摘要
抑郁症是一种普遍且令人衰弱的心理障碍，常伴随癌症、心血管疾病和神经系统疾病等慢性病症。尽管有多种药物治疗方法，但由于其疗效有限且副作用频繁，人们对具有抗抑郁潜力的天然化合物的兴趣日益增加。人参（Panax ginseng）是一种在东亚广泛使用的传统草药，含有多种生物活性成分，其中人参皂苷（ginsenosides）被认为是主要活性成分。人参皂苷主要分为达玛烷型（dammarane-type）和奥莱烷型（oleanane-type）皂苷，通过多种相互关联的生物机制表现出类似抗抑郁的效果。这些机制包括调节单胺类神经传递、调控下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、促进神经发生和突触可塑性、减轻神经炎症和氧化应激以及恢复肠道微生物群平衡。最近的研究还强调了稀有人参皂苷（如Rg3、Rk1和Rg5）的生物利用度提高及其治疗潜力，这些皂苷的糖基团较少，表明它们在临床应用中具有独特优势。本综述整合了关于人参皂苷在抑郁症管理中的药理活性、分子靶点和治疗潜力的现有证据，旨在为未来基于人参皂苷的抑郁症研究和发展提供合理的科学框架，同时强调需要进一步的严格临床验证。
引言
抑郁症是一种普遍且致残的心理障碍，常与癌症、心血管疾病和神经系统疾病等慢性病症共存[1]。根据世界卫生组织（WHO）的定义，抑郁症表现为持续的低落情绪或兴趣/愉悦感丧失，持续时间至少两周，通常伴有睡眠、食欲、体重和能量水平的紊乱[2]。全球约有3.8%的人口受到抑郁症的影响，自杀是其最严重的后果之一[3]。2019冠状病毒病（COVID-19）大流行进一步加剧了这一负担，因为该病毒对中枢神经系统（CNS）的影响与情绪障碍（包括抑郁和焦虑）有关[4]。尽管有多种药物治疗方法，但不到一半的患者能够实现症状的充分缓解，许多人还会经历复发或出现不良反应。当前疗法的常见局限性，如作用延迟、长期疗效降低和安全性问题[5]，促使人们越来越关注天然化合物作为管理抑郁症的更安全替代方案。
人参（Panax ginseng）属于五加科（Araliaceae）药用植物，几个世纪以来在东方医学中被用作恢复剂和治疗多种疾病的药物[6]。它含有多种生物活性成分，其中人参皂苷被认为是其主要活性成分[9,10,11]。从结构上看，人参皂苷是糖基化的三萜皂苷，由一个17碳的类固醇骨架和连接的糖基团组成[12]。人参皂苷主要分为两种化学类型：达玛烷型（dammarane-type），包括原人参二醇（protopanaxadiol, PPD）和原人参三醇（protopanaxatriol, PPT）亚组；以及奥莱烷型（oleanane-type），包含奥莱酸（ginsenoside Ro）和奥科蒂醇（pseudoginsenoside F11）衍生物[13, 14]。根据其天然含量，它们还可以被分为常见的人参皂苷和稀有的人参皂苷。稀有人参皂苷通常占总含量的不到0.1%，但由于其更强的药理活性而受到越来越多的关注[11, 15]。这些稀有人参皂苷由于其增强的生物利用度和生物效力，在人参的抗抑郁效果中起着重要作用。
越来越多的临床前研究提供了支持人参皂苷抗抑郁效果的证据。在动物模型中，这些化合物一致性地减少了强迫游泳测试和尾部悬挂测试中的不动时间，同时增加了对蔗糖的偏好和运动活动，这些都是压力相关症状改善的行为指标。机制研究表明，人参皂苷通过多种相互关联的生物途径发挥作用：它们调节单胺类神经传递、正常化下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、促进神经发生和突触可塑性、抑制神经炎症、减轻氧化应激，并影响肠道-大脑轴的相互作用[2]。尽管取得了显著进展，但这些效果背后的精确分子机制仍不完全清楚。因此，本综述全面总结了现有关于人参皂苷药理活性和抗抑郁机制的证据，为基于人参皂苷的天然抗抑郁剂的发展提供了理论和实证框架。
搜索策略和纳入标准
从2013年至2025年间发表的相关文献通过PubMed和Web of Science使用以下检索词在标题字段中检索：（“Ginsenosides” OR “Panax” OR “Ginseng” OR “Ginseng saponin”）AND （“Depression” OR “Depressive disorder” OR “Depress” OR “Emotional disorder” OR “Psychological disorder” OR “Psychological distress” OR “Emotional stress” OR “Emotional stress”）。通过手动搜索选定文章的参考文献列表，还纳入了其他相关研究。符合以下标准的研究被纳入考虑范围：（i）干预措施涉及人参皂苷或含有人参皂苷的传统中药制剂（例如，Kai-xin-san）；（ii）研究包括体内或体外研究；（iii）研究探讨了人参皂苷的抗抑郁效果机制；（iv）文章以英文发表；（v）经过手动审查后，也纳入了初始搜索未捕获的相关参考文献。
