摘要
原子插入是一种强大但概念上具有挑战性的骨架编辑方法，因为它需要在现有分子框架内控制性地断裂和重组强共价键。因此，大多数已建立的原子插入反应依赖于高反应性试剂或预先组织的环状框架，这限制了它们的适用性，特别是对于非环状系统。在这里，我们报告了一种全新的骨架编辑策略，通过精确控制高反应性的阳离子中间体，实现了向非环状框架中的净三原子插入。选择性阳极氧化作为电辅助剂的硫芳基团，生成一个硫鎓阳离子，该阳离子与重氮化合物发生前所未有的反应，从而将两个氮原子和一个碳原子同时插入到C(sp3)S键中。这一过程通过单一的电化学操作直接将硫芳基取代的链状化合物转化为偶氮化合物。电化学实验、阳离子池研究和密度泛函理论计算共同支持了一种机制，即硫鎓阳离子与重氮化合物之间的形式[3 + 2]环加成，随后发生CS键断裂和骨架重组。
我们报告了一种通过硫芳基电辅助剂的位点选择性阳极氧化实现电化学三原子插入的方法。与重氮化合物的相互作用通过形式[3 + 2]环加成进行，最终将C(sp3)S键转化为偶氮化合物，同时插入两个氮原子和一个碳原子。阳离子池实验和DFT支持所提出的路径。这种方法扩展了电化学骨架编辑的应用范围。
1 引言
骨架编辑已成为现代合成中的一个强大概念框架[1-3]，它通过插入、删除或转化现有骨架中的原子来直接修改分子结构[4-6]。这种方法的发展开辟了新的合成途径，并能够创建前所未有的分子结构，从而为功能分子的多样化以及药物发现[7]和材料科学[8]的应用提供了巨大潜力。在这些转化中，原子插入是一种特别有吸引力但具有挑战性的策略，因为它需要断裂强共价键并控制分子框架的重组。历史上，原子插入反应依赖于高反应性试剂或预活化的官能团来克服这些能量障碍。典型的例子包括同系化反应[9, 10]和环扩张过程[4, 11, 12]，其中环状系统的固有应变或反应性促进了键的重组（图1A）。图1展示了这项工作的概念。(A) 单原子插入反应的代表性例子。(B) 之前报道的多原子插入反应。(C) 本研究中提出的电化学三原子插入。最近，在环状框架的骨架编辑方面取得了实质性进展，包括脱羧和脱芳香环扩张，这些方法允许在单一操作中将多个原子插入环状系统（图1B）[13-15]。相比之下，向非环状（链状）框架中的多原子插入仍然基本上未被探索。与环状系统不同，链状化合物缺乏指导键断裂和重组的固有结构约束，使得选择性地将多个原子插入CC或C–杂原子σ键变得异常困难。只有少数例子被报道，而且这些例子主要限于在过渡金属催化下的高度活化的官能团，如硫酯[16, 17]。因此，针对未受应力链状框架的多原子插入的通用策略仍然缺失。这些限制背后的一个核心挑战是难以选择性地访问和控制高反应性中间体。因此，开发能够精确生成和拦截高能量中间体的反应平台对于将骨架编辑扩展到当前范围之外至关重要。电化学合成为此挑战提供了独特的解决方案。电化学不仅仅作为外部能量输入，它还通过控制电子转移[18]实现了反应性离子中间体的直接和选择性生成。特别是，硫芳基（SAr）团是公认的电辅助剂，它们将最高占据的分子轨道定位在硫上，从而在温和条件下促进位点选择性的阳极氧化并生成硫鎓阳离子[18]。这些阳离子物种表现出使用传统化学氧化剂难以实现的独特反应性模式。我们设想，这种电化学生成的硫鎓阳离子可以作为链状框架中多原子插入的关键中间体。具体来说，重氮化合物作为多功能的亲核插入源[19, 20]，被认为是理想的反应伙伴。它们与硫鎓阳离子的反应预计能够将两个氮原子和一个碳原子同时插入到单个C(sp3)S键中，从而一步实现偶氮结构的生成。偶氮化合物具有独特的CNNC结构，并作为生物活性分子和功能材料引起了关注[21, 22]。它们出现在药物剂如guanabenz[23, 24]中，并作为含氮杂环的多功能前体[25, 26]，以及功能性材料的构建块，包括化学传感器和共价有机框架[27, 28]。尽管具有潜力，但带有硫芳基取代基的偶氮化合物之前尚未被报道，而且这类结构的一般合成方法仍然未知。在这里，我们报告了一种电化学三原子插入策略，通过控制生成硫鎓阳离子，实现了硫芳基取代的链状化合物向偶氮化合物的直接转化（图1C）。机制研究，包括循环伏安法、阳离子池实验和密度泛函理论计算，支持了一种涉及硫鎓阳离子与重氮化合物之间的形式[3 + 2]环加成的路径，随后发生CS键断裂。这项研究表明，对反应中间体的电化学控制可以解锁全新的骨架编辑模式，从而扩展了通过原子插入化学可访问的化学空间。
2 结果与讨论
