Shriyeta Biswas | Juganta K. Kalita | Bedaparna Nath | N. Anirudh Singh | Md. Sarowar Hossain | Saikat Sen
印度阿萨姆邦古瓦哈提市阿萨姆大学药学系
**摘要**
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）和类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是导致关节慢性疼痛和残疾的主要原因之一，由此带来了巨大的健康和经济负担。骨关节炎被归类为一种退行性病变，其特征是软骨的逐渐破坏；而类风湿性关节炎则是一种自身免疫性疾病，会导致滑膜炎。尽管这两种疾病的发病机制不同，但它们都具有相似的症状，如关节疼痛、僵硬以及功能能力下降，这可能会使早期诊断变得复杂，并延缓针对性治疗的开始。
在骨关节炎中，细胞外基质的分解、软骨细胞的衰老以及对生物力学应激的反应是关键分子事件。相比之下，类风湿性关节炎是由于免疫系统的异常激活、自身抗体的产生以及滑膜内的持续炎症所引起的。
本综述对比分析了这两种疾病的病理生理学、诊断方法、临床评估框架以及先进的治疗策略。文章还讨论了结合患者评估、先进成像技术和新兴分子生物标志物的综合诊断策略，以改进早期检测。此外，综述还批判性地评估了各种治疗方法，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇、疾病修饰药物（DMTs）、生物制剂、焦磷酸酶抑制剂（JAK inhibitors）等药物治疗手段，以及物理治疗、生活方式调整和手术干预等非药物治疗方法。同时，也指出了骨关节炎中疾病修饰药物选择的局限性，以及类风湿性关节炎患者长期使用免疫抑制治疗的安全性担忧，强调了基于分子生物标志物的个性化治疗的必要性。
**引言**
骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）是最常见的关节炎类型，影响着全球数百万人，显著降低了生活质量并增加了医疗负担。1 OA主要是由关节软骨的逐渐破坏和软骨下骨的变化引起的退行性疾病，主要影响老年人，导致关节疼痛和活动能力受限。2,3 该疾病涉及关节内的多种结构变化，包括软骨退化、软骨下骨硬化、滑膜炎症、关节囊僵硬、韧带松弛以及关节周围肌肉无力，最终导致关节不稳定和功能受限。4,5 膝关节OA尤其普遍，是全球慢性疼痛和残疾的主要原因。6 尽管OA的发病率很高，但目前尚无能够改变疾病进程的疗法，治疗主要集中在缓解症状和改善功能上。相比之下，RA是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点是持续的系统性炎症和进行性的关节损伤。RA包含不同亚组患者，他们具有不同的临床表现、免疫病理机制和治疗反应。7 RA的标志性特征是由失调的先天性和适应性免疫反应驱动的慢性滑膜炎，导致滑膜增生（pannus形成）、免疫细胞浸润以及关节软骨和软骨下骨的进行性侵蚀。8 除了关节受累外，RA还经常表现为影响多个器官系统的extra-articular症状，包括肺、肾、心血管系统、神经系统、胃肠道和眼睛，从而显著增加发病率和死亡率。9 尽管非甾体抗炎药（NSAIDs）在症状管理中仍占据核心地位，但其长期使用受到严重不良反应的限制，因此迫切需要更安全的疗法、预测性生物标志物和更有效的疾病修饰策略。
本文综述了关于OA和RA管理的最新证据，旨在通过系统比较病理生理学、临床表现、影像学发现、生物标志物特征、诊断方法、管理和当前治疗策略，来澄清这两种退行性和自身免疫性关节疾病之间的关键差异。了解这些差异可以通过将特定的临床表现与适当的影像学和血清学标志物联系起来，提高诊断准确性。这种综合视角还有助于临床医生选择针对疾病的具体管理方法，从而减少误诊，并实现更精准和及时的治疗干预。
**流行病学**
数十年来，关节问题一直是全球主要的健康负担之一。2020年，全球约有5.95亿人患有OA。相比之下，RA影响了约1800万人。10,11 根据流行病学研究，德国、意大利和瑞典等国的OA患病率相对较高，而东亚和撒哈拉以南非洲地区的RA患病率较低，但北欧和北美的患病率较高。10,12 然而，这种差异可能部分反映了资源有限地区和发展中国家的诊断不足或报告不足。11 全球范围内OA的患病率正在上升，尤其是在15至64岁的劳动年龄人群中。13 2021年的数据显示，劳动年龄人群中的OA负担尤为严重，年龄标准化发病率（ASIR）为每10万人653.375例（95%置信区间[UI]：513.361–808.530），年龄标准化患病率（ASPR）为每10万人5989.794例（95% UI：5081.139–6933.053）。年龄标准化伤残调整生命年（ASDR）指标显示，每10万人中有208.001年（95% UI：99.073–416.366年）。13 性别分析显示，女性的各项指标均显著高于男性：男性ASIR为每10万人537.143例（95% UI：536.866–537.419），女性为每10万人768.641例（95% UI：768.312–768.970）；ASPR分别为每10万人4937.233例（95% UI：4936.397–4938.069）和每10万人7020.759例（95% UI：7019.773–7021.745）。此外，女性的ASDR也高于男性（每10万人244.172年 vs 171.027年）。14 研究表明，女性的发病率、患病率和疾病负担均高于男性，因此OA在不同性别之间存在明显差异。14
