米凯尔·努尔丁（Mikail Nourredine）| 露西·尤雷克（Lucie Jurek）| 塔斯尼姆·哈姆扎（Tasnim Hamza）| 安德烈亚·奇普里亚尼（Andrea Cipriani）| 法比安·苏蒂尔（Fabien Subtil）| 瓦莱里娅·帕拉蒂尼（Valeria Parlatini）| 路易斯·C·法尔哈特（Luis C Farhat）| 吉列尔梅·富塞托·维罗内西（Guilherme Fusetto Veronesi）| 奥雷斯蒂斯·埃夫蒂米乌（Orestis Efthimiou）| 乔治亚·萨兰蒂（Georgia Salanti）| 萨穆埃莱·科尔特塞（Samuele Cortese）
**发展性“证据综合、预测、实施”（EPI）实验室**
**南安普顿大学环境与生命科学学院心理健康创新中心**
**英国南安普顿**
**摘要**
优化ADHD药物治疗的剂量是最大化其效果的关键，然而大多数临床指南在这方面提供的信息非常有限。尽管人们对亚治疗剂量处方越来越关注，但尚未全面评估所有ADHD药物和年龄组的剂量-效应关系。我们的目标是估计ADHD药物（兴奋剂和非兴奋剂）在不同年龄组的疗效和耐受性的剂量-效应曲线。
**方法**
我们进行了一项系统评价和剂量-效应网络荟萃分析，研究对象是符合标准化ADHD标准的5岁及以上个体的双盲随机对照试验（RCTs），这些试验评估了口服单药治疗（兴奋剂和非兴奋剂）。排除了涉及遗传综合征、治疗抵抗人群或撤药期设计的研究。我们从2025年2月17日更新的MED-ADHD数据库中检索了符合条件的研究，没有语言限制。我们纳入了已发表和未发表的汇总级数据。主要结果是疗效（使用经过验证的临床量表测量），次要结果是耐受性（因不良事件而停药）。使用Cochrane偏倚风险工具（第2版）评估了研究内的偏倚。我们使用分层贝叶斯模型和限制性三次样条函数总结了剂量-效应关联。分别对儿童或青少年（<18岁）和成人（≥18岁）进行了分析。关键效应修饰因子的分布用于检查网络的传递性。有实际治疗经验的人参与了研究的概念化和设计以及结果的解释。该方案已在OSF上预注册。
**发现**
2017年的搜索确定了9948篇潜在的参考文献，2025年2月17日的搜索确定了5148篇参考文献。在这15,096篇参考文献中，8,467篇在标题和摘要筛选后被排除，另有5,862篇在全文阅读后被排除。在剩余的767篇报告中，有164篇被纳入系统评价，113项RCT（45项针对成人，68项针对儿童和青少年）被纳入剂量-效应网络荟萃分析。针对儿童和青少年的68项RCT包括14,138名参与者（9,981名[70.6%]为男性，4,157名[29.4%]为女性），针对成人的45项RCT包括11,016名参与者（5,958名[54.0%]为男性，5,056名[46.0%]为女性）。不同RCT中关于种族或民族的数据报告不一致。我们发现不同药物类别和年龄组的剂量-效应模式存在差异。在儿童和青少年中，哌甲酯、安非他明和胍法辛在剂量达到45毫克/天、25毫克/天和4毫克/天时疗效中位数逐渐增加，但在更高剂量下没有额外益处的证据，尽管高剂量下的估计值具有较大的可信区间。在成人中，安非他明在约50毫克/天以上出现疗效平台期，而哌甲酯的疗效则没有平台期，这可能是由于数据较少。观察到安非他明（儿童超过25毫克/天，成人超过50毫克/天）和哌甲酯（成人超过50毫克/天）因不良事件导致的停药概率随剂量增加。我们没有发现阿托莫西汀（在固定剂量研究中）和莫达非尼的剂量-效应模式。多次敏感性分析证实了这些发现的稳健性。我们没有发现传递性的证据。
**解释**
我们的发现挑战了两种治疗惰性——即在没有进一步调整剂量的情况下接受次优反应——以及在潜在危害超过预期益处时不加批判地增加剂量的做法。我们的发现可以为临床指南提供信息，并应有助于关于ADHD药物剂量的共同决策。
**资助**
国家健康与护理研究所（NIHR303122）
**引言**
ADHD是一种常见的神经发育障碍，其特征是持续且具有损害性的注意力不集中或多动-冲动行为，这与发育阶段不符。1, 2 它影响全球约5%的儿童，3 在40-70%的病例中，这些症状会持续到青春期之后，估计成人的患病率约为3%。4 ADHD平均与不良后果的风险增加有关，尽管个体之间的情况各不相同。虽然治疗不能完全预防所有负面后果，但获得基于证据的护理对于降低长期风险（如自杀行为、药物滥用或意外伤害）仍然至关重要。5, 6
