葡萄糖苷接触性过敏的合适标志物，但在某些患者中，仍可能需要对其他葡萄糖苷进行单独测试[44]。

4.6 香精
与之前的分析[12]相比，“推荐添加”的萜烯过氧化物的结果相似，其中芳樟醇-OOH的患病率略低，分别为7.65%（7.09%–8.23%）（1%浓度测试）和4.77%（4.34%–5.23%）（0.5%浓度测试）；柠檬烯-OOH的患病率也相似，分别为6.78%（6.26%–7.32%）（0.3%浓度测试）和5.41%（4.89%–5.96%）（0.2%浓度测试）。目前的结果并未提供新的证据来支持将其中任何一种物质纳入EBS（欧洲接触性过敏测试标准）的决定，这一决定已在最近的综述中详细讨论[45]。树苔（Evernia furfuracea）在1%浓度测试中的阳性反应率为1.79%（1.4%–2.26%），与之前的研究结果（1.43%（1.08%–1.86%）相似[12]。尽管有0.34%（0.14%–0.7%）的患者未被检测到阳性反应，但这似乎不足以成为将其纳入EBS的理由。由于树苔（E. furfuracea）与松树（bark）提取物及柯巴油（colophonium）中含有的成分存在交叉反应，这一点是众所周知的。然而，使用FM I或柯巴油作为树苔接触性过敏的筛查工具的“诊断性能”有限，因为其阳性预测值（PPV）相对较低。

4.7 释放甲醛的防腐剂
三种释放甲醛的防腐剂在连续患者中的阳性反应率均低于1%，这与之前的研究结果一致[12]。此外，之前的深入分析已经证实了使用2%甲醛水溶液作为筛查工具能够检测到对这些防腐剂的接触性过敏[46]，并且这种有限的交叉反应性也得到了验证。即使使用1%甲醛水溶液代替2%溶液也是如此，主要是由于缺乏批准用于贴片测试的2%溶液制剂[47]。

4.8 黑橡胶混合物
黑橡胶混合物（BRM）并不是一种“新”的测试物质，例如自1971年起就在伦敦的St. John's Institute进行了测试，结果显示在1971–1976年间，男性患者的阳性反应率为0.8%，女性患者为0.3%[48]。然而，1992年它被IPPD取代[48]，后者也是当时首次被纳入EBS的测试物质[49]。这一变化是由贴片测试材料生产商Hermal/Trolab提出的，原因是该混合物中的两种成分（N-phenyl-N′-cyclohexyl-p-phenylenediamine (CPPD) 和 N,N′-diphenyl-p-phenylenediamine (DPPD)，每种成分的浓度均为0.25%）的化学纯度不足。由于IPPD在混合物和单独使用时均能引发最多的阳性反应，并且经常与CPPD和DPPD发生交叉反应，因此IPPD取代了BRM。然而，这种替换略微降低了诊断敏感性，因为对CPPD和/或DPPD过敏的10%患者在单独测试IPPD时没有反应[48]。目前，CPPD和DPPD都以所需的纯度获得，许多（国际）基线系列研究中仍包含BRM，而EBS和大多数欧洲国家系列研究中仅包含IPPD。目前正在进行讨论，考虑在30年缺席后是否将BRM重新纳入EBS。当前分析中观察到的阳性反应率为0.65%（0.43%–0.93%），其中25%（10.7%–44.9%）被认为具有临床相关性，但这并未解决相关争议。根据当前的ESSCA结果，2702名西班牙患者中IPD在0.1%浓度下的阳性反应率为0.56%（0.45%–0.68%），BRM在TRUE-Test中的阳性反应率为0.89%（0.57%–1.32%）（无相关性数据[6]）。在2019/20报告期间，TRUE-Test中发现的BRM阳性反应率为0.88%（0.61%–1.25%）（BRM在0.6%浓度下未报告数据），IPD的阳性反应率为0.79%（0.66%–0.94%[50]）。需要进一步的研究来比较BRM和IPD的阳性反应率及其临床相关性，以评估在EBS中用BRM替代IPD的益处。

5 结论
当前的结果以及其他已发表的证据将为EBS可能的调整提供依据。ESSCA工作组、ESCD的EBS任务组以及GEIDAC网络将共同努力，及时更新EBS，以提升诊断标准和患者护理水平。