全球估计数据显示，近年来RA的发病率显著增加，这主要是由于该病通常在30-50岁之间发病，并且由自身免疫机制驱动。2021年，这一群体的RA病例数达到约739,962.95例，比1990年增加了90.52%。新的RA诊断率稳步上升，从每10万人12.75例增加到14.09例，劳动年龄人群中的RA患者数也从1990年的11,878,843例增加到2021年的11,878,843.81例，增加了108.39%。同期，ASDR也从每10万人195.05年增加到222.68例。尽管发病率和患病率都有显著增加，但ASDR（DALYs）的增加幅度相对较小，为每10万人34.54年。15 这些年龄特异性差异在临床上非常重要，因为老年患者通常会有更高的残疾和合并症，而早期发病需要长期的治疗来防止关节损伤和功能下降。了解性别特定的流行病学特征有助于指导筛查、早期诊断和针对不同人群的个性化管理策略。这些发现强调了RA对经济活跃人群的影响，并进一步强调了改进治疗干预和早期管理策略的必要性，以减轻长期残疾和社会成本。
**风险因素**
为了有效管理OA和RA，了解早期诊断的风险因素、预防措施以及制定个性化治疗计划至关重要。16 关节炎的病因因类型而异，任何增加个人患病风险的遗传、环境或个人特征都称为风险因素。在OA中，风险因素主要通过生物力学过载和代谢炎症起作用；而在RA中，风险因素会触发免疫失调。衰老、肥胖和关节创伤会增加软骨的机械负荷，而脂肪细胞因子和代谢失衡会促进炎症介质的释放，加速软骨退化和关节重塑。18
表1总结了多种相互作用的因素如何加速OA和RA的关节损伤、慢性炎症和疾病进展，以及这两种疾病的主要风险因素。
**表1. 骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）的分类风险因素及其机制**
| 类别 | 风险因素 | 疾病主导机制 | 临床意义 |
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| 不可改变因素 | 年龄 | 随着年龄的增长，OA导致软骨老化、细胞外基质降解和软骨细胞修复能力下降，从而促进关节退化；RA中的免疫衰老会破坏免疫耐受性，增强自身反应性淋巴细胞的活性，维持慢性滑膜炎 | OA和RA的患病率和进展都随年龄增长而增加 |
| 性别 | 女性 | 雌激素水平下降会改变软骨更新和软骨下骨重塑，增加对机械损伤的敏感性；RA中的激素调节会影响B细胞和T细胞活性，促进自身抗体的产生和免疫失调 | 女性，尤其是绝经后，对OA和RA的易感性更高 |
| 遗传（HLA-DRB1共享表位） | RA为主导 | HLA-DRB1共享表位等位基因会增强 citrullinated 肽的抗原呈递，促进自身反应性T细胞的激活和免疫耐受性的丧失，导致慢性滑膜炎 | 与RA易感性增加相关的主要遗传决定因素 |
| 遗传倾向 | OA为主导 | 影响胶原蛋白完整性、软骨基质蛋白和软骨细胞代谢途径的基因变异会降低软骨的结构韧性，增加对机械应力的脆弱性 | 家族聚集常见于手部和膝关节OA |
**可改变因素**
| 肥胖 | 共同 | 超重会增加承重关节的机械负荷，脂肪细胞因子（如瘦素和抵抗素）会引发代谢炎症，加速软骨退化；RA中的脂肪细胞因子会放大全身炎症，增强自身免疫性滑膜反应 | 肥胖会增加OA和RA的疾病风险、严重程度和进展 |
| 关节创伤 | OA为主导 | 机械损伤会破坏软骨结构，改变关节生物力学，触发炎症介质的释放，加速软骨退化 | 是继发性OA发展的主要因素 |
| 缺乏运动 | OA为主导 | 肌肉支持和关节活动减少会降低滑液循环，影响软骨的营养供应，增加关节表面的机械应力 | 限制活动能力和关节周围肌肉无力会使关节易受损伤 |
| 高强度运动 | OA为主导 | 反复的机械负荷和微创伤会损伤软骨和软骨下骨，加速关节退化 | 重复的高负荷活动会增加早期关节退化的风险 |
| 吸烟 | RA为主导 | 吸烟会引发肺部黏膜炎症，促进蛋白质的 citrullination，导致 ACPA 的形成和自身免疫性滑膜炎 | 主要的可改变风险因素 |
| 职业性硅暴露 | RA为主导 | 硅颗粒会触发肺部巨噬细胞的激活和炎症细胞因子的释放，促进自身抗原的暴露和全身自身免疫反应 | 职业暴露显著增加RA的风险 |
| 微生物触发因素（牙龈卟啉单胞菌） | RA为主导 | 牙周病原体会表达 PAD，催化蛋白质的 citrullination，引发针对 citrullinated 抗原的自身免疫反应 | 慢性牙周感染常与RA的发展相关 |
| 早期肠道菌群失调 | RA为主导 | 早期肠道微生物群的改变会破坏免疫稳态，促进 Th17 介导的炎症反应，导致全身自身免疫 | 早期生活中的微生物群失衡可能使个体易于患上自身免疫性疾病 |
| 维生素D水平低 | RA为主导 | 维生素D缺乏会损害调节性T细胞功能，增加促炎细胞因子的产生和自身免疫激活 | 维生素D不足与RA易感性和疾病活动性增加有关 |
| 环境和代谢因素 | OA为主导 | 代谢异常（如胰岛素抵抗和血脂异常）会引发全身低度炎症，导致软骨分解和关节稳态受损 | 由炎症相关的代谢失衡和关节稳态丧失引起的 MetS-OA |
| 环境污染物 | OA为主导 | 污染物引起的氧化应激和全身炎症可能损害软骨细胞和滑膜组织，促进关节退化 | 环境污染可能加重炎症过程，影响关节健康 |