**研究背景**
优化ADHD药物治疗的剂量是最大化其效果的关键，但大多数临床指南在这方面提供的信息非常有限。尽管人们对亚治疗剂量处方的担忧日益增加，但尚未全面评估所有ADHD药物和年龄组的剂量-效应关系。我们的目标是估计ADHD药物（兴奋剂和非兴奋剂）在不同年龄组的疗效和耐受性的剂量-效应曲线。
**方法**
我们进行了一项系统评价和剂量-效应网络荟萃分析，研究对象是符合标准化ADHD标准的5岁及以上个体的双盲随机对照试验（RCTs），这些试验评估了口服单药治疗（兴奋剂和非兴奋剂）。排除了涉及遗传综合征、治疗抵抗人群或撤药期设计的研究。我们从2025年2月17日更新的MED-ADHD数据库中检索了符合条件的研究，没有语言限制。我们纳入了已发表和未发表的汇总级数据。主要结果是疗效（使用经过验证的临床量表测量），次要结果是耐受性（因不良事件而停药）。使用Cochrane偏倚风险工具（第2版）评估了研究内的偏倚。我们使用分层贝叶斯模型和限制性三次样条函数总结了剂量-效应关联。分别对儿童或青少年（<18岁）和成人（≥18岁）进行了分析。关键效应修饰因子的分布用于检查网络的传递性。有实际治疗经验的人参与了研究的概念化和设计以及结果的解释。该方案已在OSF上预注册。
**发现**
2017年的搜索确定了9,948篇潜在的参考文献，2025年2月17日的搜索确定了5,148篇参考文献。在这15,096篇参考文献中，8,467篇在标题和摘要筛选后被排除，另有5,862篇在全文阅读后被排除。在剩余的767篇报告中，有164篇被纳入系统评价，113项RCT（45项针对成人，68项针对儿童和青少年）被纳入剂量-效应网络荟萃分析。针对儿童和青少年的68项RCT包括14,138名参与者（9,981名[70.6%]为男性，4,157名[29.4%]为女性），针对成人的45项RCT包括11,016名参与者（5,958名[54.0%]为男性，5,056名[46.0%]为女性）。不同RCT中关于种族或民族的数据报告不一致。我们发现不同药物类别和年龄组的剂量-效应模式存在差异。在儿童和青少年中，哌甲酯、安非他明和胍法辛在剂量达到45毫克/天、25毫克/天和4毫克/天时疗效中位数逐渐增加，但在更高剂量下没有额外益处的证据，尽管高剂量下的估计值具有较大的可信区间。在成人中，安非他明在约50毫克/天以上出现疗效平台期，而哌甲酯的疗效则没有平台期，这可能是由于数据较少。观察到安非他明（儿童超过25毫克/天，成人超过50毫克/天）和哌甲酯（成人超过50毫克/天）因不良事件导致的停药概率随剂量增加。我们没有发现阿托莫西汀（在固定剂量研究中）和莫达非尼的剂量-效应模式。多次敏感性分析证实了这些发现的稳健性。我们没有发现传递性的证据。
**解释**
我们的发现挑战了两种治疗惰性——即在没有进一步调整剂量的情况下接受次优反应——以及在潜在危害超过预期益处时不加批判地增加剂量的做法。我们的发现可以为临床指南提供信息，并应有助于关于ADHD药物剂量的共同决策。
**资助**
国家健康与护理研究所（NIHR303122）
**引言**
ADHD是一种常见的神经发育障碍，其特征是持续且具有损害性的注意力不集中或多动-冲动行为，这与发育阶段不符。1, 2 它影响全球约5%的儿童，3 在40-70%的病例中，这些症状会持续到青春期之后，估计成人的患病率约为3%。4 ADHD平均与不良后果的风险增加有关，尽管个体之间的情况各不相同。虽然治疗不能完全预防所有负面后果，但获得基于证据的护理对于降低长期风险（如自杀行为、药物滥用或意外伤害）仍然至关重要。5, 6
**研究背景**
ADHD药物是ADHD管理的多模式方法的一部分。了解疗效和安全的剂量-效应关系对于最大化其有效性和耐受性至关重要。为了确定现有的关于剂量-效应的证据综合，我们在2025年7月17日在PubMed上使用以下语法和搜索词进行了搜索：“剂量-效应”或“剂量-反应”AND（ADHD或“注意力缺陷/多动障碍”或“注意力缺陷多动障碍”）。我们找到了四项关于儿童和青少年以及成人ADHD药物的剂量-效应荟萃分析。这些荟萃分析仅关注与安慰剂的特定成对比较，没有考虑其他成对比较产生的间接证据。因此，需要同时评估所有ADHD药物（兴奋剂和非兴奋剂）和不同年龄组的剂量-效应。