作者贡献
Wolfgang Uter：概念化、方法论、软件开发、数据分析、可视化、项目管理、初稿撰写、审稿与编辑。
S. Mark Wilkinson：概念化、数据管理、验证、资金获取、初稿撰写、审稿与编辑、研究工作。
Andrea Bauer：数据管理、验证、研究工作、审稿与编辑。
Leopoldo Borrego：概念化、数据管理、资金获取、研究工作、方法论开发、软件开发、验证、初稿撰写、审稿与编辑。
Richard Brans：初稿撰写、审稿与编辑、数据管理、验证、研究工作。
Timo Buhl：数据管理、初稿撰写、审稿与编辑、研究工作、验证。
Heinrich Dickel：初稿撰写、审稿与编辑、研究工作、验证、数据管理。
Rosella Gallo：数据管理、审稿与编辑、研究工作、验证。
Ana Giménez Arnau：初稿撰写、审稿与编辑、数据管理、研究工作、验证。
Margarida Gonçalo：数据管理、研究工作、验证、初稿撰写、审稿与编辑。
Dimitra Koumaki：数据管理、研究工作、验证、初稿撰写、审稿与编辑。
Alexander A. Navarini：审稿与编辑、数据管理、研究工作、验证。
Cataldo Patruno：数据管理、验证、审稿与编辑。
Györgyi Pónyai：数据管理、研究工作、验证、审稿与编辑。
Thomas Rustemeyer：审稿与编辑、数据管理、研究工作。
Radoslaw Spiewak：审稿与编辑、初稿撰写、研究工作、验证、数据管理。
Luca Stingeni：数据管理、概念化、验证、初稿撰写、审稿与编辑。
Skaidra Valiukevičienė：数据管理、研究工作、验证、审稿与编辑。
Marie-L. A. Schuttelaar：概念化、初稿撰写、审稿与编辑、项目管理、验证、研究工作、数据管理。
Olivier Aerts：初稿撰写、审稿与编辑、数据管理、研究工作、验证、监督工作。

致谢
ESSCA工作组和ESCD的BEBS任务组的成员（除作者外还提供了数据）：
Birger Kränke，奥地利格拉茨医科大学皮肤科（[e-mail]）；
Ella Dendooven，比利时安特卫普大学医院及Infla-Med卓越中心免疫学研究组（[e-mail]）；
Dagmar Simon，瑞士伯尔尼大学医院皮肤科（[e-mail]）；
Philip Spring，瑞士洛桑/Epalinges Epalinges Medical d’Epalinges中心皮肤科（[e-mail]）；
Ulrike Beiteke，德国多特蒙德皮肤科（[e-mail]）；
Cecilia Dietrich，德国基尔大学皮肤科（[e-mail]）；
Sibylle Schliemann，德国耶拿大学医院皮肤科及过敏科（[e-mail]）；
Detlef Becker，德国美因茨大学皮肤科（[e-mail]）；
Swen Malte John，德国奥斯纳布吕克大学跨学科皮肤病预防与康复研究所（iDerm）及下萨克森职业皮肤病学研究所（NIB）（[e-mail]）；
Nicola Wagner，德国埃尔朗根-纽伦堡大学皮肤科（[e-mail]）；
Elke Weisshaar，德国海德堡大学医院职业皮肤病科（[e-mail]）；
Stamatis Gregoriou，希腊雅典国立卡波迪斯特里安大学医学院及Andreas Sygros医院（[e-mail]）；
Maddalena Napolitano，意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系（[e-mail]）；
Philippa Cousen，英国米德尔斯布罗詹姆斯库克大学医院（[e-mail]）；
Graham A. Johnston，英国莱斯特皇家医院皮肤科（[e-mail]）。