| 寒冷潮湿的气候 | OA为主导 | 温度和湿度的变化可能影响滑液粘度和关节生物力学，导致关节僵硬和炎症反应 | 天气变化常与OA症状加重相关 |
| 空气污染 | RA为主导 | 空气中的污染物会引发黏膜炎症和全身氧化应激，可能导致免疫失调和自身免疫激活 | 气候变化常与OA症状加重相关 |
| 农药/溶剂暴露 | RA为主导 | 有机溶剂会引发氧化应激和免疫失调，增加自身免疫反应的风险 | 在职业性化学物质暴露的人群中观察到更高的RA发病率 |
| 寒冷气候/季节变化 | RA为主导 | 环境压力可能影响细胞因子的调节和免疫激活，可能加剧自身免疫炎症过程 | 季节性环境变化可能影响RA症状的严重程度 |
**病理生理学：OA vs RA**
OA和RA是肌肉骨骼关节疾病，虽然病因不同，但在关节组织中存在一些共同的炎症和结构改变。OA主要被视为软骨磨损的疾病，但现在认为是一种复杂的、涉及整个关节的病理过程，受到机械过载和年龄相关细胞功能障碍的影响。23 这些因素破坏了软骨细胞的稳态平衡，使其向分解和增生表型发展。这种表型变化导致了基质降解酶的显著上调，特别是基质金属蛋白酶（MMP-13）以及具有血小板反应蛋白基序4和5的聚集蛋白酶A（ADAMTS-4和ADAMTS-5），这些酶共同加速了II型胶原蛋白和聚集蛋白的分解，而聚合蛋白和胶原蛋白是维持软骨完整性和韧性的关键结构成分。这直接导致软骨变薄、关节间隙狭窄和骨赘形成，这些变化可以通过X光片和磁共振成像（MRI）检测出来。随着细胞外基质的退化，其碎片会作为损伤相关分子模式（DAMPs）发挥作用，激活软骨细胞和滑膜细胞上的Toll样受体2和4（TLR2和TLR4），从而启动核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，进而增加促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6）的产生。这些细胞因子会导致滑膜增生和轻微的全身炎症，表现为C反应蛋白（CRP）等生物标志物升高。NF-κB/MAPK驱动的炎症会敏化关节中的痛觉神经末梢，解释了疼痛和僵硬的典型表现。基质降解、炎症信号通路的变化以及软骨细胞的变化共同导致了骨关节炎（OA）的功能障碍、关节不稳定性和进行性残疾。通过将每个分子通路与相应的临床、生化和影像学结果联系起来，可以将细胞病理学与患者的可观察症状联系起来。同时，线粒体功能障碍、三磷酸腺苷生成减少以及活性氧的过度生成会促进氧化应激诱导的软骨细胞衰老和凋亡，降低组织的再生能力。OA的病理变化不仅限于关节软骨，还涉及软骨下骨硬化、骨赘形成和骨髓病变，这些都与疼痛严重程度和疾病进展相关。由巨噬细胞浸润和滑膜增生引起的轻度持续性滑膜炎也会加剧炎症和关节不适。此外，脂肪衍生的介质（如瘦素和抵抗素）通过促进全身和局部炎症、改变软骨代谢以及调节相关通路，将肥胖与代谢性OA联系起来。这些相互关联的机械、炎症、代谢和分子过程突显了OA的多因素性质，也解释了为什么它越来越多地被视为一种全身性疾病，而不仅仅局限于软骨。图1展示了OA的病理生理学示意图。
类风湿性关节炎（RA）主要影响滑膜关节，早期症状通常表现为手和脚的小关节疼痛和僵硬。晨僵持续时间超过30分钟有助于将其与其他关节炎（如OA）区分开来。随着炎症的持续，滑膜膜增生，导致肿胀、压痛和关节活动度逐渐丧失。尽管RA最初主要影响小关节，但随着疾病进展，大关节也会逐渐受累。慢性滑膜炎会促进软骨降解、骨侵蚀和关节畸形，导致严重的功能障碍和生活质量下降。RA发病机制的核心是一个复杂的细胞因子网络，涉及趋化因子、白细胞介素、集落刺激因子和干扰素，它们重叠的受体系统导致多效性和冗余的信号传导效应。随着RA的发展，滑膜组织中的细胞因子表达会动态变化，早期的辅助T细胞产生的细胞因子被TNF-α、IL-10和干扰素γ的水平所取代。关键介质如IL-1会加剧炎症和基质降解，而IL-1受体拮抗剂可以缓解疾病严重程度。其他重要的分子靶点包括分群分化44（CD44），其上调与滑膜炎症相关；Janus激酶信号转导子和转录激活因子（JAK-STAT）通路则将多种细胞因子的信号传递出来，如托法替尼（tofacitinib）等JAK抑制剂就是其主要治疗靶点。RA的发展过程包括触发期、成熟期和靶向期，受遗传易感性、环境因素（如吸烟和硅暴露）、黏膜免疫激活、菌群失调和自身抗体形成等因素的影响。最终，免疫细胞、自身抗体、细胞因子和补体成分之间的不适当相互作用维持了慢性滑膜炎和进行性关节破坏。
诊断难题在于区分早期OA和血清阴性的RA，因为这两种情况最初都可能表现为非特异性关节疼痛和影像学上的轻微结构改变。OA主要涉及轻度滑膜炎症，早期可能发生代谢变化，导致临床表现与RA重叠。血清阴性的RA初期可能缺乏可检测的自身抗体（如类风湿因子（RF）或ACPA），这可能会延迟明确分类。晨僵的持续时间是一个重要的临床区别，OA通常表现为短暂的晨僵（<30分钟），而RA常表现为持续的晨僵（>30-60分钟）。炎症标志物（如CRP和ESR）在OA中通常正常，但在RA中常升高，反映了活跃的滑膜炎，尽管正常值并不排除早期疾病。当临床发现不典型、症状持续存在或怀疑有结构性关节损伤时，建议进行影像学检查，其中X光片是一线检查方法，而超声或MRI对早期炎症变化具有更高的敏感性。当持续关节肿胀、对称性小关节受累或炎症标志物升高提示自身免疫性关节炎时，应考虑进行血清学检测，因为RF和ACPA检测可以支持RA的分类，并指导早期改变疾病进程的治疗。阳性血清学结果有助于确认诊断，并提供预后信息，因为高滴度与更严重的疾病和更高的关节损伤风险相关。即使在血清阴性的患者中，重复检测或扩展检测（包括RF亚型或ACPA的特异性检测）也可能发现疾病后期出现的自身抗体。早期识别血清阳性的RA有助于及时开始改变疾病进程的抗风湿药（DMARDs）治疗，从而减缓影像学进展并改善长期功能结果。将血清学结果与临床评估和影像学检查相结合，可以提高诊断准确性并确保适当的早期管理。