**本研究的价值**
我们进行了首次ADHD药物的剂量-效应网络荟萃分析，包括许可和未许可的剂量，涵盖了不同年龄组。我们发现不同药物和年龄组的剂量-效应模式存在差异。在儿童和青少年中，哌甲酯、安非他明和胍法辛在剂量达到45毫克/天、25毫克/天和4毫克/天时疗效中位数逐渐增加，但在更高剂量下没有额外益处的证据。在成人中，安非他明在约50毫克/天以上出现疗效平台期。此外，我们没有发现超过许可最大剂量可以提高患者组的平均疗效，而且这种增加通常与耐受性降低相关。
**所有可用证据的含义**
当前的剂量-效应网络荟萃分析提供了最全面的证据，以指导剂量考虑并指导临床指南。总体而言，我们的发现表明临床医生应避免使用次优剂量，并在症状控制不足时考虑从最低剂量开始逐步增加剂量。尽管我们没有找到支持常规使用超过FDA许可最大剂量的有力证据，但某些ADHD患者可能需要高于许可剂量的剂量。在这些情况下，必须仔细权衡任何潜在益处与长期观察研究中确定的安全风险。药物治疗是ADHD多模式管理策略的重要组成部分。7 可用的药物包括兴奋剂（如哌甲酯和安非他明）和非兴奋剂（如阿托莫西汀、可乐定、胍法辛和维洛沙嗪）。鉴于治疗选择范围广泛，需要比较其疗效和耐受性的证据来指导临床决策。一项对133项双盲随机对照试验（RCTs）的剂量-效应网络荟萃分析8 发现，基于大约12周时临床医生评估的ADHD核心症状，大多数药物在儿童、青少年和成人中都优于安慰剂。然而，安非他明在两个年龄组的耐受性也较差。值得注意的是，该网络荟萃分析没有考虑药物剂量，而药物剂量是治疗效果的关键因素。在临床实践中，亚治疗剂量并不罕见，尤其是在儿童和青少年中，9, 10, 11, 12 这可能导致临床效益和依从性降低。11, 13 大多数临床指南对ADHD药物的剂量指导有限。14, 15 因此，了解疗效和耐受性如何随剂量变化对于共同决策至关重要。剂量-效应网络荟萃分析在标准网络荟萃分析方法的基础上，通过建模不同治疗之间的剂量-效应关系。16, 17 这种方法能够识别不同剂量范围内的最佳效益-风险权衡，从而提高临床适用性。已经发表了四项关于ADHD药物的剂量-效应荟萃分析。18, 19, 20, 21 其中三项仅限于儿童和青少年19, 20, 21，研究了兴奋剂（哌甲酯、安非他明）、19 阿托莫西汀，20 和维洛沙嗪21 与安慰剂的剂量-结果关联模式。总体而言，这些研究表明，在达到某个剂量点之前，随着剂量的增加，组别疗效逐渐增加，之后进一步增加剂量会导致ADHD症状减轻的平均效果减少或因不良事件导致的治疗中断风险增加（例如，哌甲酯30毫克/天，安非他明20毫克/天，阿托莫西汀1.2毫克/千克/天，维洛沙嗪400毫克/天）。然而，这些分析仅依赖于部分证据（即来自安慰剂对照试验的直接证据）。理想情况下，临床实践应基于全部证据，包括网络荟萃分析中估计的直接和间接证据。我们旨在通过进行首次针对可用ADHD药物和年龄组的剂量-效应网络荟萃分析来研究这些重要的研究空白，同时考虑超过FDA推荐的最大剂量，估计疗效和耐受性的剂量-效应曲线。
**方法**
我们进行了一项系统评价和剂量-效应网络荟萃分析，研究对象是符合标准化ADHD标准的5岁及以上个体的双盲RCTs，这些试验评估了口服单药治疗（兴奋剂和非兴奋剂）。排除了涉及遗传综合征、治疗抵抗人群或撤药期设计的研究。该方案已在OSF上预注册并发布。22 对于报告，我们遵循了网络荟萃分析的PRISMA扩展（附录p 3）。使用MED-ADHD数据库识别符合条件的RCT，这是一个持续更新的ADHD药物治疗双盲RCT数据库。该数据库最初由欧洲ADHD指南小组开发，用于进行ADHD药物的网络荟萃分析。8 MED-ADHD包括通过12个主要文献数据库（如PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science）、临床试验注册库和灰色文献来源（如论文和试验注册平台）的全面搜索检索到的研究，没有语言限制。最新更新完成于2025年2月17日。每个数据库的完整搜索策略在附录中报告（p 5）。我们纳入了双盲RCT，这些RCT具有平行组或交叉设计，药物治疗作为口服单药治疗，至少连续1周用于治疗诊断为ADHD的个体（≥5岁），诊断标准采用操作化诊断标准（DSM-III或更高版本；ICD中关于多动障碍的标准也被认为是可接受的）。