为了确定电化学反应是否确实导致链状框架中的多原子插入，我们首先专注于电解产物的明确结构鉴定。我们使用SAr取代的底物和重氮化合物进行了电解（图2）。在甲基2-(苯硫)丙酸酯（1a）和乙基重氮乙酸酯（EDA）共存的情况下，在装有碳毡（CF）作为阳极和Pt板作为阴极的分隔电池中进行了恒电流电解（图2A）。对分离产物的高分辨率质谱分析显示m/z值为331.0714，对应于C14H16N2NaO4S [M + Na]+的质子化分子离子。重要的是，这种组成表明重氮单元直接被插入，而没有氮气的释放，表明重氮化合物直接参与了骨架重组，而不仅仅是作为卡宾前体。图2显示了电解产物的鉴定。(A) 反应条件和产物的分析结果。(B) 候选电解产物2a-4a。(C) 2a的异核多键相关（HMBC）谱。随后，进行了1H和13C NMR测量（详见支持信息4.1）。在1H NMR中，原本连接到1a的Cα碳上的Hβ信号消失了。在13C NMR中，在碳-杂原子双键区域（150–170 ppm）观察到四个峰，表明除了来自1a和EDA的信号外还有额外的碳信号。这些光谱特征与C(sp3)S键的断裂以及新CN键的形成一致，表明发生了净三原子插入过程。根据插入位置，考虑了三种可能的结构（2a-4a）作为产物候选者（图2B）。为了明确确定产物结构，进行了1H–13C HMBC测量。结果揭示了两个甲基的质子x和y与位于碳-杂原子双键区域的同一个碳原子z之间的相关性（图2C）。在候选结构2a-4a中，只有结构2a满足这种相关性模式。基于此，电解产物被明确鉴定为偶氮化合物2a。这一分析证实了两个氮原子和一个碳原子来自单个重氮化合物，并在单一电化学操作中插入到分子框架中。确定了产物结构后，我们接下来检查了反应参数，以了解控制短暂阳离子中间体捕获的因素。最初的电解在室温下进行，电流为10 mA，EDA用量为7当量，获得了9%的产率（表1，条目1）。此时，观察到了许多来自硫基自由基的副产物（见支持信息4.2）。这些副反应归因于底物阳极氧化后C–S键的断裂。为了抑制这些不希望的反应并促进目标阳极氧化过程，系统地研究了温度、电流和EDA用量。将反应温度从室温降低到0°C显著提高了产率，这与单电子氧化后CS键断裂的抑制一致（表1，条目2）。相反，进一步冷却到−40°C导致转化率下降，表明阳离子中间体的过度稳定阻碍了其与重氮化合物的反应（表1，条目3）。增加施加的电流将产率提高到20 mA，可能是通过加速硫鎓阳离子形成所需的第二次氧化步骤并最小化容易发生副反应的自由基中间体的寿命（表1，条目4）。超过这个值后，没有观察到进一步的改进，表明选择性地生成而不是过度氧化阳离子物种是关键（表1，条目5）。过量的EDA对于确保高反应性硫鎓阳离子的快速捕获是必不可少的。此外，电解过程中逐渐产生的酸可能导致EDA的部分分解，因此需要更高的EDA用量以在整个反应过程中保持有效的亲核剂浓度（表1，条目6和7）。表1显示了条件筛选的结果。表1. 条件筛选。产率变化（%）。
通过使用苯甲醛作为内标进行1H NMR测量确定。结合这些条件，产率提高到了36%（表1，条目8）。相比之下，当仅进行搅拌而不施加电流时，没有观察到产物形成，这表明电对于这一反应是必需的（表1，条目9）。每个参数筛选的更多细节总结在支持信息4.3（表S1–S6）中。接下来，我们探讨了底物范围，以阐明控制硫鎓阳离子形成和随后三原子插入的电子因素（图3）。当硫原子相邻的碳原子是三级（2a）和二级（2b, 2c）时，获得了相应的三原子插入产物。在SAr基团的para位带有电子给体（2d）到中性（2e）取代基的底物获得了与未取代底物相当的产率的三原子插入产物。另一方面，当引入弱电子吸引取代基（2f）时，虽然确认了所需产物的形成，但产率降低了；而当引入强电子吸引取代基（2g）时，反应没有进行。电子吸引取代基观察到的降低的反应性与它们增加的氧化电位相关，这些电位接近或超过了EDA的电位，导致重氮化合物的竞争性氧化（见支持信息4.4）。图3显示了使用SAr取代化合物的三原子插入的底物范围。b通过使用苯甲醛作为内标进行1H NMR测量确定。为了确定硫芳基底物的选择性氧化是否启动了反应，进行了循环伏安法测量。首先，对1b和EDA进行了循环伏安法（CV）测量。结果表明，1b的起始氧化电位为1.16 V，而EDA的起始氧化电位为1.59 V（图4A）。此外，本研究中使用的所有其他底物的起始氧化电位都低于1.59 V（见支持信息4.4）。