美国风湿病学会（ACR）、欧洲风湿病协会联盟（EULAR）和国家卫生与护理卓越研究所（NICE）制定的基于证据的OA和RA诊断指南与当前临床实践保持一致。对于OA，所有主要指南都强调主要基于临床诊断，而不是正式的评分系统。ACR标准侧重于伴有机械性特征的关节疼痛，如短暂的晨僵、骨擦音和骨赘，影像学发现作为辅助但不强制要求。EULAR同样强调活动相关的关节疼痛、轻微的晨僵和功能受限，仅在诊断不确定时才推荐影像学检查。最新的NICE指南进一步简化了OA的诊断，根据年龄（≥45岁）和活动相关的关节疼痛来定义OA，无需常规实验室检查或影像学检查，仅需定期临床评估。一个关键的区别特征是晨僵轻微或不存在，通常持续时间<30分钟，这有助于将其与表现为持续晨僵的RA区分开来。体检可能会发现关节压痛、骨擦音和活动范围受限。OA是一种慢性关节疾病，因此建议监测症状进展、评估功能受限情况，并调整管理策略，如生活方式调整、物理治疗或药物治疗。国际OA研究学会（OARSI）的OA指南包括核心治疗（1A级，强烈推荐）、外用非甾体抗炎药（NSAIDs）、陆基或身心锻炼以及所有患者的可选体重管理。条件性治疗（1B/2级）包括NSAIDs±质子泵抑制剂、COX-2抑制剂、关节内注射、度洛西汀、疼痛管理计划以及个性化非药物策略，如水疗或认知行为疗法。相比之下，RA的诊断和监测依赖于结构化的分类和疾病活动评估（Disease Activity Score, DAS）。ACR/EULAR 2010标准使用数值评分系统，结合关节受累情况、血清学检查和急性期反应物来实现早期和标准化分类。NICE指南通过推荐使用如DAS28等验证指标进行定期监测，以分层疾病活动并指导治疗决策。此外，ACR/EULAR 2022指出，在已确诊的RA中， Boolean缓解率低于早期RA，已确诊病例中HAQ ≤0.5的比例为57%，而早期RA为74%。更新的Boolean 2.0标准使更多患者被归类为缓解期，并保持与基于指数的测量结果的强一致性，同时保留了对RA影像学和功能结果的预测价值。总体而言，修订后的指南清楚地区分了基于临床的OA诊断和基于评分的RA动态评估，反映了当代指南的更新。
表2显示了OA和RA的诊断标准。疾病活动随后通过使用经过验证的指标进行监测，如DAS28ACR（美国风湿病学会）；EULAR（欧洲风湿病协会联盟，前身为欧洲抗风湿病联盟）；NICE（国家健康与护理卓越研究所）；DAS28（疾病活动评估）；ESR（红细胞沉降率）；RF（类风湿因子）；CRP（C反应蛋白）；ACPA（抗瓜氨酸化蛋白抗体）。成像技术（骨关节炎与类风湿性关节炎）在骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）的诊断和监测中起着关键作用。MRI具有高度敏感性和非侵入性，能够早期检测到两种疾病的滑膜炎、软骨丢失、骨髓病变、侵蚀和软组织变化。尽管有这些优点，由于放射线的经济性和可获取性，它仍然是OA诊断的主要工具，而计算机断层扫描则用于检测RA中的结构性骨骼损伤，尤其是侵蚀。然而，研究表明，膝关节OA和RA的放射学和临床诊断一致性通常低于10%。超声波（US）已成为一个重要的补充工具，在识别骨赘、半月板脱出和OA早期软骨变化方面优于X射线。EULAR关于RA的指南建议在临床滑膜炎不明确时使用超声波，因为它比体格检查更能敏感地发现风险患者的早期炎症变化和侵蚀。表3显示了用于OA和RA的成像技术。图3呈现了一个决策树，描述了使用成像诊断OA与RA的结构模型。
**表3. 骨关节炎和类风湿性关节炎的成像技术**
| 成像技术 | 骨关节炎 | 类风湿性关节炎 |
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| X射线 | 关节间隙变窄、骨赘和软骨下硬化 | 边缘侵蚀和后期关节间隙变窄 |
| 超声波 | 检测骨赘、内侧半月板脱出、软骨不规则性和滑膜炎 | 显示滑膜炎、积液、表面侵蚀和多普勒信号 |
| 磁共振成像 | 检测软骨丢失、骨髓病变和滑膜炎 | 检测滑膜炎、骨侵蚀、肌腱鞘炎和骨髓病变 |
| CT扫描 | 比X射线更敏感地检测软骨下骨变化 | 检测X射线无法看到的皮质骨侵蚀 |
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**图3. 用于诊断骨关节炎（OA）与类风湿性关节炎（RA）的成像决策树**