排除了参与者同时患有遗传综合征的研究。符合条件的药物包括安非他明（包括利司德胺）、阿托莫西汀、安非他明、可乐定、右旋安非他明、缓释胍法辛、哌甲酯、莫达非尼和维洛沙嗪。排除了将药物治疗与心理治疗（非心理教育）结合的试验。纳入了固定剂量和灵活剂量的研究。固定剂量研究是指在基线时指定了最大目标剂量，仅出于安全原因允许剂量调整。灵活剂量研究是指在基线时明确指定了最大预期剂量，并允许出于安全或疗效原因调整剂量。我们分析中的剂量应理解为基线时的最大预期目标剂量，而不是实际接受的剂量。这种分析保留了随机性，避免了选择偏倚的问题，但可能会引入异质性。任何网络荟萃分析都假设传递性（即网络中的所有治疗原则上都可以在单个RCT中进行比较，并且效应修饰因子在治疗比较中分布相似）。我们联系了相应的作者和制造商以获取更多信息和数据，纳入了灰色文献，并在必要时翻译了论文。更多细节在附录中报告（p 6）。我们从作者名单中选取了两对评审员（LJ、VP、LF、GFV），他们独立使用Cochrane偏倚风险工具23（第2版）评估了保留的RCT的偏倚风险。如果两位评审员意见不一致，第三位资深研究者（SC）进行仲裁。进行了敏感性分析，排除了高偏倚风险的研究（附录pp 337, 350）。
**数据分析**
数据收集的每个步骤由Cortese及其同事的团队独立完成，MN和LJ提供了更新的数据收集，由第三位资深作者（SC）解决了差异。主要结果是ADHD核心症状的严重程度（总结合[即注意力不集中加上多动或冲动症状]，通过家长、教师、患者或临床医生填写的标准化量表进行评估。选择纳入的量表顺序如下：ADHD评分量表（总分）、Swanson、Nolan和Pelham（SNAP）ADHD（总分）、Conners评分量表（任何版本，ADHD总分）或其他ADHD量表。我们选择了最接近12周的评估。每种药物的疗效使用标准化平均差（SMD）进行估计。为了临床可解释性，我们将标准化的平均差（SMDs）转换回均值差异，使用的标准是ADHD评分量表观察到的中位数标准差，这是最常报告的量表。次要结果是治疗的耐受性和全因停药（见方案偏离），分别定义为由于任何不良事件或任何原因而退出研究的患者数量。这两个次要结果都是通过估计的比值比来估计每种治疗的退出风险。在主要分析中，只计划包括固定剂量方案。那些在试验中只检查了一种或两种不同剂量的治疗被排除在分析之外。对于同一种药物的不同制剂（例如，右旋安非他明的速释和缓释），我们使用了Farhat及其同事的方法进行剂量转换，19 将安非他明剂量转换为右旋安非他明当量剂量，将哌甲酯剂量转换为速释盐酸哌甲酯剂量（附录p 11）。当报告的剂量为mg/kg/天时，我们使用研究参与者的平均基线体重将其转换为mg/天。如果基线体重缺失，则该试验被排除在分析之外。预先指定了几种敏感性分析，包括排除高偏倚风险的研究。更多详细信息在已发表的方案中报告。22 我们进行了一个剂量-效应网络荟萃分析，采用三级层次贝叶斯框架，分别针对儿童或青少年和成人。24 为了评估传递性假设的合理性，我们比较了以下特设的潜在效应修饰因素在治疗效果比较中的分布：25 研究发表年份、平均年龄、性别比例、试验长度、评估者类型和ADHD诊断标准。1, 26 为了模拟每种药物的剂量-效应关系，我们使用了在观察到的剂量范围的第25、50和75百分位数处放置三个结点的限制性三次样条函数。我们对所有方差参数使用了最小信息先验，对位置参数使用了平坦先验（附录p 391）。该模型使用R语言（版本4.3.3）和R2Jags包通过JAGS实现。我们使用后验分布来获得治疗效果估计及其相应的95%可信区间（95% CrI）。通过使用替代结点位置和试验间方差的先验分布进行敏感性分析来评估主要结果的稳健性。完整的统计细节，包括层次模型、先验规格、敏感性分析和马尔可夫链蒙特卡洛收敛诊断，在已发表的方案22和附录（p 393）中提供。R代码可以免费获取。由于样本量较小，我们无法对每种评估者类型（即父母、教师、患者或临床医生）进行单独分析。因此，当同一研究中有多种评估者时，我们使用了一个特设的评估层次来决定包括哪种评估者类型。对于儿童和青少年，我们优先考虑临床医生、父母，然后是教师。对于成人，我们优先考虑临床医生的评估而不是自我报告。