聚焦超声（FUS）已成为治疗耐药性癫痫的一种多功能无创治疗平台，既可利用热效应永久性消融致痫灶，也可通过非热机械机制可逆性调控神经活动，且无需手术植入。脉冲聚焦超声（pFUS）通过非热机械机制抑制癫痫发作以实现癫痫控制。在细胞层面，pFUS可调控机械敏感离子通道，并可能阻断星形胶质细胞介导的兴奋性信号通路。在网络层面，pFUS可纠正病理性高同步化，尤其是丘脑-海马环路的异常同步，降低功能超连接，并恢复兴奋-抑制平衡。临床前实验研究一致表明，pFUS可急性抑制癫痫样棘波与发作，降低发作频率，延长无发作间期，并具有长期神经保护与行为学获益（焦虑减轻、认知与运动功能改善）。早期人体试验及首次人体试点研究证实，经颅pFUS安全性良好（无组织学损伤，效应可逆），并在难治性局灶性癫痫患者中初步显示出发作频率与严重程度的显著降低。本综述整合了pFUS作为可逆、可调抗癫痫策略的历史基础、从细胞到网络层面的机制见解、急慢性癫痫模型的广泛临床前证据，以及最新的临床转化进展。
引言
癫痫的临床挑战与新疗法需求
癫痫是全球最常见的神经系统疾病之一，以反复无诱发性发作为特征，影响全球超过5000万人，带来显著的致残与致死负担。其异质性表现在病因、发作类型与临床表型的多样性，增加了诊断与治疗优化的难度。其中颞叶癫痫（TLE）是成人中最常见的亚型，病灶多位于内侧颞叶结构，包括海马、杏仁核及相邻内嗅皮层，这些区域构成记忆巩固与发作传播的关键网络。尽管抗癫痫药物不断发展，约三分之一的患者仍发展为耐药性癫痫（DRE），即在充分尝试至少两种合适的抗癫痫药物后仍持续发作，此类患者占癫痫人群的20%至30%，面临早逝风险升高、神经精神共病及生活质量显著下降等问题。目前DRE的标准治疗包括调整药物剂量、更换药物或联合用药，但对初始药物治疗无效的患者，继续调整药物的发作缓解率不足5%，部分新药可将这一比例提升至约20%。手术切除或消融虽可考虑，但属于侵入性操作，存在出血、感染及长期神经功能缺损风险。迷走神经刺激（VNS）、深部脑刺激（DBS）及反应性神经刺激（RNS）等神经调控技术提供了姑息选择，但仍需植入设备及相关手术风险。现有治疗的局限性凸显了对既能有效控制发作又尽量减少侵入性与不良反应的新型疗法的迫切需求，推动了无创、局灶干预策略的发展，以期在难治性癫痫中实现急性发作抑制与长期神经保护双重目标。
聚焦超声在中枢神经系统疾病治疗中的应用
聚焦超声（FUS）是一种可精准将声能递送至深部脑靶区且不显著损伤周围组织的技术，因具备经颅穿透能力、毫米级空间精度及无需植入即可调控神经活动的优势，受到越来越多的临床关注。除癫痫外，FUS已在特发性震颤、帕金森病及强迫症等神经系统疾病中显示治疗潜力，同时可暂时可逆地开放血脑屏障，促进药物靶向递送并提高病灶区药物生物利用度。FUS的神经调控机制依据声强与热效应分为两类主要模式：连续波高强度聚焦超声（HIFU，空间峰值时间平均强度ISPTA通常为数百W/cm2）通过热效应实现局部升温至致死阈值，从而永久消融靶区神经组织，历史上曾用于通过精确消融致痫区或破坏病理性神经环路抑制局灶性发作，但受限于能量递送体积较小，对海马等大体积结构的消融需多次照射；脉冲波聚焦超声刺激（pFUS，ISPTA通常在数W/cm2）则利用非热机械机制产生脉冲刺激与可逆神经调控而不造成组织损伤，其声压与强度低于致伤热阈值，可瞬时调控神经元兴奋性、离子通道功能及网络活动，这种可逆性是重要的临床优势，允许参数调整、治疗终止及重复应用而无累积组织损伤，从而在永久病灶消融与动态可调网络调控之间形成完整的治疗谱系。
pFUS用于癫痫抑制的兴起