**OA和RA的生物标志物**
OA中会发生软骨降解和整体关节重塑，多种成像和生化标志物与疼痛进展、功能下降以及关节置换的可能性相关，因此它们是有用的替代终点。滑液提供了对OA病理的直接见解，因为它含有软骨分解片段（如纤维连接蛋白片段、II型胶原Coll2-1和其他损伤相关分子（DAMPs）以及反映关节内疾病活动的炎症分子。软骨降解生物标志物（如血清软骨寡聚基质蛋白、尿C端肽II型胶原和透明质酸（HA）有助于评估全身关节负担，并指示软骨更新，而滑液生物标志物（包括钙调神经磷酸酶基因相关蛋白、MMPs和升高的血管内皮生长因子）则促进血管生成和滑膜炎症或继发性反应。在RA中，传统生物标志物仍然对诊断和监测至关重要。例如，RF在高达80%的RA病例中存在，但其特异性较低，因为它们也存在于感染、恶性肿瘤和其他自身免疫疾病中。ESR和CRP作为全身炎症和疾病活动的间接指标。新兴的分子生物标志物在OA中提供了更高的诊断准确性，其中microRNA-16-5p（miR-16-5p）和microRNA-29c-3p（miR-29c-3p）在疾病早期升高，而外泌体microRNA-885-5p（miR-885-5p）、microRNA-6894-3p（miR-6894-3p）和microRNA-1268a（miR-1268a）在RA中显示出强大的诊断潜力，miR-885-5p可以准确识别ACPA阴性的RA。自身抗体生物标志物（如抗PTX3和ATX）在表4中作为OA和RA的分子生物标志物列出。
**表4. 骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）的分子生物标志物**
| 生物标志物类别 | 生物标志物 | 相关性 | 疾病 |
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| **软骨降解标志物** | CTX-II ↑ | 前炎症细胞因子（IL-1β, TNF-α）→ ↑ MMPs和ADAMTS活性→ ↑ II型胶原降解→ ↑ CTX-II水平 | 反映软骨分解和与疾病进展、疼痛及关节置换风险的关联 |
| **II型胶原降解标志物** | 尿CTX-II ↑ | II型胶原在软骨中的降解→ CTX-II片段释放→ 肾脏排泄→ ↑ 尿CTX-II水平 | 非侵入性标志物，指示软骨分解和OA进展 |
| **COMP** | ↓ | 软骨细胞合成活性↓→ 细胞外基质合成↓→ 软骨结构完整性↓→ ↓ COMP水平 | 指示软骨更新和关节重塑；与OA严重程度和功能下降相关 |
| **血清COMP** | ↑ | 软骨基质分解→ COMP释放到循环中→ ↑ 血清COMP水平→ 反映全身软骨降解 | 反映全身软骨降解和OA的整体疾病负担 |
| **Coll2-1** | ↑ | 软骨应激和分解活性→ II型胶原变性→ ↑ II型胶原降解→ ↑ Coll2-1水平 | 反映骨关节炎软骨中的II型胶原变性和降解 |
| **纤维连接蛋白片段** | ↑ | 软骨基质降解→ ↑ 纤维连接蛋白碎片化→ 激活滑膜细胞和软骨细胞→ ↑ 炎症介质和分解信号 | 刺激滑膜炎症和分解信号的物质 |
| **透明质酸（HA）** | ↑ | 滑膜炎症→ ↑ HA合成和从滑膜中释放→ ↑ 关节液/血清中的HA水平→ 改变关节润滑 | 指示滑膜炎症和关节润滑改变 |
| **DAMPs** | ↑ | 软骨基质损伤→ DAMPs释放→ 激活滑膜细胞和软骨细胞上的TLRs/NLRs→ ↑ 先天免疫信号和炎症介质 | 激活先天免疫途径并在OA中维持低度滑膜炎症 |
| **CGRP** | ↑ | OA关节中的痛觉感受器激活→ ↑ CGRP释放→ ↑ 神经源性炎症→ ↑ 疼痛敏感化 | 参与骨关节炎关节中的神经源性炎症和疼痛敏感化 |
| **VEGF** | ↑ | 缺氧/炎症细胞因子（IL-1β, TNF-α）→ ↑ HIF-1α激活→ ↑ VEGF表达→ ↑ 血管生成和滑膜炎症→ ↑ 软骨降解→ ↑ OA进展 | VEGF浓度较高与膝关节骨关节炎患者的短期临床效果降低相关。VEGF可能作为PRP治疗反应的预测生物标志物 |
| **炎症细胞因子** | IL-1β ↑ | IL-1β→ ↑ MMPs和ADAMTS表达→ ↓ 细胞外基质（胶原II, 聚集蛋白）合成→ ↑ 软骨降解 | 诱导MMP产生并抑制细胞外基质合成，加速软骨降解 |
| **TGF-β** |失调的TGF-β信号（软骨下骨中升高/软骨中降低）→ 软骨-骨相互作用改变→ ↑ 异常关节重塑→ ↑ 骨赘形成 | 改变的信号影响骨-骨相互作用并促进异常关节重塑和骨赘形成 |
**OA和RA的管理**
OA和RA的综合管理方法包括手术、非药物和药物治疗，这些方法根据每位患者的病情和治疗反应进行个性化。为了改善患者结果并减少副作用，结合现代药物与草药疗法和生活方式改变的综合策略越来越受欢迎。OA的管理策略主要集中在缓解疼痛和改善关节功能上，因为目前尚无普遍接受的疾病修饰疗法。针对软骨降解的新药物显示出希望，但现有指南强调药物和非药物策略的结合使用，包括有结构的锻炼和减重，仅在严重或难治性病例中考虑关节置换。在药物选项中，口服NSAIDs仍然是最常用的OA疼痛治疗药物。美国骨科医师学会（AAOS）和欧洲骨质疏松症、骨关节炎及肌肉骨骼疾病临床与经济协会（ESCEO）的建议支持将这些治疗方法用于膝关节、髋关节和手关节的骨关节炎（OA）治疗，而OARSI则主要推荐在没有严重合并症的患者中使用这些方法。鉴于可能存在的心血管、肾脏和胃肠道毒性等风险，临床医生在高风险人群中必须谨慎使用。局部非甾体抗炎药（NSAIDs）通常更适用于手关节和膝关节OA，因为它们能减少全身暴露并具有更好的安全性。非药物策略也是基于指南的管理措施的核心组成部分。包括有氧训练、抗阻训练、水疗和个性化物理治疗在内的运动干预措施已被证明可以减轻疼痛并改善关节稳定性。通过均衡饮食和体育活动减肥进一步降低了关节负荷和炎症负担，尤其是在膝关节OA中。辅助装置如矫形鞋垫和拐杖，根据个体患者的需求定制后，可以减少机械应力并提高活动能力。此外，患者教育和结构化的自我管理计划（包括正念和认知行为疗法）能够改善应对策略、提高治疗依从性并提升整体生活质量。