人参皂苷在缓解抑郁样行为中的作用
近几十年来，人参皂苷因其神经保护和精神药理特性而受到越来越多的关注，特别是它们在最小毒性下缓解抑郁症状的潜力。本综述总结了74项研究的结果，涉及20种不同的人参皂苷和9种与人参相关的草药制剂，这些研究显示了抗抑郁活性（表1）。具有抗抑郁活性的人参皂苷的化学结构见图1。表1列出了被研究的人参皂苷及其含有人参皂苷的草药制剂。
抑郁样行为的动物模型
在实验模型中，慢性应激模型是最常用于模拟抑郁病理的模型。慢性不可预测的轻度应激（CUMS）模型在大鼠（例如Sprague–Dawley [16]和Wistar品系[17]）和小鼠（例如C57BL/6 [18]、Kunming [19]和BALB/c品系[20]）中应用最广泛。CUMS通过连续几周暴露动物于各种不可预测的应激源，导致快感缺失和行为绝望，从而再现了人类抑郁症的核心症状。CUMS模型的变体包括慢性社会挫败应激（CSDS）[18, 21,22,23,24,25]、慢性束缚应激（CRS）[26,27,28,29,30]、慢性轻度应激（CMS）[31,32,33,34,35]、慢性不可预测应激（CUS）[36,37,38,39,40,41]和不可预测的轻度应激（UMS）[42]，主要区别在于应激源的类型和持续时间，但产生的抑郁样表型相似。另一种成熟的方法是通过长期给予低剂量利血平（reserpine）诱导抑郁。这种方法导致单胺耗竭，从而引起类似快感缺失的情绪缺陷、认知障碍和心理运动迟缓，反映了临床抑郁症的关键特征[43]。最近，基于胶质功能障碍的模型被引入，以捕捉人类抑郁症中观察到的结构和细胞异常。具体来说，将L-α-氨基己酸（L-AAA）注入前额叶皮层会选择性损害星形胶质细胞功能，导致抑郁特征的行为和组织病理学改变。与传统应激模型相比，L-AAA模型具有更高的可重复性，并允许更精确地评估治疗干预[44, 45]。对于急性抑郁样模型，脂多糖（LPS）诱导的模型常用于模拟大鼠（例如Wistar [46]）和小鼠（例如C57BL/6 [47]和ICR [48]）中的炎症相关抑郁。系统性LPS给药会引发初始阶段的病态行为，包括发热、厌食、运动减少和社交退缩，通常在注射后约6小时内出现。抑郁样行为（如快感缺失和行为绝望）在LPS挑战后约24小时出现，反映了炎症激活与情绪调节之间的相互作用。
人参皂苷的抗抑郁效果
抑郁症研究中常用的行为范式包括强迫游泳测试（FST）、尾部悬挂测试（TST）和蔗糖偏好测试（SPT）[49]。FST评估行为绝望，动物最初试图逃离充满水的圆柱体，但随着时间的推移会采取不动姿势；不动时间的增加被解释为抑郁样行为的标志[50, 51]。类似地，TST通过悬挂小鼠的尾部并记录不动时间来测量绝望反应[51]。相比之下，SPT评估快感缺失，这是抑郁症的核心症状，表现为体验愉悦的能力下降。由于啮齿动物天然更喜欢蔗糖溶液，因此蔗糖摄入量的减少表明奖励敏感性降低，是快感缺失的指标[52]。在众多临床前研究中，多种人参皂苷和人参衍生的草药制剂在这些行为测试中显示出显著的抗抑郁效果。例如人参皂苷Rb1 [53]、Rd [54]、Re [43, 55]、Rg1 [32, 33]、Rg2 [34]、Rg3 [24]、Rg5 [25]、Rh2 [56]、Rh4 [57]、Rk3 [58]、20(S)-protopanaxadiol [59]、notoginsenoside R1 [60]以及总人参皂苷提取物[61]、Ginsenoside H Dripping Pills [62]和传统制剂Xiao-chai-hu-tang [40]及Kai-xin Jie-yu Granule [63]均显示出一致的有效性。这些化合物的治疗显著减少了FST和TST中的不动时间，并在SPT中恢复了蔗糖偏好，强烈支持它们缓解抑郁样行为的潜力。
人参皂苷的抗焦虑活性
