含有 WW 结构域的氧化还原酶 (WWOX) 基因位于常见脆性位点 (CFS) FRA16D，已成为连接基因组不稳定性与神经系统生物学的重要分子纽带。该基因最初被确定为癌症中频繁失活的肿瘤抑制因子，现在被认识到是一种多功能的信号支架，可整合调控 DNA 损伤应答、转录调控、细胞代谢和神经元分化的通路。遗传学研究表明，WWOX 的种系突变会导致一种严重的发育性和癫痫性脑病，即 WWOX 相关癫痫性脑病 (WOREE 综合征)，其特征为早发性癫痫发作、严重的神经发育障碍和早期死亡。除了这种罕见的神经发育障碍，越来越多的证据表明 WWOX 功能障碍与更广泛的神经系统疾病有关，包括自闭症谱系障碍和主要的神经退行性疾病。利用小鼠模型和人脑类器官进行的机制研究表明，WWOX 缺失会破坏神经元成熟、改变兴奋-抑制环路平衡、损害少突胶质细胞发育，并引起广泛的转录和代谢失调。重要的是，在临床前模型中，使用基于腺相关病毒 (AAV) 的基因疗法恢复神经元 WWOX 表达，可以挽救癫痫发作、髓鞘形成缺陷和存活率，这凸显了 WWOX 替代策略的转化潜力。在本综述中，研究人员讨论了脆性位点生物学如何导致 WWOX 的发现，检验了其在神经元稳态中的分子功能，并探讨了针对 WWOX 相关神经系统疾病的新兴治疗途径。
2. WWOX 相关的脑内蛋白质网络与调控通路
WWOX 是一种多功能衔接蛋白，由位于常见脆性位点 (CFS) FRA16D 的基因编码。尽管最初被鉴定为肿瘤抑制因子，但现有证据表明 WWOX 是神经系统发育和稳态的重要调节因子。WWOX 在发育中的大脑中高表达，其种系功能丧失变异会导致严重的神经系统疾病，如脊髓小脑共济失调 12 型 (SCAR12) 和 WOREE 综合征，突显了其在神经元功能中的关键作用。在分子水平上，WWOX 通过其 WW 和短链脱氢酶/还原酶 (SDR) 结构域充当支架，与多种信号和转录调节因子相互作用。在神经系统中，这些相互作用对神经元分化、迁移和环路形成尤为重要。WWOX 直接结合 Tau 蛋白并调节其上游激酶，包括糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (CDK5)，从而限制病理性 Tau 蛋白磷酸化，支持神经突生长和细胞骨架稳定性。同时，WWOX 可影响发育通路，如对神经前体细胞行为和皮层发育至关重要的 Wnt/β-连环蛋白 (β-catenin) 信号通路。与 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB)、c-Jun、核因子 κB (NF-κB)、Yes 相关蛋白 (YAP) 和 p73 等因子的其他相互作用，进一步支持了 WWOX 在调节神经元存活、转录应答和发育性凋亡中的作用。这些网络的破坏与异常脑发育、兴奋-抑制失衡和神经发育疾病有关。除了发育，WWOX 在成人大脑中也发挥重要的神经保护功能。在阿尔茨海默病 (AD) 中，WWOX 通过与 Tau 激酶相互作用并限制神经原纤维缠结形成来抑制 Tau 相关病理，同时抑制与淀粉样前体蛋白 (APP) 加工和淀粉样 β 蛋白 (Aβ) 生成相关的病理性蛋白聚集通路。在帕金森病 (PD) 中，WWOX 通过其与 c-Jun N-末端激酶 (JNK) 信号通路的相互作用参与多巴胺能应激反应，支持其在毒性和炎症应激下对神经元存活的更广泛作用。尽管 WWOX 也参与 DNA 损伤信号和代谢调节，但这些功能在大脑中尤其重要，因为基因组维持、氧化还原平衡和应激适应对早期神经发育和长期神经元存活都至关重要。因此，现有证据支持一个更广泛的框架，即 WWOX 作为一个关键的神经生物学调节因子，其功能紊乱会导致发育性脑病和年龄相关性神经退行性疾病。
3. WWOX 作为脑稳态与疾病的调节因子