当一线治疗方法效果不足时，会建议使用一些条件性/二线选择。对乙酰氨基酚具有适度的镇痛效果，当其他镇痛剂有限时可以考虑使用，但由于其对肝脏的毒性及相对有限的疗效，OARSI等组织建议不要常规使用。关节内皮质类固醇注射可提供短期症状缓解，OARSI和ACR在症状急性发作期间推荐使用这种方法，但由于可能对软骨造成损害，重复注射需谨慎。透明质酸（HA）注射可能改善关节润滑和粘弹性。OARSI和EULAR认为某些患者可能从中获益，但AAOS和澳大利亚皇家全科医师学院（RACGP）由于研究结果不一致而不推荐常规使用。
最近的研究聚焦于针对软骨退化和修复相关分子途径的疾病修饰疗法。Lorecivivint和sprifermin是正在临床研究中的新兴治疗方法。Lorecivivint是一种Wnt/β-连环蛋白通路调节剂，旨在恢复软骨细胞的信号平衡，从而减少软骨分解和关节炎症。在膝关节OA的III期试验中，该药物表现出中等程度的镇痛效果，但未达到减少疼痛的主要终点；它提供了症状缓解而非明确的软骨再生效果。因此，Lorecivivint仍被视为一种潜在的疾病修饰性骨关节炎药物，但仍在研究中且尚未获得批准。Sprifermin是一种重组人纤维细胞生长因子-18，通过激活纤维细胞生长因子受体-3信号通路来促进软骨再生，II期临床试验显示其能增加软骨厚度，表明具有结构改善作用，尽管临床症状的改善程度不一。这些方法代表了向靶向和再生性治疗策略的转变。III期试验因Sprifermin的最长随访时间为5年，并显示出能减少MRI测量的关节软骨厚度和疼痛评分而停止。这些药物仍处于研究阶段。
探索性草药疗法因其潜在的抗炎、抗氧化和软骨保护作用而受到关注。乳香（boswellic acids）被认为能抑制COX-2活性并减少软骨降解；姜黄中的姜黄素能调节TNF-α和NF-κB等炎症通路。其他植物化合物如Withania somnifera、Zingiber officinale和Eucommia ulmoides也与改善关节灵活性、减少炎症介质产生及支持软骨完整性相关。这些植物疗法通常耐受性良好，但目前证据有限，最好作为辅助治疗手段，可能与标准药物联合使用以减少对NSAIDs的依赖。草药疗法在体外和动物模型中表现出抗炎作用，但在人类中的临床证据有限，通常不足以支持其作为独立疗法使用。
对于尽管接受了最佳保守治疗但仍持续疼痛和功能受损的患者，需要手术治疗。全关节置换术可显著改善疼痛和活动能力，现代假体植入物通常可持续15-20年。手术选择取决于关节损伤的严重程度和患者特征。关节镜清创一般不推荐。年轻且疾病局部化的患者可能是部分膝关节置换术的合适人选，而老年患者通常更适合进行全膝关节置换术。生物材料和假体设计的进步持续改善治疗效果，尽管长期数据仍在发展中。当前EULAR指南强调通过考虑患者特定因素（如体重指数和合并症，包括糖尿病）来优化手术结果。表5列出了OA的药物治疗和非药物治疗方法。
**表5. 骨关节炎的药物治疗和非药物治疗方法。**
| 治疗类别 | 药物状态 | 药物类别 | 例证 | 副作用 |
| -------- | -------- | -------- | -------- | ------- |
| NSAIDs | 已上市药物 | 吡罗昔芬、萘普生、双氯芬酸 | 胃肠道、心血管和肾脏风险 | 74 |
| 局部NSAIDs | 已上市药物 | 双氯芬酸凝胶 | 比口服NSAIDs具有更少的全身不良反应（更安全的胃肠/心血管特征） | 74 |
| 条件性/二线选择 | 已上市药物 | 对乙酰氨基酚（acetaminophen） | 效果适中；长期/高剂量使用有肝脏毒性风险 | 79 |
| 关节内皮质类固醇 | 已上市药物 | 三甲基泼尼松龙 | 短期缓解；重复注射需谨慎，可能对软骨造成损害 | 79,80 |
| 透明质酸注射 | 已上市药物 | 效果不一 | 77,78 |
| 新兴/临床试验药物 | 在研药物 | Lorecivivint | III期临床试验进行中 | 82 |
| 生长因子 | 在研药物 | Sprifermin | II/III期临床试验 | 83,84 |
| 探索性/试验性草药疗法 | 已上市药物 | 姜黄素、乳香酸、姜、ashwagandha | 标准化和污染风险不一 | 85 |
**RA的管理策略：**
传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）仍是RA治疗的基石，通过广泛抑制免疫和炎症通路发挥作用。甲氨蝶呤（MTX）因证据充分、经济实惠和长期有效性（约30-50%的早期治疗患者通过抑制二氢叶酸还原酶、抑制淋巴细胞增殖和抗炎腺苷释放而实现缓解）而成为首选药物，尽管可能存在肝脏毒性和胃肠道副作用。柳氮磺吡啶常与MTX联合使用，通过其代谢物磺胺吡啶和5-氨基水杨酸减少促炎细胞因子。羟氯喹适用于轻度RA，因其能抑制T细胞激活并可能具有心血管益处，但需监测视网膜毒性。来氟米特与MTX类似，可有效控制炎症，但需谨慎使用，因为可能存在肝脏毒性和高血压风险。