由于抑郁症和焦虑经常共存并共享重叠的神经生物学途径，因此经常使用与焦虑相关的行为评估来补充抑郁行为分析[64]。这些评估包括开放场测试（OFT）、高架十字迷宫测试（EPMT）、明暗箱测试和新奇抑制进食测试（NSFT）。在OFT中，啮齿动物被放置在一个方形场地中，记录其运动活动、站立和梳理行为等参数。偏好外围区域（触角趋向性）表明焦虑样行为，而更多地探索中心区域则反映焦虑减轻[51, 52, 65]。在EPMT中，两个开放臂和两个封闭臂高于地面，避免开放臂表示焦虑样行为，而在开放臂中的时间和穿越次数增加则表示抗焦虑或抗抑郁效果[66]。在明暗箱测试中，焦虑的动物倾向于待在黑暗区域；进入黑暗区域的潜伏期较短，以及在明亮区域停留的时间较长，反映了较低的焦虑水平[52]。NSFT通过测量暴露于压力后的进食潜伏期和食物摄入量来评估对新环境的动机和情绪反应[67]。几种人参皂苷和含有人参的制剂在这些范式中表现出改善行为的表现。例如人参皂苷Rb1 [68]、Rd [69]、Re [55]、Rg1 [70]、Rk3 [58]、20(S)-protopanaxadiol [59]、notoginsenoside R1 [60]、Ginsenoside H Dripping Pills [62]、Kai-xin-san [71]、Gui-pi-tang [72]、Xue-sai-tong软胶囊[73]、Ding-zhi-xiao-wan [30]和Ban-xia-xie-xin-tang [74]改善了OFT中的探索行为。在EPMT中，Rb1与小檗碱[16]的组合，以及Rg1 [29]、Rg3 [41]和双歧杆菌发酵的红参（fRG）[75]的组合增加了开放臂的探索行为并减少了回避行为。常规和发酵的人参制剂在光暗箱测试中也都提升了表现，而Rg1[39]、Rg3[41]和桂皮汤[72]在NSFT测试中也显示出显著的改善。这些行为范式中的发现共同提供了强有力的临床前证据，表明人参皂苷通过多种机制发挥抗抑郁和抗焦虑作用。这些结果加强了人参皂苷作为多功能神经活性化合物的潜力，其在情绪调节和心理治疗开发中具有广阔的应用前景。
**人参皂苷抗抑郁作用的机制**
人参皂苷的抗抑郁效应涉及多个相互关联的生物系统的调节，包括神经传递、氧化应激、神经炎症、神经可塑性和神经发生、HPA轴功能以及肠-脑轴。这些过程中的代表性分子途径和靶点在图2中进行了总结。
**神经递质调节**
神经递质系统的紊乱在重度抑郁症（MDD）的病理生理学中起着核心作用[76,77,78]。5-羟色胺（serotonin）、多巴胺（dopamine）和GABA能系统的失调会严重破坏调节情绪、认知、动机和应激反应的神经回路。值得注意的是，人参皂苷通过调节神经递质代谢和受体信号传导的多个方面来恢复这种平衡。
**5-羟色胺系统的调节**
来自压力诱导模型的证据表明，人参皂苷能有效恢复正常化的5-羟色胺传递。5-羟色胺系统在情绪调节和抗抑郁反应中起着关键作用。使用20(S)-原人参二醇或从人参中提取的总人参皂苷治疗可以显著增加小鼠海马体和皮质中的5-羟色胺水平，这些水平在CUMS（慢性应激模型）中受到抑制[59, 61]。人参皂苷Rg3可以防止CUS（慢性应激）引起的5-羟色胺水平下降，表明其抗抑郁效应与稳定5-羟色胺信号传导密切相关[41]。同样，Rb1可以增加海马体和色氨酸（tryptophan, Trp）的浓度，同时降低犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）水平和IDO（indoleamine-2,3-dioxygenase）活性，并增强突触后5-羟色胺1A受体（5-HT1A receptors）的表达。这些发现表明Rb1通过纠正单胺失衡和增强5-羟色胺受体功能来缓解抑郁样行为[48]。预先使用Rb1还可以增加CUMS暴露大鼠的海马体中的5-羟色胺、其代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）以及去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和多巴胺（dopamine, DA）的水平[17]。含有人参皂苷的制剂，如人参皂苷滴丸和血塞通软胶囊，也能在压力诱导[62]和缺血诱导[73]的抑郁模型中提升中枢神经系统中的5-羟色胺、NE和DA水平。在LPS（lipopolysaccharide）诱导的炎症条件下，Rg3可以降低海马体中的Kyn和5-HIAA含量，减弱IDO活性，并使Kyn/Trp和5-HIAA/5-HT比率恢复正常，证明5-羟色胺稳态的恢复[79]。此外，怀孕期间母体感染弓形虫（Toxoplasma gondii）会通过增加IDO表达和降低酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）水平来损害5-羟色胺和多巴胺信号传导；用Rh2治疗可以逆转这些效应，恢复小鼠后代的正常5-羟色胺和DA合成[20]。