样本量小也阻止了对5至<12岁儿童和12至<18岁青少年进行单独分析；这个问题导致我们将他们作为一个组进行分析（<18岁）。对于成人分析，无法对利斯德安非他明和安非他明进行单独分析。最后，由于某些参数的高自相关性，我们无法仅使用固定剂量研究进行敏感性分析或耐受性分析（附录p 10）。我们进行了事后分析，其中包括：（1）使用mg/kg/天作为儿童和青少年的剂量单位；（2）排除仅针对青少年的研究；（3）估计全因停药的剂量曲线；（4）在剂量-效应网络荟萃回归模型中纳入研究持续时间作为效应修饰因素，以估计6周持续时间的曲线（附录p 394）。ADHD欧洲协会（一个由有ADHD经历的人组成的协会）的代表参与了研究的概念化和规划。详细信息在附录（p 395）中报告。资金来源的作用研究资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释、报告撰写或决定提交发表方面没有发挥作用。结果2017年4月7日，我们的搜索发现了9948篇潜在的参考文献可供纳入；2025年2月17日的搜索发现了5148篇参考文献。在这15,096篇参考文献中，根据标题和摘要的适用性排除了8467篇。在全文阅读后，又排除了5862篇参考文献；在剩余的767篇报告中，有164篇被纳入系统评价，113篇随机对照试验（RCTs）（45篇针对成人，68篇针对儿童和青少年）被纳入剂量-效应网络荟萃分析（图1）。纳入和排除的RCTs列表及其排除原因在附录（pp 13–191）中报告。纳入分析的RCTs共招募了14,138名儿童或青少年，平均年龄为11岁（其中9981人[70.6%]为男性，4157人[29.4%]为女性）和11,016名成人，平均年龄为36岁（其中5958人[54.0%]为男性，5056人[46.0%]为女性）。RCTs中关于种族和民族的数据报告不一致。纳入的RCTs的特征在附录（p 226）中呈现。20项研究的整体偏倚风险被归类为高，43项研究存在一些问题，50项研究的偏倚风险被归类为低（附录p 253）。每个分析的额外数据，包括网络图、剂量分布图和效应修饰因素在比较中的分布，在附录（pp 330–394）中提供。在线提供了显示每种治疗在各个剂量下的估计疗效和耐受性的交互式工具。下载：下载高分辨率图像（210KB）下载：下载全尺寸图像图1. 研究选择网络在图2中展示。对治疗效果比较中关键效应修饰因素分布的图形检查表明，在儿童或青少年和成人中，效应修饰因素的分布大致平衡，没有强有力的证据反对传递性假设（附录pp 358–382）。唯一显著的失衡与儿童或青少年分析中的年龄有关，在安非他明与安慰剂以及安非他明与哌甲酯的比较中，平均年龄略高（附录p 358）。然而，在排除仅针对青少年的试验后，剂量-效应模式仍然一致（附录pp 389–390）。下载：下载高分辨率图像（296KB）下载：下载全尺寸图像图2. 效能（仅固定剂量）和耐受性（固定和灵活剂量）分析的网络图儿童和青少年的疗效（A）和耐受性（B）。成人的疗效（C）和耐受性（D）。线条的宽度与每对治疗的试验数量成正比，每个圆圈的大小与随机分配的参与者数量（样本量）成正比。关于儿童或青少年的主要疗效分析，我们纳入了18项固定剂量RCTs（54个组），包括4159名儿童或青少年，平均年龄为10.3岁（IQR 9.5–14.0；75%为男孩；附录p 329）。四项研究的整体偏倚风险较高，三项研究存在一些问题，十一项研究的偏倚风险较低（附录p 289）。每种药物的剂量-效应曲线显示在图3中。以下剂量阈值是估计疗效达到最大值的剂量水平，应视为近似基准。安非他明剂量转换为右旋安非他明当量剂量，哌甲酯以速释盐酸哌甲酯剂量表示。剂量特定的估计值（SMDs和在ADHD评分量表上的反转换均值差异）在交互式工具中提供。哌甲酯的峰值疗效约为45 mg/天（SMD −0.89 [95% CrI −1.18至−0.60]），进一步增加剂量与疗效降低相关，尽管不确定性很高（SMD −0.79 [−1.01至−0.50]）。这种降低对应于ADHD评分量表上的平均差异减少了1.2分。安非他明和胍法辛显示出U形曲线。安非他明的峰值平均疗效约为25 mg/天（SMD −1.06 [95% CrI −1.35至−0.78]），胍法辛的峰值平均疗效约为4 mg/天（SMD −0.66 [−0.99至−0.31]），之后平均SMD增加，表明疗效可能降低，但不确定性很高。