非药物方法在RA的综合管理中发挥重要作用，通过缓解症状、保持关节功能、预防残疾和改善生活质量同时减少对药物的依赖。保持肌肉骨骼和骨骼健康至关重要，因为慢性炎症和皮质类固醇使用会加重骨质疏松症。充足的营养（包括富含钙的食物如乳制品、强化饮料和绿叶蔬菜）很重要，地中海饮食（富含水果、蔬菜和Omega-3脂肪酸）可能有助于减少炎症和减缓疾病进展。在活动性关节炎症期间，短暂休息可减轻滑膜炎、肿胀和不适，夹板有助于稳定关节并防止畸形；运动是RA护理的基石，抗阻训练和有氧训练可增强力量、活动能力和整体身体功能而不损害关节。体重管理对降低心血管风险和机械应力也很重要。热疗可提供症状缓解，热敷增加血液循环和灵活性，冷敷可减少炎症和肌肉痉挛，石蜡浴对RA和OA都有益处。身心实践（如瑜伽、太极和正念）可降低压力和疼痛感知，按摩可增强活动能力。磁疗的初步效果有限，目前不推荐常规使用。
对于对csDMARDs反应不佳的患者，生物制剂DMARDs（bDMARDs）提供靶向免疫调节作用，包括中和TNF-α、阻断IL-6或其受体、抑制T细胞共刺激或消耗B细胞的药物。TNF-α抑制剂（如infliximab、adalimumab、certolizumab pegol、golimumab和etanercept）可显著减少炎症和关节损伤，尤其是与MTX联合使用时，可最小化抗药抗体形成并改善长期效果。IL-6通路抑制剂（如tocilizumab和sarilumab）能有效减少炎症并恢复正常ESR和CRP水平，其中sarilumab的IL-6R结合亲和力更强；然而，感染、中性粒细胞减少、肝酶升高和血脂异常需要定期监测。靶向合成DMARDs（tsDMARDs），尤其是JAK抑制剂，通过选择性阻断JAK-STAT通路发挥作用。托法替尼（JAK1/JAK3）和巴瑞替尼（JAK1/JAK2）可减少RA疾病活动、关节破坏和全身炎症，可单独使用或与MTX联合使用。对于对MTX和TNF抑制剂反应不佳的患者，特别是ACPAs阳性或血清阴性的RA且TNF抑制剂反应不足的患者，JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼）是优选选择。根据ACR和EULAR的建议，65岁及以上患者、有心血管疾病、恶性肿瘤风险或血栓栓塞史的患者应谨慎使用或避免使用JAK抑制剂。
**新兴/临床试验选项：**
Upadacitinib、olokizumab和filgotinib是用于RA管理的先进靶向疗法。Upadacitinib是一种选择性抑制JAK1的tsDMARD，可减少RA发病机制中的细胞因子驱动的炎症信号。Upadacitinib已被FDA批准并在临床使用。Olokizumab是一种针对IL-6通路的bDMARD，III期试验表明其能有效减少疾病活动和改善患者预后。干细胞疗法、生物调节和智能物理治疗旨在促进关节再生和加速恢复。Filgotinib是一种优先选择的JAK1抑制剂，在IIb（DARWIN）和III（FINCH）临床试验中进行了广泛评估。DARWIN 1试验评估了其与MTX的联合使用，DARWIN 2试验评估了其单药使用效果。此外，还有探索性草药疗法，许多患者因担心长期使用DMARD的副作用而寻求替代疗法。一些草药具有抗炎、抗氧化和软骨保护作用，如Piper nigrum（含胡椒碱）可抑制IL-1β和IL-6，Curcuma longa中的姜黄素可调节炎症通路。这些植物疗法总体耐受性良好，但目前证据有限，最好作为辅助治疗手段，可能与标准药物结合使用。
当药物治疗效果不佳时，外科干预成为必要。关节置换术可显著改善疼痛和活动能力。现代假体植入物通常可使用15-20年。手术选择取决于关节损伤的严重程度和患者特征。关节镜清创一般不推荐。年轻且疾病局部化的患者可能是部分膝关节置换术的合适人选，而全膝关节置换术通常适用于关节退化严重的老年患者。生物材料和假体设计的进步持续改善治疗效果，尽管长期数据仍在发展中。当前EULAR指南强调通过考虑患者特定因素（如体重指数和合并症）来共同决策以优化手术结果。滑膜切除术是一种通过移除发炎的滑膜组织来治疗慢性滑膜炎的手术方法，适用于那些使用传统药物治疗（DMARDs）或保守治疗六个月至十二个月后仍然无效的患者。该手术可以针对手指、膝盖或髋关节等部位进行。虽然该手术有助于缓解症状并减缓关节损伤，但它无法根治类风湿性关节炎（RA），因此术后物理治疗对于实现最佳康复效果至关重要。112 长期患有RA的患者常会出现肌腱无力或断裂的情况，尤其是在手部和腕部，此时可能需要进行肌腱修复手术以恢复稳定性、矫正畸形并保持日常功能能力，早期干预可以预防永久性残疾。对于关节损伤严重且持续疼痛的患者，通常建议进行全关节置换术，尤其是髋关节和膝关节。通过用人工关节替代受损的关节表面，置换术可以显著减轻疼痛、改善活动能力并提高生活质量，现代假体通常可以使用超过十年。113 外科技术的进步、个性化治疗方案、微创手术以及术后护理的改进进一步提升了治疗效果。表6列出了用于RA的药物治疗和非药物治疗方法。
表6. 用于类风湿性关节炎的药物治疗和非药物治疗方法
| 治疗类别 | 药物状态 | 药物类别 | 例子 | 副作用 | 核心指南建议 | 已上市药物 |
|--------------|------------|-------------|----------------------------------|----------------------------------|-------------------------|
| DMARDs（一线） | | | 甲氨蝶呤（MTX） | 肝毒性、胃肠道不良反应，需定期监测 | 88 |
| DMARDs | | | 氨基水杨酸、羟氯喹（HCQ）、来氟米特（LEFL） | 羟氯喹可能导致视网膜损伤（需进行眼部监测） | 89 |