**色氨酸代谢的调节**
人参皂苷还调节外周色氨酸代谢，这对与情绪调节相关的5-羟色胺-Kyn平衡至关重要。色氨酸代谢失调会导致抑郁，原因包括：(i) 由于色氨酸耗竭而减少5-羟色胺的生物合成；(ii) Kyn途径的过度激活，从而产生神经毒性中间产物[76]。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）催化色氨酸分解为Kyn的初始步骤，而在5-羟色胺途径中，单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）将5-羟色胺降解为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。这些途径的失衡会导致神经递质失调[80, 81]。在CUMS条件下，小鼠通常表现出色氨酸、5-羟基色氨酸（5-HTP）和5-羟色胺水平降低，同时Kyn、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（Quin）水平升高[58]。人参皂苷Rk3通过使Kyn/Trp和5-HTP/Trp比率恢复正常，从而将色氨酸代谢转向5-羟色胺合成。机制上，Rk3下调IDO和Kyn单加氧酶（KMO）的活性，同时上调色氨酸羟化酶（TPH-1/2）、芳香L-氨基酸脱羧酶（AAAD）和犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）的活性[85]。在结肠中也观察到类似的酶表达变化，强调了肠-脑代谢整合在人参皂苷抗抑郁效应中的重要性[58]。人参皂苷Rg1还通过增强肝脏中KAT2和KMO的表达来减少血清、海马体和肝脏中的Kyn积累，从而促进Kyn代谢物的解毒。这些作用表明Rg1通过促进外周Kyn代谢并减少对大脑的神经毒性负担来缓解抑郁样症状[33]。含有人参皂苷的传统制剂也显示出类似的效果。经典草药制剂凯欣散（Kai-xin-san）单独使用或与伊米普兰（imipramine）联合使用，可以增强TPH和KAT的酶活性，提高5-羟色胺和犬尿氨酸酸的浓度，并降低海马体和肝脏中的TDO、KMO和Quin水平[71]。
**多巴胺能和去甲肾上腺素能的调节**
除了调节5-羟色胺系统外，人参皂苷还影响儿茶酚胺能传递。如Rg3、Rb3和化合物K等人参皂苷可以降低前额皮质和海马体中的过量去甲肾上腺素（NE）水平，反映了应激诱导的去甲肾上腺素能回路活动的正常化[82]。在行为绝望模型中，Rb1治疗可以恢复海马体和皮质中的5-羟色胺、5-HIAA、NE和多巴胺（DA）水平，同时降低CA3区域和前额皮质中的过量谷氨酸（glutamate）[17, 83]。人参皂苷的立体化学结构也影响其神经化学特异性。例如，伪人参皂苷HQ的R异构体可以调节多巴胺能、GABA能和去甲肾上腺素能系统，而S异构体主要影响ICR小鼠中的多巴胺能和GABA能通路[84]。这种立体化学差异突显了人参皂苷在神经递质网络中相互作用的结构-活性敏感性。
**谷氨酸能和GABA能的调节**
谷氨酸是中枢神经系统（CNS）中的主要兴奋性神经递质，对突触可塑性、认知和适应性应激反应至关重要[78, 85]。在谷氨酸-谷氨酰胺循环[86]中，星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶（astrocytic glutamine synthetase）将谷氨酸转化为谷氨酰胺，而神经元谷氨酸脱羧酶（neuronal glutamate decarboxylase）将谷氨酸转化为GABA，后者是主要的抑制性神经递质[87, 88]。谷氨酸还是谷胱甘肽（glutathione）的前体，后者是一种重要的抗氧化剂，可保护神经元免受氧化损伤[89]。因此，谷氨酸-GABA平衡的破坏会损害神经传递和神经元韧性。如Rb1和伪人参皂苷HQ等人参皂苷可以提升大脑中的GABA浓度，有助于恢复对情绪稳定性至关重要的兴奋性-抑制性平衡[83, 84]。通过调节谷氨酸能和GABA能信号传导，这些化合物稳定了突触通信，减轻了与抑郁表型相关的神经元过度兴奋。
**总体而言，人参皂苷在多个神经递质系统中发挥广泛的神经化学调节作用**。通过重新平衡色氨酸代谢、恢复5-羟色胺和儿茶酚胺能功能以及稳定谷氨酸-GABA相互作用，这些天然化合物针对抑郁症的分子基础。这种多模式调节为它们在多种实验模型中观察到的抗抑郁效果提供了坚实的机制基础。
**抑制神经炎症**
临床和亚临床抑郁症患者经常表现出外周炎症标志物的升高[90]。越来越多的证据表明，炎症是抑郁症病理生理学的核心驱动因素，调节神经炎症信号传导可能减缓疾病进展和症状严重程度[91,92,93]。细胞因子是炎症的关键介质，由多种细胞类型释放[94, 95]。在中枢神经系统中，小胶质细胞（microglia）、星形胶质细胞（astrocytes）和神经元是促炎细胞因子的主要来源[96]。核因子-κB（NF-κB）通路是细胞因子基因表达的主要转录调节因子[97]。