WWOX mRNA 和蛋白在人体大多数组织中均有表达，其中在大脑、甲状腺和生殖器官中水平尤其高。在小鼠中的早期研究表明，WWOX 在中枢和周围神经系统的发育细胞以及感觉器官中动态表达，提示 WWOX 在神经模式化和分化中的关键作用。在发育的初始阶段，WWOX 在神经管和脑泡中低表达；但随着发育进展，其水平显著增加，特别是在脑干、脊髓和神经束中。出生后，WWOX 丰度显著下降，强化了其在早期神经发育中的关键重要性。在发育后期，WWOX 的最高表达见于源自神经嵴的结构，如颅神经节和脊神经节。WWOX 在物种间广泛表达于神经系统，但其丰度在不同脑区和细胞类型中有所不同。在成年小鼠中，WWOX 在脉络丛和室管膜细胞中高表达，而在大脑皮层、纹状体、视束和大脑脚中仅观察到中低水平。在大鼠中的补充研究显示，WWOX 在嗅球、大脑皮层、海马、间脑、小脑、脑干和脊髓中广泛表达，在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中均可检测到 WWOX 蛋白。在人类中，详细的免疫组织化学显示，WWOX 在小脑皮层的所有三层、额叶和枕叶皮层的锥体神经元、尾状核、脑桥和延髓的橄榄核中均有强表达。星形胶质细胞、小神经元和神经纤维网也显示不同的表达，尽管黑质中 WWOX 表达极少或无。鉴于 WWOX 多样化的细胞功能和广泛的组织分布，其功能紊乱与癌症以外的疾病联系日益增加。值得注意的是，WWOX 在 CNS 中高表达，在神经元发育、信号传导和大脑稳态维持中发挥重要作用。人类和动物模型中 WWOX 功能的丧失会导致严重的神经表型，包括癫痫、神经发育异常和神经退行性变。此外，新兴研究已将 WWOX 表达或活性的改变与几种神经退行性疾病联系起来。
4. WWOX 在阿尔茨海默病中的作用
AD 是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症的主要原因，其特征是细胞外 Aβ 斑块积累和细胞内由过度磷酸化 Tau 蛋白组成的神经原纤维缠结。近年来，大规模全基因组关联研究 (GWAS) 荟萃分析发现，WWOX 基因是散发性晚发性 AD 的几个全基因组风险位点的一部分。在探索 WWOX 与 AD 病理的关联时，近期研究显示，与同龄健康个体相比，AD 患者的 WWOX 蛋白水平降低，并且这种 WWOX 表达的减少与海马中 Tau 磷酸化的增强相关。新出现的脑组织转录组数据表明，WWOX 可能在维持血管稳态中发挥未被充分认识的作用。尽管 WWOX 本身在 AD 病理中并未显著差异表达，但其在脑周血管成纤维细胞中的基因共表达网络富含对稳定细胞外基质和支持内皮功能至关重要的通路。最近的一项预印本研究揭示了 WWOX 在 AD 病理中的作用，表明其通过果蝇中的代谢重编程来调节 Aβ42 病理。作者表明，在果蝇神经元或胶质细胞中缺失 WWOX 会缩短寿命、破坏睡眠模式，并加剧 Aβ42 诱导的神经毒性。在分子水平上，Wwox 缺乏驱动了以乳酸生成增加和乳酸脱氢酶表达升高为标志的代谢转变。相比之下，使用 CRISPR 激活在神经元中过表达 Wwox 可恢复寿命和运动功能，减少淀粉样蛋白积累，并逆转关键的转录变化，特别是与代谢和炎症相关的变化。新兴证据表明，WWOX 也有助于睡眠调节，这一过程日益被认为是大脑健康和神经退行性疾病风险的关键。最近一项在大型韩国队列中进行 GWAS 研究，发现 WWOX 内的两个内含子变异与自我报告的较短睡眠时间和卧床时间减少显著相关。在果蝇中的功能验证表明，Wwox 功能丧失突变体表现出白天睡眠减少和碎片化，以及夜间睡眠增加。总之，WWOX 通过抑制驱动 Tau 蛋白缠结和淀粉样斑块形成的通路，在 AD 中充当关键的分子保障。WWOX 的缺失或功能障碍消除了这些调节检查点，加速了神经元损伤和疾病进展。
5. WWOX 在帕金森病中的作用