大量体外、临床前及近期临床研究证据表明，聚焦超声可在多种癫痫模型与临床场景中降低发作频率，支持其作为一种具有量化疗效的无创神经调控平台。FUS治疗癫痫的历史可追溯至20世纪中叶，Manlapaz等人的开创性工作证明超声辐射可有效消融猫的局灶性致痫灶，术后并发症少于手术干预。近年研究将FUS的应用从高强度热消融拓展至低强度可逆神经调控，临床前研究显示低强度pFUS可在戊四氮（PTZ）诱导、海人酸（KA）诱导及遗传性癫痫模型中抑制癫痫棘波并减少复发，且对啮齿类动物的保护作用可持续至慢性期，改善焦虑样行为、社交互动及运动协调等多领域行为学表现，提示pFUS的作用机制不同于传统药物治疗，可能涉及网络层面与神经保护过程。
目的与范围
尽管pFUS抑制癫痫的证据不断积累，其潜在的细胞与分子机制仍未完全阐明。关于声能如何转化为神经生物学效应存在多种竞争性假说，包括神经元膜的直接机械转导、应激反应通路、胶质细胞间接调控、网络去同步化及神经保护作用，但这些机制的贡献比例及其在空间与时间尺度上的层级关系尚未明确。此外，潜在的混杂全身效应使机制解释复杂化，需要严格的方法学对照来区分原发性声学神经调控与继发性感觉驱动效应。本文旨在概述当前基于超声的癫痫抑制在多机制层面与转化背景下的认识，尤其聚焦于pFUS技术。
pFUS介导癫痫抑制的多尺度机制：临床前证据
机械敏感离子通道的直接调控
pFUS主要通过非热机械作用与神经组织相互作用抑制癫痫。在细胞层面，声波产生的辐射力与膜电容变化可直接改变膜张力并调控机械敏感离子通道的门控。针对癫痫抑制优化的参数通常处于低强度抑制窗口，机械效应优先增强抑制性网络并降低病理性过度兴奋。pFUS通过声辐射力对神经元细胞膜施加局部机械应力，改变膜张力与脂质双分子层力学特性，进而转导为机械敏感离子通道门控动力学的变化，包括PIEZO1蛋白等机械敏感转导通道，以及具有机械敏感特性的电压门控钠（Na+）与钙（Ca2+）通道。细胞电压成像显示，经颅超声可对神经元膜电位产生短潜伏期（<10 ms）的快速效应，促进神经网络动态的夹带。随之而来的通道开放概率与离子电导变化会引起细胞内钙动力学的改变，这是调控神经元兴奋性、突触传递与基因表达的关键因素。研究显示，pFUS可非侵入性抑制大鼠PTZ诱导的急性癫痫脑电图活动，该效应可能由超声调控电压门控Na+与Ca2+通道引起，从而降低神经元兴奋性。值得注意的是，细胞内Ca2+水平可随pFUS参数与细胞环境不同而升高或降低，提示pFUS介导的癫痫抑制可能利用特定的钙信号窗口实现网络去同步化，而非单纯全局抑制兴奋性。
抑制性神经元的选择性募集
pFUS可通过选择性激活抑制性中间神经元群体发挥效应。细胞类型特异性分子标记研究显示，pFUS可选择性增强表达小清蛋白（PV+）的快速放电抑制性中间神经元活性，同时抑制兴奋性锥体神经元活动。这种选择性抑制增强在分子层面表现为谷氨酸脱羧酶65（GAD65，主要的γ-氨基丁酸合成酶）表达增加，同时神经元激活标志物c-Fos表达减少。在非人灵长类癫痫模型与人类颞叶癫痫组织中，pFUS可剂量依赖性地增加抑制性突触后电流（IPSC）频率而不改变兴奋性突触后电流（EPSC），从而恢复癫痫网络特征性的兴奋-抑制（E/I）失衡。超声可直接增强局部GABA能中间神经元的兴奋性，同时抑制锥体神经元放电，支持优先募集中间神经元的选择性机制，从而打断维持癫痫发作的同步化过度放电，解释临床前研究中观察到的急性发作终止与发作频率持续降低现象。
星形胶质细胞通路与多尺度E/I再平衡