NF-κB通常由p65和p50亚单位组成[98]，在静息状态下通过与抑制性IκB蛋白结合而保留在细胞质中[97]。受到刺激时，该通路诱导IκB磷酸化和降解，释放活性的NF-κB二聚体进入细胞核[99]。各种促炎刺激物，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、高迁移率族box 1（HMGB1）和干扰素-γ（IFN-γ）通过肿瘤坏死因子受体（TNFR）、IL-1R和Toll样受体4（TLR4）等受体激活NF-κB[100, 101]。其中，IL-1β在放大细胞因子和趋化因子产生中起关键作用[102]。其激活需要炎性小体（inflammasome）的组装，特别是包含NLRP3、凋亡相关斑点蛋白（ASC）和前体半胱天冬酶-1（procaspase-1）的NLRP3炎性小体[103, 104]。TLR4介导的信号传导通常由LPS触发，招募髓系分化初级反应88（MyD88），导致NF-κB激活，并随后诱导炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-18以及趋化因子（CXCL10、CCL2、CCL3）、粘附分子（CD11b、CD45）和酶（如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2）[105]。人参皂苷诱导的神经炎症抑制的机制基础在图3中进行了总结。
**人参皂苷诱导的神经可塑性和神经发生的机制洞察**
大量研究表明，人参皂苷可以抑制神经炎症信号传导，从而减轻抑郁样行为。人参皂苷Rb1显著降低了海马体中的TNF-α和IL-6水平，并抑制了Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB信号传导的激活[48]。在CRS（慢性应激模型）中，Rb1下调了海马体中的TLR4/NF-κB/C3信号传导，减少了星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，促进了抗炎性小胶质细胞表型的形成，并防止了过度的突触修剪[27]。在神经炎症期间，星形胶质细胞产生的补体C3被切割成C3a，C3a与神经元和小胶质细胞上的C3aR结合，加剧了损伤和炎症反应[27, 106, 107]。Dong-Hyun Kim及其同事报告称，环境压力会升高NF-κB激活、IL-6产生和皮质酮（CORT）水平，同时增加海马体中的NF-κB⁺/Iba1⁺小胶质细胞。用红参（RG）或fRG治疗可以逆转这些效应，抑制神经炎症，并缓解焦虑和抑郁样行为。RG和fRG还通过下调NF-κB激活和相关的炎症标志物来减轻结肠炎，表明它们在抗炎效应中存在脑-肠轴的协调[75]。Rg1通过阻断NF-κB激活和减少NLRP3炎性小体表达来抑制慢性压力引起的IL-1β升高[70]。同样，Rg3在LPS诱导的神经炎症中降低了海马体和外周的IL-1β、IL-6和TNF-α水平，减少了磷酸化的IκBα和p65表达，并限制了小胶质细胞的过度激活[79]。在另一项研究中，Rk1通过增强sirtuin-1（SIRT1）表达来防止LPS引起的p-NF-κB和p-IκBα升高，SIRT1是一种依赖NAD的脱乙酰酶，可抑制NF-κB信号传导并提供神经保护[108, 109]。一致地，Rh2和伪人参皂苷HQ（S-和R-形式）在脑组织中抑制了NF-κB和IκBα的磷酸化，导致TNF-α和IL-6水平剂量依赖性降低。这些抗炎作用可能是它们缓解压力相关症状的基础[84]。Rh2还减少了暴露于母体弓形虫感染的后代前额皮质中的HMGB1、TLR4和磷酸化的NF-κB p65表达[20]。通过调节HMGB1/TLR4/NF-κB通路，Rh2缓解了神经炎症并改善了行为结果。HMGB1是一种染色质结合蛋白，通过TLR4信号传导激活先天免疫信号[110,111,112]。
**其他人参皂苷的作用机制**
其他人参皂苷通过额外的分子级联反应发挥作用。如Notoginsenoside R1在慢性轻度应激模型中调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/NF-κB p65的水平，表明PI3K/Akt/NF-κB轴参与了其抗抑郁机制[60]。Rb1抑制TNF-α、L-18和IL-1β的释放，限制小胶质细胞的激活，并上调抗氧化介质Nrf2、HO-1和SIRT1[21]。通过SIRT1–NLRP3/Nrf2通路，Rb1同时具有抗炎和神经保护作用。进一步的研究表明，Rb1增强Akt激活，抑制海马体和血清中的IL-1β和TNF-α，并减少LPS刺激的小胶质细胞中的细胞因子产生，将其抗抑郁益处与抑制海马体和全身炎症紧密联系起来[26]。此外，Rg1一致减少了海马体中的Iba1阳性小胶质细胞和细胞因子水平[21]，通过减少连接蛋白43（connexin 43）的泛素化来抑制炎症[36]，并在多种抑郁模型中表现出强烈的抗炎活性[22, 23, 47, 70, 113]。人参皂苷F2在LPS诱导的急性抑郁模型中显著降低了血清中的TNF-α和IL-6水平[48]。含有传统人参的制剂，如凯欣散和小柴胡汤，也再现了这些抗炎效应，表明人参皂苷的抗抑郁潜力与其抑制神经免疫激活密切相关[30, 63, 71]。