在固定剂量RCTs中，阿托莫西汀仅在三个剂量水平（20、45和60 mg/天）进行了评估，导致对整个剂量范围的覆盖有限，剂量-效应关系估计不精确。探索固定剂量研究替代模型规格的敏感性分析得出了大致相似的结果（附录pp 332–333）。当将安非他明与利斯德安非他明分开时，只能为利斯德安非他明拟合剂量-效应曲线。利斯德安非他明的曲线显示剂量-效应关系直到大约55 mg/天，之后效应趋于平稳，SMD为−1.05（95% CrI −1.40至−0.69；附录p 336）。使用mg/kg/天和基于剂量-效应网络荟萃回归的研究长度得到的剂量-反应曲线显示出一致的模式（附录pp 384–389）。下载：下载高分辨率图像（406KB）下载：下载全尺寸图像图3. 儿童和青少年ADHD药物的剂量-效应曲线来自19项固定剂量研究的数据，显示了每种药物的症状严重程度SMD与每日剂量的关系。红线表示治疗相对于安慰剂的中位相对效应及其95%可信区间。x轴上的红色刻度表示观察到的剂量。灰色虚线表示无效应（即SMD=0）。黑色虚线代表美国食品药品监督管理局（FDA）批准的最大剂量（附录p 329）。阿托莫西汀没有黑色虚线，因为其在儿科人群中的许可最大剂量是体重依赖的，因此无法为这种药物准确表示单一的固定最大剂量线。安非他明剂量转换为右旋安非他明当量剂量，哌甲酯剂量以速释盐酸哌甲酯剂量表示。SMD=标准化均值差异。加入灵活剂量的试验将数据集扩展到32项RCTs（86个组），包括6271名儿童（附录p 340）。五项研究的整体偏倚风险较高，八项研究存在一些问题，十九项研究的偏倚风险较低。安非他明和胍法辛的剂量-效应曲线形状与固定剂量分析中的相似，95%可信区间较窄。对于哌甲酯，直到FDA批准的最大剂量的曲线与固定剂量结果相似，95%可信区间较窄。包括一项80 mg/天（剂量转换后为93 mg/天）的研究将范围扩展到了许可最大剂量之外，并表明疗效有所下降，尽管不确定性较大。对于阿托莫西汀，在分析范围内，剂量加倍与治疗效果的点估计值大约翻倍相关。排除高偏倚风险研究的敏感性分析确认了这些在灵活剂量试验中的发现的稳健性（附录p 337）。在儿童和青少年中，耐受性分析检查了65项RCTs（175个组，13,972名儿童）中由于不良事件导致的停药情况，显示每种药物的剂量-风险特征不同（图4；附录p 342）。十二项研究的整体偏倚风险被认为较高，二十项研究存在一些问题，三十三项研究的偏倚风险较低。哌甲酯或阿托莫西汀没有观察到明显的剂量依赖性风险。哌甲酯的最大估计绝对停药风险约为2.7%（95% CrI 1.4–5.1），在大约50 mg/天；阿托莫西汀约为3.6%（1.7–7.1），而在大约60 mg/天时为1.3%（0.9–1.8），相比之下，安慰剂的停药风险为1.3%（0.9–1.8）。增加哌甲酯剂量超过FDA批准的最大剂量并未增加停药风险，尽管在90 mg/天时的精度较低（中位绝对风险1.7% [95% CrI 0.3–7.4]）。相反，安非他明的停药风险显示出明显的线性增加，证据表明在大约25 mg/天以上的剂量时风险超过安慰剂风险，这对应于其疗效峰值（图3）。下载：下载高分辨率图像（436KB）下载：下载全尺寸图像图4. 儿童和青少年ADHD药物的停药比例数据来自40项固定剂量研究和25项灵活剂量研究。数据是每种药物的停药比例与每日剂量的关系。红线表示治疗的中位停药比例。蓝线表示安慰剂的中位停药比例。曲线周围的阴影表示95%可信区间。黑色虚线代表美国食品药品监督管理局批准的最大剂量（附录p 329）。由于阿托莫西汀在儿童人群中的最大许可剂量是体重依赖性的，因此无法用一条固定的最大剂量线来准确表示，所以图中没有显示黑色虚线。安非他明的剂量被转换为右旋安非他明等效剂量，而哌甲酯的剂量则以速释盐酸哌甲酯的形式呈现。SMD=标准化平均差异。胍法辛的停药风险随着剂量的增加而增加，大约在4毫克/天时达到中位数风险9.8%（95%置信区间4.4-20%）。尽管在4毫克/天之后风险似乎有所下降，但由于95%置信区间较大，这一估计值仍存在不确定性。由于可信区间较宽，维洛沙嗪的风险特征尚无定论。调整研究持续时间的剂量-效应网络荟萃回归模型显示了一致的模式（附录p 387）。然而，毫克/千克/天的分析显示出更大的不确定性，这可能是由于研究样本量较小（n=18对比n=65）。关于所有原因导致的停药情况，所有药物均未观察到明显的剂量依赖性风险（附录p 382）。