癫痫的异常高同步化是致痫网络中分布广泛的神经群体产生的协调高幅节律活动，反映了兴奋-抑制平衡失调及丘脑、海马与新皮质等区域的病理性通讯模式驱动的网络重组。pFUS在低强度能量下即可激活星形胶质细胞，体外比较研究显示胶质细胞对机械刺激的钙反应强于神经元，提示星形胶质细胞可作为比神经元更敏感的机械转导器。这种星形胶质细胞优先激活主要通过膜上瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道实现，TRPA1通道激活引发Ca2+内流，继而激活bestrophin-1（Best1）阴离子通道，导致谷氨酸从胶质胞质释放。这种星形胶质细胞介导的谷氨酸释放随后激活邻近神经元上的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，诱导神经元去极化与动作电位产生。受控的TRPA1驱动兴奋性信号可作为网络干扰因素，提供外部时空扰动以碎片化并破坏癫痫网络的异常过度同步放电，减弱病理性癫痫节律。pFUS对癫痫样活动与功能网络再平衡的效应高度依赖于解剖靶点与所调控的神经环路。当pFUS直接靶向致痫灶时，可选择性增强GABA能中间神经元活动并增加IPSC频率，直接恢复发作起源处的E/I失衡；而当pFUS作用于前丘脑核（ANT）等网络枢纽时，则可通过双向调控间质谷氨酸与GABA水平，利用星形胶质细胞启动的TRPA1-Best1-谷氨酸通路提供定时兴奋性干扰，触发下游GABA能主导效应，但过度或时机不当的激活可能导致抑制资源耗竭并加重发作。因此，pFUS对E/I失衡的影响来自双重调控过程：直接局灶稳定与远程枢纽介导调控，共同实现多层级尺度的精确功能再平衡。除上述急性时空网络扰动外，TRPA1驱动的钙信号下游可持续激活分子级联，重编程神经元兴奋性以降低癫痫易感性，包括抑制在癫痫中常过度激活的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，表现为皮层核糖体S6激酶磷酸化降低，从而减少蛋白质合成驱动的神经元过度兴奋并恢复蛋白稳态平衡。
神经信号复杂性的正常化
癫痫发作不仅是局灶性异常，更是病理网络现象，其特征为信号复杂性降低，即从健康脑活动的高维混沌动态转变为癫痫网络的低维、高可预测动态。经颅pFUS已被证明可物理逆转这种病理简化。在海马靶向pFUS的KA诱导颞叶癫痫啮齿类模型中，局部场电位（LFP）分析显示，pFUS可显著逆转发作引起的信号复杂性下降，δ（0.5–4 Hz）与θ（4–8 Hz）低频段的近似熵也向健康状态的高值偏移。根据网络“动态重置”理论，这种复杂性正常化为超声神经调控提供了特定功能意义：自发性发作可能通过“重置”大脑动态状态发挥功能作用，打破病理同步化神经网络并恢复系统的复杂性。pFUS可有效破坏癫痫状态的低维、高可预测相位锁定，通过将电图LFP移向更高的非线性复杂性，充当网络重置的人工触发因素，在不经历全面临床发作的情况下恢复健康脑功能所需的层级多尺度动态与抗癫痫能力。
病理性网络耦合的降低
癫痫网络的一个基本特征是慢波与快波神经振荡之间的异常相位-振幅耦合（PAC，如δ-γ、θ-γ耦合），慢振荡相位调制快节律幅度，放大有利于发作传播的同步网络活动。pFUS可显著减弱这种病理性PAC，在颞叶癫痫啮齿类模型中，LFP分析显示pFUS可有效降低这些耦合的异常调制指数，使其回归健康发作前基线，从而正常化跨频带的脑振荡层级组织。同时，pFUS还可降低异常高的相位锁定值，并恢复癫痫网络的全局拓扑组织（如聚类系数与特征路径长度），特别是抑制低频带的过度同步化，通过同时破坏异常跨频耦合与空间同步化，使病理耦合的网络元件去同步化，从而阻断促发作活动的前馈传播。
宏观尺度全脑功能网络再平衡与正常化