**抑制氧化应激**
氧化应激和炎症在抑郁症的病理生理学中是相互促进的过程[114]。过度的氧化应激会促进神经元功能障碍，破坏突触可塑性，并导致前额皮质和海马体体积减小——这是抑郁症中常见的结构异常[115]。活性氧（ROS）激活细胞内信号传导级联，刺激促炎基因的表达，而激活的免疫细胞进一步产生ROS和炎症介质（如细胞因子、趋化因子），加剧炎症部位的组织损伤[116]。ROS产生与抗氧化防御之间的不平衡会损害氧化还原平衡，导致神经元损伤和神经传递异常[117]。尽管ROS与抑郁症之间的因果关系仍在研究中，但患有抑郁症状的患者始终表现出升高的氧化应激标志物[118]。脂质过氧化是氧化应激的标志，当ROS攻击膜磷脂时发生[119]，这对大脑尤其有害[120]。脂质过氧化的最终产物丙二醛（MDA）被广泛认为是抑郁症的生化标志物[121]。为了对抗ROS引起的损伤，细胞激活抗氧化防御通路，上调血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等酶[122, 123]。这些系统共同维持氧化还原平衡，保护神经元完整性[124]。实验研究表明，人参皂苷通过恢复氧化还原平衡来缓解氧化应激，并产生类似抗抑郁的效果。在CUMS模型中，口服20(S)-protopanaxadiol显著降低了血清中的MDA水平，并减轻了氧化损伤，表明抗氧化作用与缓解压力相关症状之间存在密切关联[59]。同样，人参皂苷Re使海马区的MDA浓度恢复正常，并恢复了利血平处理小鼠的SOD活性，显示出改善的氧化耐受性[43]。人参皂苷Rg1也表现出特别强的抗氧化能力。在CUMS诱导的抑郁状态下，Rg1减少了脂质和DNA氧化的标志物，包括MDA、一氧化氮(NO)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、MitoSOX和8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，同时增强了SOD和GPx活性，并调节了海马CA1区域的NADPH氧化酶(NOX1/NOX4)表达[113]。在产前甲巯咪唑暴露模型中也观察到了类似的结果，Rg1纠正了母亲和后代中失调的MDA、SOD、CAT和GPx水平，减轻了产后抑郁行为并改善了运动功能[125]。其他人参皂苷也表现出类似的抗氧化作用。Rh4减少了ROS的产生，并使CUMS小鼠中的8-OHdG和MDA水平恢复正常[57]，而Rk1稳定了LPS暴露大脑中的MDA和SOD水平，从而防止了抑郁样表型[108]。从人参根中提取的总人参皂苷也恢复了应激诱导抑郁小鼠的血浆MDA水平，支持了其系统的抗氧化益处[61]。
在CSDS模型中，人参皂苷Rb1增强了SOD和CAT活性，减少了脂质过氧化，并激活了Nrf2/HO-1通路，这是一个关键的抗氧化轴，可维持氧化还原平衡并保护神经元免受损伤[21]。同样，在LPS处理的小鼠中，伪人参皂苷HQ（R-和S-形式）恢复了海马区的SOD活性，并逆转了SIRT1的下调。虽然Rh2对Nrf2表达的影响较小，但两种伪人参皂苷异构体都产生了更强的Nrf2激活作用，表明该化合物对海马区氧化还原信号传导具有特异性调节作用[84]。
总体而言，这些发现表明人参皂苷通过增强抗氧化酶活性、调节Nrf2/HO-1和SIRT1等氧化还原敏感的信号通路以及保护神经元完整性来缓解与氧化应激相关的抑郁。通过这些综合作用，人参皂苷维持了神经元的氧化还原稳定性，减少了氧化炎症反馈循环，从而对其广泛的神经保护和缓解压力相关症状起到了积极作用。