PD 是一种进行性神经退行性疾病，其特征是中脑黑质多巴胺能神经元的丧失，导致运动障碍。非运动症状，包括认知能力下降、睡眠障碍和自主神经功能障碍，通常先于运动体征出现。在病理水平上，PD 是由 α-突触核蛋白错误折叠和聚集形成路易小体所驱动。在最近的研究中，WWOX 被证明通过其与 JNK 在响应 1-甲基-4-苯基吡啶离子 (MPP+) 时的动态相互作用来影响 PD 病理。WWOX-JNK 轴的破坏导致多巴胺能神经元丧失，突显了 WWOX 作为 PD 应激反应调节剂的作用。另一项研究检查了 150 名 PD 患者和 252 名健康对照者中 WWOX 和 MAF 基因变异的影响。发现这两个基因的变异会影响两组的认知表现，认知状态尤其与言语记忆相关。然而，PD 的存在显著加剧了这些变异对注意力、非言语记忆和视觉空间能力的影响。这些发现揭示了 WWOX 和 MAF 在 PD 认知障碍中的作用，并强调了与 AD 共享的遗传和神经病理机制。
6. WWOX 在多发性硬化症中的作用
多发性硬化 (MS) 是一种 CNS 的慢性自身免疫性疾病，以炎症、脱髓鞘和神经退行性变为特征。当前的治疗侧重于调节免疫反应以减少复发和延缓神经功能障碍。来自多项研究的新兴证据表明，WWOX 可能在 MS 中发挥关键作用，影响疾病的易感性和进展。最近一项研究使用 RNA 测序分析了 MS 患者和健康对照的组织。他们观察到 MS 患者少突胶质细胞亚群动力学的变化，并且与健康对照的正常白质相比，脱髓鞘病变中 WWOX 表达降低，特别是在较老的慢性病变中。此外，使用铜宗诱导的脱髓鞘模型的功能研究表明，WWOX 对于少突胶质细胞的正常分化和有效的髓鞘修复是必不可少的，至少部分是通过调节关键的少突胶质细胞转录因子 SRY-box 10 (SOX10) 实现的。这些发现表明，WWOX 下调可能导致 MS 中髓鞘再生受损和少突胶质细胞完整性受损。除了基于病变的发现，几项遗传学研究也将 WWOX 与免疫相关的易感性联系起来。一项大规模 GWAS 研究将 WWOX 基因的一个变异鉴定为与 MS 相关。另一项研究发现，WWOX 的一个变异在意大利 MS 个体中比健康对照更常见。一项更大规模的 GWAS 研究也发现 WWOX 的一个变异与 MS 易感性显著相关。此外，一项关注 MS 患者灰质损伤的 GWAS 发现，WWOX 与对认知、视觉空间处理和听觉-语言整合至关重要的大脑特定区域变薄有关。总之，这些发现描绘了 WWOX 在多个维度上对 MS 发病机制的贡献，包括遗传易感性、髓鞘形成和少突胶质细胞稳态，突显了其作为未来治疗策略靶点的潜力。
7. WWOX 在自闭症谱系障碍中的作用
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育状况，其特征为社会沟通和互动持续缺陷，以及受限、重复的行为、兴趣或活动模式。在过去的十年中，WWOX 日益被认为是 ASD 的遗传风险因素，得到了多个病例报告和统计分析的支持。首次联系是在 2011 年提出的，当时一项临床研究鉴定了 16q23.1 染色体区域的拷贝数变异 (CNV)，该区域包含 WWOX，并发现其与 ASD 症状相关。随后的研究通过报告在诊断为 ASD 的个体中存在 WWOX 复合杂合突变，加强了这种关联。此外，也有研究描述了一名患有孤立性 WWOX 缺失的患者，同时患有 ASD 和癫痫。WWOX 的新发突变也在散发性 ASD 病例中被发现。2016 年，对大型遗传数据库的分析发现，某些 WWOX 变异在 ASD 儿童中更为常见。这些变异的渗透性似乎较低。目前，西蒙斯基金会自闭症研究计划 (SFARI) 根据现有的人类遗传数据将 WWOX 列为“2 类 - 强候选” ASD 基因。在最近的研究中，WWOX 也作为与儿童自闭症特征最表观遗传相关的基因之一出现。在 WWOX 中的多个差异甲基化区域 (DMR) 显示，亲本精子中 DNA 甲基化的增加与 3 岁儿童较高的社交反应量表 (SRS) 评分之间存在显著关联。