这一发现表明三原子插入是通过硫芳基取代底物的氧化来进行的。图4显示了机制研究。(A) 1b和EDA的循环伏安图（CV）。(B) 使用1e作为底物的阳离子池方案。c通过使用苯甲醛作为内标进行1H NMR测量确定。(C) 来自1b和EDA的硫鎓阳离子之间的反应能量图。蓝线：逐步过程；紫线：协同过程。(D) 可能的反应机制。然后，我们研究了阳离子池方法[29, 30]，其中在低温下电化学生成阳离子中间体，随后与添加的试剂反应（图4B）。在−78°C下进行电解，同时存在底物1e和2 F mol−1的理论电荷。在立即加入EDA并升温至室温后，我们确认了反应的发生。观察到即使在没有同时进行电解的情况下，随着EDA的进一步添加也会产生产物，这为生成一种能够参与后续键重组的持久性硫离子提供了强有力的证据。最后，通过基于密度泛函理论（DFT）的理论计算（图4C）研究了反应机理。考虑并计算了硫离子与EDA反应形成五元环的两种途径。第一种途径是逐步过程（图4C，蓝色），其中EDA的末端氮原子首先对硫离子的α-碳进行亲核攻击（III-TS-IV），随后EDA的硫原子对邻近碳进行亲核攻击（IV-TS-V）。第二种途径是协同的[3+2]型过程，两种成键事件同时发生（III-TS-V，图4C，紫色）。对逐步途径（图4C，蓝色）的分析表明，EDA的末端氮原子对硫离子的α-碳进行亲核攻击需要11.7 kcal mol−1的活化能。生成的中间体IV的能量高于中间体III，表明这一步是吸热的。随后EDA的硫原子对邻近碳的亲核攻击以相对较小的活化能6.4 kcal mol−1进行。而在协同途径（图4C，紫色）中，活化能计算为12.0 kcal mol−1。综合这些结果表明，一旦生成了硫离子，在实验条件下，无论是逐步途径还是协同途径都是动力学上可行的。无论哪种情况，活化能都在允许反应在室温到大约0°C的温和条件下进行的范围内，这与实验结果一致。基于实验和计算的综合证据，我们提出了图4D所示的反应机理。最初，SAr取代底物的阳极两电子氧化伴随着脱质子化生成硫离子（III）。随后，通过EDA的末端氮原子的亲核攻击以及对邻近碳的硫原子的亲核攻击形成五元环中间体V，或者通过协同的[3+2]型环加成反应。最后，C-S键的断裂伴随着脱质子化生成所需的氮杂环化合物。总的来说，这些结果表明，通过电化学控制电子转移可以有选择地获得高反应性的硫离子，该硫离子与重氮化合物的相互作用触发了正式的[3+2]环加成反应，随后发生C-S键断裂。这一序列导致三个原子净插入到非环状框架中，这种转化通过传统的化学活化方法极难实现。
3 结论
总之，我们展示了一种全新的骨架编辑策略，通过可控地获得高反应性的阳离子中间体，实现了向非环状分子框架中的净三个原子插入。选择性阳极氧化作为电辅助剂的硫芳基团，能够精确生成硫离子，该硫离子与重氮化合物发生前所未有的反应，最终通过净掺入两个氮原子和一个碳原子生成氮杂环化合物。电化学和机理研究，包括循环伏安法和阳离子池实验，提供了硫离子中间体参与关键成键事件的有力证据，而密度泛函理论计算支持涉及正式[3+2]环加成反应随后发生C-S键断裂的途径。更广泛地说，这项研究强调了电化学控制电子转移可以作为访问和操纵在合成有用条件下难以选择性生成的高能中间体的强大设计原则。目前的策略提供了访问以前未报道的含有硫芳基取代基的氮杂环化合物的方法，并为多原子插入非环状框架建立了一个通用平台。更重要的是，它证明了精确控制反应性中间体可以开启全新的骨架编辑模式，从而扩展了原子插入化学的概念和实践范围。
支持信息
额外的支持信息可以在支持信息部分在线找到。
致谢
本工作得到了日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI项目编号21H05215（Digi-TOS）、23H04916（绿色催化科学）、23K23386、23K17370的财政支持。本工作还得到了日本科学技术机构（JST）作为“采用可持续合作伙伴关系促进创新研究生态系统”（ASPIRE）项目的一部分的支持，项目编号为JPMJAP2528。HRMS、scXRD和NMR测量在仪器分析中心（YNU）进行。
资助
本研究得到了日本学术振兴会（21H05215、23H04916、23K23386、23K17370）和日本科学技术机构（JPMJAP2528）的资助。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