抑郁样行为与神经可塑性和突触重塑的损伤密切相关。在细胞水平上，慢性压力会导致神经元萎缩和突触丢失，尤其是在前额叶皮层和海马区，这些区域对情绪调节和认知处理至关重要。在涉及的神经营养机制中，脑源性神经营养因子(BDNF)信号传导在维持神经结构和功能中起着关键作用[126]。BDNF表达的减少与抑郁障碍中的海马体积减少和情绪失调有关[127]。BDNF主要通过激活原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)受体来发挥其神经营养作用[128]。BDNF结合后，TrkB发生自磷酸化，触发下游信号级联反应，包括磷脂酶C-γ(PLC-γ)、MAPK/细胞外信号调节激酶(ERK)和PI3K/AKT，这些反应最终作用于cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，这是一种对BDNF合成、突触维持和神经保护至关重要的转录因子[129]。激活的CREB通过正反馈循环增强自身的信号传导，从而促进内源性BDNF的产生[130]，从而维持结构上的神经可塑性。在这个框架中，TrkB、AKT、ERK、GSK-3β、β-连环蛋白和CREB等蛋白质是突触完整性和神经发生的关键分子指标[131]。关于人参皂苷驱动的神经可塑性和神经发生的机制见解总结在图4中。
越来越多的证据表明，人参皂苷通过增强神经抗氧化酶活性、调节Nrf2/HO-1和SIRT1等氧化还原敏感的信号通路以及保护神经元完整性来促进神经可塑性和神经发生，这对它们的抗抑郁潜力至关重要。在慢性压力下，海马区和前额叶皮层中的突触丢失和树突回缩尤为明显；恢复这些结构对于行为恢复至关重要[46, 53, 54]。人参皂苷Rb1促进了CUMS暴露小鼠的海马突触可塑性[53]。它增加了CA1、CA3和齿状回区域的树突棘密度，并改善了突触后结构，表现为突触后密度(PSDs)延长和增厚，同时突触间隙宽度减小[53]。在分子水平上，Rb1上调了BDNF及其下游介质(TrkB、AKT、ERK1/2、GSK-3β、β-连环蛋白和CREB)，同时下调了microRNA-134(miR-134)，后者结合BDNF mRNA的3′UTR并抑制其翻译。因此，抑制miR-134可以增强BDNF表达并促进突触重塑[53]。
microRNAs（miRNAs）是短的、保守的非编码RNA，几乎调节了人类一半的基因表达[132]。脑富集的miR-134调节了活动依赖性的树突生长和突触可塑性[53, 132]。因此，Rb1对miR-134的抑制为人参皂苷作用与增强神经元连接性提供了分子联系。一致地，Rb1治疗逆转了CSDS引起的BDNF信号传导和海马神经发生的损伤。它恢复了ERK、AKT和CREB的磷酸化，并增加了齿状回中双皮质素阳性(DCX⁺)细胞的数量，表明激活了BDNF依赖的神经发生通路[18]。其他人参皂苷也表现出类似的效果。RG和fRG处理显著增加了BDNF表达，并扩大了BDNF⁺/NeuN⁺海马神经元的数量[75]。人参皂苷Re逆转了氧化应激和利血平引起的BDNF/TrkB/ERK/CREB通路的抑制，无论是在HT-22神经细胞还是小鼠海马中，证实了其通过重新激活这一关键级联反应而具有的神经保护和抗抑郁特性[43]。
血管内皮生长因子(VEGF)是一种特征明确的促血管生成细胞因子，它与中枢神经系统(CNS)内的VEGFR-1和VEGFR-2受体结合，调节神经发生、神经元存活和血管修复[133,134,135]。这些受体的激活刺激了下游信号级联反应，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT和PLC-γ/MAPK，这些反应促进了神经元分化、突触恢复和结构神经可塑性，这些过程与在人参皂苷处理模型中观察到的神经修复效应一致。在这些化合物中，人参皂苷Rd已被证明主要通过VEGF依赖的PI3K/AKT/mTOR通路促进神经元生长和血管生成[69]。在CMS模型中，Rd恢复了海马区的突触素I(SYN1)和PSD-95水平，这两者对突触完整性至关重要，并上调了VEGFR-2、PI3K、AKT和mTOR在mRNA和蛋白质水平上的表达。这些效应似乎是通过激活HIF-1α/VEGF轴和VEGFR-2依赖的PI3K/AKT/mTOR信号传导来实现的，这些共同支持了突触重塑、神经元再生和血管生成维持[69]。
来自不同实验模型的发现表明，人参皂苷通过协调激活神经营养(BDNF/TrkB/CREB)和促血管生成(VEGF/PI3K/AKT/mTOR)通路来增强神经可塑性和神经发生。通过恢复突触结构、树突形态和营养信号传导，人参皂苷促进了神经元的恢复力和功能恢复——这些机制与其抗抑郁效果密切相关。
HPA轴是调节身体应激反应的中心神经内分泌系统，通过控制促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的释放[136]。在生理或心理压力下，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，后者刺激垂体前叶释放ACTH。ACTH随后作用于肾上腺皮质，产生糖皮质激素（例如皮质醇和CORT），这些是HPA轴的最终效应器，介导应激适应[137,138,139]。糖皮质激素主要通过核糖皮质激素受体(GR)发挥其神经营养作用，GR是一种配体激活的转录因子，在正常条件下维持情绪和代谢平衡[140]。然而，HPA轴的失调是抑郁障碍的标志，通常表现为慢性高皮质醇血症和糖皮质激素反馈抑制受损，这两者都会导致神经元损伤、突触功能障碍和情绪不稳定。