在发现的五个与儿童 SRS 评分显著相关的 WWOX DMR 中，有一个也与亲本 SRS 评分相关，表明可能存在一种共享的表观遗传特征。这些发现突显了 WWOX 相关精子甲基化作为 ASD 相关特征的候选生物标志物的潜力，并将 WWOX 定位为 ASD 代际表观遗传学研究中的关注基因。几种假设的机制为 WWOX 如何影响 ASD 涉及的神经过程提供了一个概念框架。然而，全面的转录组学研究发现，WWOX 并未作为差异表达基因出现，表明其影响可能涉及更细微的调控变化。值得注意的是，这两项研究都发现了与髓鞘形成和突触发育相关的主要失调基因亚集，这些都是与 WWOX 功能日益相关的关键神经保护和神经发育过程。除了这些推断的转录组关联，WWOX 还被直接涉及维持抑制性突触网络。研究表明，WWOX 敲除小鼠表现出海马中 GABA 能中间神经元和 γ-氨基丁酸 (GABA) 合成的显著减少，破坏了兴奋/抑制平衡。这种失衡是 ASD 病理学的广泛接受标志，并与核心症状相关。此外，WWOX 通过 NF-κB 等因子调节神经炎症信号，其缺失与胶质细胞活化和细胞因子水平升高有关。这两种分子破坏在 ASD 死后脑组织中经常被观察到，并被认为会导致神经连接受损和症状严重程度。这些汇聚的见解表明，WWOX 可能作用于多个 ASD 相关通路的交汇点，使其成为未来研究 ASD 神经发育机制的重要课题。
8. WWOX 相关的癫痫性脑病
发育性和癫痫性脑病 (DEE) 是一组由破坏正常大脑发育和功能的基因突变引起的严重神经系统疾病。最近的发现揭示了致病性隐性 WWOX 变异与 DEE 特定形式之间的强烈联系，特别是那些以神经发育障碍和并发的神经病理异常为特征的 DEE。临床上，具有双等位基因 WWOX 功能丧失突变的个体通常表现为小脑性共济失调、癫痫、视束萎缩、视网膜变性、生长障碍、发育迟缓、智力残疾，甚至早期死亡。这些表型症状代表了 WWOX 相关 DEE 的定义特征，包括 WOREE 综合征和 SCAR12 疾病。与 WWOX 突变相关的临床严重程度在一个很宽的谱系上变化，使诊断和治疗开发复杂化。例如，SCAR12 疾病通常表现出较温和的表型，其特征是非进行性小头畸形，发病较晚，神经功能相对保留。相比之下，WOREE 综合征处于严重谱系的一端，患者通常经历进行性小头畸形、整体发育迟缓、药物难治性癫痫 (DRE) 和过早死亡。WOREE 儿童的脑部磁共振成像 (MRI) 一致显示胼胝体发育不全以及视通路和大脑结构的萎缩。虽然罕见，但一些病例也报告了髓鞘形成延迟和白质高信号。另一方面，SCAR12 个体的 MRI 扫描通常仅显示轻度小脑发育不全。虽然 WOREE 和 SCAR12 代表了 WWOX 相关 DEE 的临床极端情况，但多个病例报告表明，表型严重程度在每个综合征内部也可能存在差异。这种变异性可能不仅反映了 WWOX 突变主要性质的差异，还可能反映了与 WWOX 相关通路相互作用的额外表观遗传和环境修饰因子的可能影响。
9. WWOX 相关发育性和癫痫性脑病的临床和遗传学见解
积累的临床病例报告正在为 WWOX 相关 DEE 构建一个坚实的基因型-表型框架，特别是在 WOREE 综合征病例中，多个队列记录的特征趋于一致。一项综合分析基于癫痫发作特征和神经影像学特征，提供了基于变异特异性临床呈现的宝贵见解。该研究确定了患者中高度一致的癫痫发作模式，包括局灶性癫痫发作、癫痫性痉挛和强直性癫痫发作，通常在出生后五周内开始。在大多数病例中，观察到的癫痫发作对常规抗癫痫药物耐药。这些发现反映了 WOREE 综合征的严重性，并强调了需要超越症状性癫痫控制的治疗策略。MRI 结果也显示出一致的模式，揭示了额颞叶和海马萎缩、髓鞘形成延迟、胼胝体严重变薄和双侧视神经萎缩。此外，在不同时间点的重复扫描发现了进行性脑萎缩，揭示了 WOREE 综合征更广泛的神经发育病理学中的退行性成分。