在成人中，主要疗效分析基于11项固定剂量随机对照试验（35个组），包括2450名参与者，中位年龄为38.1岁（IQR 35.8-39.9岁；59%为男性）。三项研究中的整体偏倚风险被评为高，六项研究存在一些问题，两项研究的风险较低（附录pp 293-323）。安非他明的疗效在约50毫克/天时达到平台期，SMD为-0.74（95%置信区间-1.26至-0.20；FDA最大许可剂量为40毫克/天；图5）。相比之下，哌甲酯的疗效在整个剂量范围内持续增加，但增量收益在接近50毫克/天时逐渐减少。对于莫达非尼，我们发现与安慰剂相比，在所有剂量下几乎没有治疗效果的证据；然而，估计值不精确，可信区间较宽。敏感性分析并未显著改变这些结论（附录pp 348-353）。
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图5. 成人ADHD药物的剂量-效应曲线
数据来自11项固定剂量研究，显示了每种药物相对于安慰剂的症状严重程度的SMD与每日剂量的关系。红线表示治疗相对于安慰剂的中位相对效应及其95%可信区间。x轴上的红色刻度表示观察到的剂量。灰色虚线表示无效应（即SMD=0）。黑色虚线代表美国食品药品监督管理局（FDA）批准的最大剂量（附录p 329）。安非他明的剂量被转换为右旋安非他明等效剂量，哌甲酯的剂量以速释盐酸哌甲酯的形式呈现。SMD=标准化平均差异。
在结合固定剂量和灵活剂量研究的次要分析中，数据集扩展到21项随机对照试验（55个组，5025名成人；附录p 353）。三项研究中的整体偏倚风险较高，14项研究存在一些问题，四项研究的风险较低（附录p 325）。安非他明和哌甲酯的剂量-效应特征与固定剂量分析相比没有变化，但可信区间更窄。阿托莫西汀和莫达非尼的证据尚无定论，估计效应较低且不确定性较大。排除高偏倚风险研究的敏感性分析并未显著改变结论，尽管精度有所降低，这从较宽的95%置信区间可以看出（附录p 351）。
成人耐受性分析包括42项随机对照试验（104个组，10,463名成人；附录p 354）。11项研究中的整体偏倚风险较高，18项研究存在一些问题，13项研究的风险较低。该分析显示，所有药物因不良事件导致的停药风险随剂量增加而增加，尽管哌甲酯的曲线更为陡峭（图6）。哌甲酯和安非他明在约50毫克/天以上的剂量下，因不良事件导致的停药风险超过了安慰剂的2.6%（95%置信区间1.8至3.6%）。在FDA许可的最大剂量（即60毫克/天）下，因不良事件导致的绝对停药风险估计为7.3%（95%置信区间4.3至12.0%），在90毫克/天时增加到10.0%（5.0至19.8%），而疗效仅略有提高，SMD从-0.38（95%置信区间-0.62至-0.17）变为-0.52（95%置信区间-0.88至-0.17；灵活剂量分析）。阿托莫西汀因不良事件导致的退出风险随剂量增加而增加，但在80毫克/天以下的剂量中这种关联较弱且更不确定。关于所有原因导致的停药情况，所有药物均未观察到明显的剂量依赖性风险，但不确定性较高（附录p 382）。即使排除了数据有限的高剂量区域，剂量-反应曲线的整体形状仍然一致（附录p 391）。
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图6. 成人ADHD药物的退出比例曲线
数据来自26项固定剂量研究和16项灵活剂量研究。数据显示了每种药物的退出比例与每日剂量的关系。红线表示治疗的中位退出比例。蓝线表示安慰剂的中位退出比例。曲线周围的阴影表示95%可信区间。x轴上的红色刻度表示观察到的剂量。黑色虚线代表FDA批准的最大剂量（附录p 329）。安非他明的剂量被转换为右旋安非他明等效剂量，哌甲酯的剂量以速释盐酸哌甲酯的形式呈现。
讨论
据我们所知，这是首次对ADHD药物在儿童和成人人群中的疗效和耐受性进行剂量-效应网络荟萃分析，涵盖了许可剂量和未许可剂量。与之前专注于与安慰剂对比的成对效应的荟萃分析类似，我们发现疗效存在普遍的天花板效应，特别是对于兴奋剂而言，超过许可范围的剂量增加不仅效果递减，耐受性也较差。这种效益-风险特征在各个年龄组中大体一致，但由于数据较少，成人的剂量-效应曲线估计的不确定性较高。