| 条件性/二线选项 | | | 生物制剂DMARDs（抗TNF-α） | 增加感染风险（包括严重感染）、免疫抑制反应、抗药抗体形成（联合MTX使用可降低风险） | 98 |
| 生物制剂DMARDs（IL-6通路） | | | 托珠单抗（Tocilizumab）、萨利鲁单抗（Sarilumab） | 感染风险、实验室检查结果异常（中性粒细胞减少、肝酶升高、血脂变化） | 95 |
| 口服靶向DMARDs（JAK抑制剂） | | | 托法替尼（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib） | 带状疱疹复发风险；心血管疾病风险；血栓形成史；需进行实验室监测 | 99 |
| 新兴/临床试验选项 | | | 乌帕替尼（Upadacitinib） | 已获FDA批准，处于临床试验阶段 | 101 |
| 临床试验药物 | | | 奥洛珠单抗（Olokizumab） | 处于III期临床试验阶段 | 102,103 |
| 临床试验药物 | | | 菲戈替尼（Filgotinib） | 已获FDA批准，处于临床试验阶段 | 104 |
### 草药疗法
已上市/辅助药物治疗：
- 草药/辅助剂：姜黄素（Curcumin）、胡椒碱（Piperine）、蜂胶（Propolis）、葫芦巴（Fenugreek）、车前草（Feverfew）、生姜（Ginger）、Justicia gendarussa
- 存在标准化程度不一和污染风险 | 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 |
**注释说明：**
- DMARDs：传统的合成型改变疾病进程的抗风湿药
- tsDMARDs：靶向型的合成型改变疾病进程的抗风湿药
- bDMARDs：生物制剂型改变疾病进程的抗风湿药
- HCQ：羟氯喹（Hydroxychloroquine）
- JAK：Janus激酶
- TNF-α：肿瘤坏死因子-α
- LFT：肝功能测试（Liver Function Test）
**本文优势与局限性：**
本文对比了骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）的异同，强调了它们不同的病因、重叠的临床表现以及关键的分子和免疫机制。本文的优势在于采用了整合性的研究方法，将病理生理学见解与当前的诊断策略和治疗选择相结合。文章综合了关于临床评估、影像学检查方法和新兴生物标志物的研究，同时讨论了包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇、DMARDs、生物制剂和JAK抑制剂在内的药物治疗方法。此外，还涉及了物理治疗、生活方式调整和外科管理等非药物治疗手段。这种全面的视角有助于深入理解疾病机制和临床实践。
然而，关于疾病异质性和患者分层的讨论较为有限，这可能限制了个性化治疗方案在临床应用中的有效性。虽然本文提到了新兴生物标志物，但未探讨其可及性、成本效益以及在日常临床实践中的可行性。此外，作为一篇叙述性综述，本文存在一些方法学上的局限性：未采用正式的系统性搜索策略、预定义的纳入和排除标准以及对纳入研究的质评估，这可能导致选择偏倚和可重复性受限。证据主要集中在北美、欧洲和东亚地区开展的研究，可能限制了研究结果在其他具有不同医疗系统和疾病模式的地区的适用性。此外，文献中对少数族裔或弱势群体的关注不足，可能影响研究结果的普遍性，掩盖了不同地区在疾病负担、医疗资源和治疗结果方面的差异。
尽管存在这些局限，本文通过整合关于OA和RA的病理生理机制、诊断方法和不断发展的治疗策略的知识，提供了有价值的综合概述。通过对比这两种主要关节炎的相似性和差异性，本文有助于增进概念理解，并可能为临床医生和研究人员在生物标志物开发、早期诊断和个性化治疗方面提供指导。
**结论：**
目前，OA和RA是全球主要的肌肉骨骼系统疾病，由于需要长期治疗且导致工作效率下降，给社会带来了巨大的经济和社会负担。本文对OA和RA进行了清晰而平衡的比较，涵盖了分子机制、临床特征、诊断方法和管理措施。本文采用的基于证据的研究方法为临床实践提供了转化性见解，并突显了两种疾病之间的关键相似点和差异。OA的治疗主要侧重于缓解症状，而改变疾病进程的疗法仍亟待发展。RA的治疗方法虽然有效，但受安全性、成本和个体反应差异的限制。未来的研究应聚焦于基于生物标志物的个性化治疗，以实现 disease 的持续控制和生活质量的提升。
**伦理批准：**
本文属于综述类文章，无需伦理批准。
**作者贡献：**
所有作者在文章的构思与设计、数据收集、分析及解读方面都做出了重要贡献，并积极参与了文章的起草或重要内容的修订。所有作者均同意将文章提交至本期刊，对最终发表版本进行了审核，并承诺对工作的所有方面负责。
**关于手稿准备过程中使用的AI技术声明：**
在撰写本文时，作者使用了ChatGPT、Grammarly等语言辅助工具进行语言编辑和 plagiarism 核查，以确保内容的准确性和原创性。作者还使用了BioRender软件绘制图像。作者对发表文章的完整性和内容负责。
**资金来源：**
本研究未获得任何来自公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
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