重要的是，Kaplan-Meier 分析显示，与携带至少一个错义等位基因的个体相比，具有双等位基因 WWOX 无效变异的个体生存率显著降低。一项研究支持基因型类别之间的这种明确区分，该研究报告了一名患有典型 WOREE 表型的儿童中存在由母系单亲二体性 (UPD) 导致的纯合剪接位点 WWOX 变异。功能分析确认了外显子 2 跳跃和可能产生的截短蛋白。这种基因型类别之间的明确区分也得到了 SCAR12 病例研究的支持，其中携带双等位基因创始人错义 WWOX 突变的患者表现出较高的存活率、相对完好的认知能力、非进行性小脑性共济失调、轻度发育迟缓和晚发癫痫。在最近描述的一个病例中也观察到了类似的表现，其中一名患有纯合 WWOX 错义突变的患者也存活到成年，症状较轻。总之，这些研究支持了 WWOX-DEE 的清晰基因型-表型框架，该框架由三个主要的致病类别组成：1) 双等位基因无效突变，导致严重的、早期致死性疾病；2) 复合杂合无效/错义突变，与中间表型相关；3) 双等位基因亚效等位基因错义变异，可能导致较温和的、晚发疾病，如 SCAR12。这种分类方法支持了 WWOX 特异性基因剂量模型，其中残余 WWOX 功能的程度与临床严重程度和疾病进展密切相关，突显了亚效等位基因在 WWOX 相关 DEE 中的重要性。虽然这个框架为理解 WWOX 相关 DEE 提供了有用的基础，但新出现的临床数据表明，它并未完全捕捉到该疾病表型谱系内的变异性。例如，报告了一名在 WWOX 基因内含子 3 和内含子 4 中携带杂合内含子缺失突变的患者。这个临床病例在技术上属于所提出框架的第 2 类，其中一个等位基因缺乏典型的缺失突变。然而，观察到的临床严重程度与具有 1 类基因型和 WOREE 综合征的患者相当。此外，报告了六名主要携带错义 WWOX 突变的患者。所有患者在 3 个月龄前都表现出早发性癫痫发作，其中三名后来出现面部痉挛；然而，仅在两名个体中观察到 MRI 异常。这些患者属于框架的第 3 类，但他们的临床特征在 WOREE 综合征和 SCAR12 疾病之间跨越了一系列严重程度。同样，记录了一例涉及纯合错义 WWOX 突变的病例，其中患者表现出快速的临床恶化并在婴儿早期死亡，尽管突变类型通常与较温和的表型相关。总之，这些异常病例和临床研究中的不一致性警告不要过度依赖所提出的基因型-表型框架作为诊断和预后的决定性工具。当前 WWOX 相关 DEE 的基因型-表型框架为对患者进行广泛分类提供了有用的基础，有助于临床医生的初步诊断并为受影响家庭提供总体展望。然而，几个有记录的例外揭示了该框架的局限性，表明它不能被视为确定的临床标准。这些病例强调了更精确诊断的必要性，并支持开发改进的分类系统和个性化治疗，以更好地适应 WWOX 相关 DEE 的临床多样性。
10. 临床前研究：WWOX 相关脑病的机制、模型与治疗挽救
10.1. WWOX 缺乏和功能障碍驱动癫痫和髓鞘缺陷
全身性 Wwox 无效小鼠表现出与人类 WOREE 综合征密切相似的严重表型，包括产后生长迟缓、自发性癫痫发作、共济失调、低血糖、骨骼异常以及在 3 至 4 周龄时过早死亡。相比之下，在神经干细胞或有丝分裂后神经元中条件性删除 WWOX 会复制这些表型，而在星形胶质细胞或少突胶质细胞中删除则不会引起相同的可观察到的神经缺陷、形态异常或存活率下降。这些发现强调了神经元 WWOX 在维持 CNS 完整性和协调适当神经发育轨迹方面的关键作用。神经元 Wwox 敲除小鼠的转录组分析揭示了参与少突胶质细胞功能和髓鞘形成的基因显著下调。免疫染色和电子显微镜证实了多个脑区的广泛髓鞘形成不良，以及胼胝体和视神经中髓鞘厚度减少。值得注意的是，即使少突胶质细胞中的 WWOX 保持完整，这些缺陷也会出现，这表明神经元 WWOX 通过非细胞自主机制支持少突胶质细胞成熟和髓鞘产生。