关于儿童高剂量哌甲酯的结论应谨慎对待，因为我们在超过许可最大剂量的估计基于一项研究，该研究在第3周开始时使用80毫克/天，而疗效评估是在第3周末进行的。这种在最高剂量下的短暂暴露可能部分解释了观察到的模式，这一发现应谨慎解读。现实世界的研究表明，相当比例的儿童和青少年接受的剂量较低，且没有适当上调。及时和适当的剂量调整与改善依从性有关，可能通过促进早期症状改善和增强治疗参与度来实现。我们的研究建议，如果症状控制不足，临床医生不应犹豫从最低剂量开始逐步增加剂量。一些作者提倡在部分反应的患者中非标签使用更高剂量的兴奋剂。然而，我们的研究不支持将这种方法作为患者群体的通用策略，因为有证据表明在超过FDA推荐剂量时疗效会达到平台期甚至下降。我们的结果与Farhat及其同事的部分研究结果一致，他们对儿童和成人人群进行了哌甲酯和安非他明的两项剂量-效应荟萃分析。在儿童和青少年中，他们观察到哌甲酯超过30毫克（我们的研究中为45毫克）或安非他明超过20毫克（我们的研究中为25毫克）后疗效增加减少。然而，他们的灵活剂量分析表明兴奋剂剂量越高，疗效改善越明显，但这并未得到我们的固定剂量和灵活剂量分析的证实。在成人中，他们发现超过FDA许可剂量的哌甲酯疗效更好，尽管改善幅度较小。关于安非他明，Farhat及其同事的研究中没有证据表明非FDA批准的剂量能显著减少症状，我们的研究也是如此。值得注意的是，我们的研究为现有证据提供了重要的新见解。我们评估了所有ADHD药物的全范围剂量，而不仅仅是兴奋剂，提供了更全面的剂量-效应模式视图，并评估了不同年龄组的许可和未许可剂量。此外，通过进行贝叶斯剂量-效应网络荟萃分析，我们能够事后估计治疗效果的分布，这种方法比传统的频率主义分析更易于临床医生和政策制定者理解。
我们的研究存在局限性。首先，只能包括有限的剂量，特别是在成人固定剂量分析中。其次，疗效评估使用了由不同评估者评定的不同量表；然而，评估者类型的分布在不同比较中似乎没有差异。第三，我们无法按性别或种族进行分层分析，因为大多数纳入的随机对照试验没有进行或报告这些变量的亚组分析。第四，尽管我们评估了几个效应修饰因素的传递性，但其他因素（如损伤严重程度）无法评估，因为这些因素在纳入的随机对照试验中的报告不一致。第五，无法正式评估小样本偏倚。第六，我们的分析集中在短期（成人平均7周，儿童或青少年平均8周）的疗效和耐受性上。临床决策还需要考虑长期风险。值得注意的是，长期观察性研究表明，高剂量兴奋剂与高血压风险增加有关，尤其是在较高剂量范围内。由于纳入试验中报告不一致，无法评估特定不良事件。第七，我们的发现的普遍性受到限于纳入的随机对照试验招募的特定人群的影响，这些人群可能不能完全代表常规护理中的患者。第八，使用基线时的最大目标剂量保持了随机化，避免了选择偏倚的问题，但可能会引入异质性。最后，我们的结果在群体层面有效，但不能为个体层面的决策提供信息。个体对药物的反应存在很大差异，某些情况下可能需要高于许可剂量的剂量来减轻症状严重程度。需要异常高剂量的个体可能还需要重新评估以排除精神或神经发育共病（如焦虑、情绪障碍、睡眠问题、自闭症谱系障碍）。这些共病可能会影响药理反应并模仿ADHD症状。除了重新评估诊断外，还需要重新评估患者对治疗结果的期望（例如，在使用兴奋剂后剂量不当增加）。
尽管有这些注意事项，这项剂量-网络荟萃分析提供了最全面的综合证据，以指导临床实践中的剂量选择指南和共同决策。我们刻意避免对每种治疗和每个个体的最佳具体剂量提出明确建议。我们的证据需要结合每个患者的个性化考虑，谨慎调整剂量，并实施更广泛的多模式方法来提高ADHD治疗的有效性和耐受性，理想情况下是在共同决策过程中进行。
所有作者都参与了研究设计。MN负责统计分析，TH和FS进行了监督。MN和LJ撰写了手稿的第一稿。所有作者都修订了手稿。MN和SC访问并验证了基础数据。所有作者确认他们可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定负有最终责任。
数据共享
代码可在OSF仓库获取，本研究包含的随机对照试验的汇总数据可应要求提供：https://med-adhd.org/
有关方案，请参见：https://doi.org/10.17605/OSF.IO/3MY4A