CGEIDAC的“西班牙接触性皮炎与皮肤过敏研究小组”（GEIDAC）成员包括（同时列出共同作者）：
Juan Francisco Silvestre Salvador，西班牙阿利坎特大学医院皮肤科；
José Manuel Carrascosa Carrillo和Mónica Munera Campos，西班牙巴塞罗那Germanes Trias i Pujol大学医院皮肤科；
Esther Serra Baldrich，西班牙巴塞罗那La Santa Creu i Sant Pau大学医院皮肤科；
Gemma Melé-Ninot和Cristina Barrabés Torrella，西班牙巴塞罗那Sagrat Cor大学医院皮肤科；
David Pesqué，西班牙巴塞罗那Mar Research Institute医院皮肤科；
María Antonia Pastor Nieto，西班牙瓜达拉哈拉大学医院皮肤科；
Francisco Navarro Triviño，西班牙格拉纳达San Cecilio大学医院皮肤科；
Inmaculada Ruiz Gonzales，西班牙莱昂大学辅助医疗综合体皮肤科；
Enrique Gómez de la Fuente，西班牙马德里Ramón y Cajal大学医院皮肤科；
Susana Córdoba Guijarro，西班牙马德里Fuenlabrada大学医院皮肤科；
Francisco Javier Ortiz de Frutos和Fátima Tous Romero，西班牙马德里Doce de Octubre大学医院皮肤科；
Tatiana Sanz Sánchez，西班牙马德里Infanta Sofía大学医院皮肤科；
Pablo Chicharro Manso，西班牙马德里Princesa大学医院皮肤科；
Marta Andreu Barasoain，西班牙马德里Fundación de Alcorcón大学医院皮肤科；
Marta Elosua González，西班牙马德里Puerta de Hierro大学医院皮肤科；
Araceli Sánchez Gilo，西班牙马德里Rey Juan Carlos大学医院皮肤科；
Paloma Sánchez-Pedreño Guillén，西班牙穆尔西亚Virgen de La Arrixaca大学医院皮肤科；
Pedro Mercader-García，西班牙穆尔西亚Morales Meseguer大学医院皮肤科；
Carmen Paredes Suárez，西班牙圣地亚哥CHUS-Universitario de Santiago医院皮肤科；
María Elena Gatica Ortega，西班牙托莱多大学医院皮肤科；
José Juan Pereyra Rodríguez，西班牙塞维利亚Virgen del Rocío大学医院皮肤科；
Javier Miquel Miquel，西班牙瓦伦西亚Arnau Vilanova大学医院皮肤科；
Mercedes Rodríguez Serna，西班牙瓦伦西亚La Fe大学医院皮肤科；
Violeta Zaragoza Ninet，西班牙瓦伦西亚General Universitario de Valencia医院皮肤科；
Ricardo González Pérez，西班牙维多利亚Araba大学医院皮肤科。

开放获取资金由Project DEAL提供和组织。

本研究得到了欧洲皮肤病与性病学学会（EAADV）的PPRC-2018-8项目的支持。REIDAC项目由西班牙皮肤病与性病学学会（Fundación Piel Sana）赞助，并获得了西班牙药品与健康产品局（Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios，网址：https://www.boe.es/boe/dias/2023/12/15/pdfs/BOE-A-2023-25482.pdf）、Sanofi-Aventis和LEO Pharma的资助。REIDAC的赞助商未参与本手稿的提案、准备、设计、数据提取、分析、解释、起草、编辑、审稿、批准或后勤支持。

利益冲突
W.U.从化妆品行业协会IFRA获得了针对其所在部门的研究资金。
O.A.是LEO Pharma、Abbvie、Sanofi、L'Oréal/La Roche Posay、Novartis、Amgen和Bioderma/NAOS的顾问/演讲者，并获得了这些公司的研究资金。
A.B.曾担任LEO Pharma、Ammirall、Amgen、AstraZeneca、Biofrontera、Celldex、CSL Behring、Eli Lilly、Escient、Galderma、Genentech、Gilead、Incyte、Janssen、Jasper、Kalvista、LEO Pharma A/S、L'Oréal、Novartis、Otsuka、Pfizer、Pierre Fabre、Pharvaris、Regeneron、Sanofi和Takeda的顾问/演讲者，并获得了这些公司的研究资金。
R.B.曾担任LEO Pharma的顾问/演讲者。
H.D.是Ammirall Hermal、Stallergenes、LEO Pharma、Sanofi-Aventis和Novartis Pharma的顾问/演讲者。
A.G.A.曾是或目前仍是Ammirall、Amgen、AstraZeneca、Avene、Blue-Print、Celltrium、Celldex、Escient Pharmaceutials、Genentech、GSK、Harmonic Bio、Incyte、Jaspers、LEO Pharma、Menarini、Mitsubishi Tanabe Pharma、Novartis、Sanofi–Regeneron、Septerna、Servier、Thermo Fisher Scientific的顾问/演讲者，并获得了这些公司的研究资金。
R.S.是波兰克拉科夫Instytut Dermatologii的兼职员工和股东，从波兰过敏学与皮肤病学会、Forum Media、MedicaExpert、Ginemedica、LEO Pharma和Chiesi获得了演讲酬金。
M.-L.A.S.是AbbVie、Amgen、Pfizer、LEO Pharma、Regeneron Pharmaceuticals、Sanofi Genzyme、Incyte、Galderma和International Fragrance Association的顾问/演讲者/研究员。
S.V.曾从AbbVie、Ammirall、Amgen、Eli Lilly、Janssen、LEO Pharma、L'Oréal、Novartis、Pfizer和Sanofi获得演讲酬金。
S.M.W.因参加化妆品行业会议而获得了差旅费用报销。

数据可用性声明
由于数据保护要求，支持本研究结果的数据无法公开。