另一方面，通过敲入 WWOX P47T 突变，开发了 SCAR12 小鼠模型，与 Wwox 无效小鼠相比，该模型表现出更长的存活期以及更温和的表型，包括运动和社会行为缺陷、轻微的髓鞘形成障碍、进行性神经退行性变、胶质细胞激活和通过脑电图 (EEG) 记录的成年期癫痫发作。在该模型中观察到的较低严重程度反映了 WOREE 和 SCAR12 综合征在患者中的表型差异，突出了其临床前药物评估的转化价值。值得注意的是，P47T 小鼠中的 WWOX 蛋白水平与野生型对照相当，比较性肽下拉测定表明，P47T 突变破坏了 WW1 结构域的 PPXY 基序，导致部分 WWOX 功能丧失和与下游相互作用伙伴的结合受损。这强调了对个体错义突变进行细致功能表征的必要性，以改进临床解释并指导 SCAR12 及相关疾病中更量身定制的治疗方法。
10.2. Wwox 缺陷小鼠的新皮层过度兴奋性和兴奋/抑制平衡破坏
最近在 Wwox 突变小鼠中进行电生理学研究，为 WWOX 相关 DEE 中癫痫表型背后的皮层网络功能障碍提供了机制见解。来自神经元 Wwox 敲除小鼠急性新皮层切片的体外电生理记录揭示了强烈的过度兴奋性，其特征是皮层 II/III 层中频繁、大幅度的自发性活动爆发，这在对照切片中完全不存在。局部场电位的频谱分析证实了 delta 和 theta 频段的功率增加，这与癫痫样网络活动一致。这些发现与 WOREE 综合征患者在脑电图上常表现为弥漫性皮层过度兴奋性的临床观察结果一致。在 P47T 小鼠模型中也观察到了类似的过度兴奋性，同时进行的视频脑电图和行为监测显示，癫痫发作和异常癫痫样活动定位于额叶和顶叶皮层，与 SCAR12 患者的情况相似。这两个模型的一致结果突显了皮层过度兴奋性是 WWOX 相关 DEE 的共同病理生理学标志。除了皮层过度兴奋性，兴奋/抑制 (E/I) 突触平衡的破坏已成为 WWOX 相关 DEE 的另一个关键特征。对 II/III 层锥体神经元的全细胞膜片钳记录揭示了突触兴奋和抑制的显著破坏。WWOX 敲除神经元在自发性兴奋性突触后电流 (sEPSC) 的频率和振幅上均显著增加，同时自发性抑制性突触后电流 (sIPSC) 显著减少，尤其是在频率上。进一步支持这种不平衡的是，P47T 小鼠模型表现出 CREB 信号增强，同时神经元 pentraxin 2 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 上调，这两者都是兴奋性突触发育和神经元存活的关键调节因子。这种兴奋/抑制平衡的转变构成了皮层不稳定的核心机制驱动因素，并反映了在多种发育性和癫痫性脑病中观察到的突触病理学。在这种皮层网络不稳定中，神经元特异性 Wwox 敲除的锥体神经元的内在电生理特性也受到干扰。这些神经元表现出去极化静息膜电位、动作电位启动阈值降低以及对去极化电流阶跃的反应放电概率增加。此外，观察到钾电流升高，这可能反映了对持续性神经元过度活动的适应不良代偿反应。相比之下，抑制性中间神经元的放电特性变化最小，主要异常是动作电位振幅降低。这些电生理异常，特别是浅层皮层的过度活动，支持了一个模型，即 WWOX 缺失通过兴奋性神经元驱动的机制导致网络水平的失调。这些小鼠模型的发现得到了人类 WWOX 缺陷脑类器官平行研究的进一步证实，其中观察到了类似的神经元过度兴奋性和 E/I 失衡模式。总之，这些结果突显了 WWOX 在维持新皮层回路稳定性中的保守作用，并为 WWOX 相关脑病中观察到的癫痫表型提供了机制基础。
10.3. 人类类器官再现 WWOX 缺乏的病理生理学
为了在人类相关模型中研究 WWOX 缺乏的影响，研究团队从 CRISPR 工程改造的 WWOX 敲除人类胚胎干细胞以及来自 WOREE 和 SCAR12 综合征患者的诱导多能干细胞 (iPSC) 生成了 3D 皮层类器官。WOREE 衍生的类器官表现出广泛的缺陷，包括谷氨酸脱羧酶 67 (GAD67) 表达增加 (GABA 能