许多研究表明，人参皂苷可以恢复HPA轴的平衡，从而有助于缓解压力相关症状。例如，黄连和人参皂苷Rb1的联合使用显著缓解了糖尿病大鼠的抑郁样行为，同时降低了血浆皮质醇和ACTH的升高，表明神经内分泌功能恢复正常[16]。同样，Rg3治疗降低了小鼠的血清ACTH和CORT水平，表明有效抑制了与慢性压力相关的内分泌过度激活[82]。在使用草药配方的其他实验模型中也观察到了一致的结果。草药配方Kai-xin-san及其与伊米普兰的组合显著降低了ACTH诱导的抑郁大鼠的血清ACTH和CORT水平，反映了HPA轴的协同调节[71]。在另一项研究中，Rg3抑制了Sprague–Dawley大鼠中慢性压力引起的CRH、ACTH和CORT水平的升高，将其抗焦虑作用与恢复内分泌平衡联系起来[41]。人参皂苷Rh4和Rk3在CUMS暴露的小鼠中产生了类似的结果，使血清CRH、ACTH和CORT浓度恢复正常，同时增强了GR蛋白表达，表明糖皮质激素敏感性增加和负反馈调节改善[57, 58]。Wu等人的研究一致表明，人参根的乙醇提取物通过降低CRH、ACTH和CORT水平改善了CUMS小鼠的抑郁样行为。这种效应伴随着FKBP51的抑制，FKBP51是一种抑制GR活性的伴侣蛋白，从而增强了GR信号传导并稳定了应激激素反馈[141]。
这些发现表明，人参皂苷通过多种机制恢复HPA轴的平衡，包括降低循环中的糖皮质激素水平、增强GR表达和敏感性以及抑制应激引起的内分泌过度激活[63, 70, 75]。这种神经内分泌功能的正常化可能大大促进了人参皂苷的抗抑郁和压力保护效果。
越来越多的证据强调了肠道微生物群与中枢神经系统(CNS)之间的双向通信，这种关系在抑郁障碍的发病机制中越来越受到重视[142]。肠道菌群失调或肠道微生物群落的破坏一直与免疫和神经免疫功能的改变有关，导致生理、代谢和行为异常[143]。这种不平衡扰乱了微生物群-肠道-大脑轴，通过多种机制影响情绪调节，包括调节神经递质合成、微生物代谢产物的产生(例如短链脂肪酸和D-氨基酸)以及介导全身炎症信号传导[144, 145]。这些发现表明肠道微生物群是缓解抑郁症状和改善压力相关症状的有希望的治疗靶点。
多项研究表明，人参皂苷可以重新平衡肠道微生物群，同时产生抗抑郁和抗焦虑作用。RG和fRG处理通过增加有益的Bacteroidetes种群和减少Proteobacteria的数量来改善大肠杆菌K1(EC)引起的肠道菌群失调，这种分类变化通常与压力相关的炎症有关。值得注意的是，fRG及其活性代谢物Rd和protopanaxatriol产生了强烈的抗抑郁和抗焦虑作用，这与微生物平衡的恢复密切相关[75]。同样，草药制剂Ban-xia-xie-xin通过正常化肠道微生物群组成和调节中枢及外周系统的脂质代谢改善了与动脉粥样硬化相关的抑郁[74]。补充性发现表明，人参皂苷Rk3通过重构微生物群、增加短链脂肪酸(SCFA)的产生以及上调维持肠道屏障完整性的紧密连接蛋白来缓解CUMS引起的菌群失调。这些效应伴随着炎症细胞因子的减少，共同促进了该化合物的抗抑郁作用[58]。
这些研究表明，人参皂苷不仅通过中枢神经化学调节，还通过恢复肠道微生物平衡、增强肠道屏障功能和减轻全身炎症等外周机制来发挥情绪稳定和神经保护作用。通过加强微生物群-肠道-大脑轴，人参皂苷有助于整合调节神经免疫平衡，形成了其缓解压力相关症状的重要外周途径。
尽管人参皂苷的抗抑郁机制通常被描述为独立的类别，但越来越多的证据表明这些通路在功能上是相互连接的，而不是孤立运作的。抑郁越来越被理解为一种由病理级联反应驱动的疾病，在这种反应中，慢性压力首先导致HPA轴的失调，随后是单胺能神经传递的紊乱[146]、神经炎症[147]和氧化应激通路的激活[148]、神经可塑性的损伤[149]以及肠道-大脑轴的破坏[150]。在这个基于级联反应的框架内，不同类别的人参皂苷似乎优先调节不同的病理层面，而不是在所有机制中均匀作用。Dammarane型人参皂苷，特别是PPD和PPT衍生物如Rb1、Rg1和Re，一致表现出广泛的多目标活性，涉及神经递质调节、神经营养信号传导(BDNF/CREB)和HPA轴功能的正常化。这些化合物主要作用于中枢神经化学和神经可塑性节点，从而在慢性压力条件下支持结构和功能的恢复[18, 21, 26, 28, 32, 36, 37, 43, 47, 48, 53, 55, 68]。
相比之下，通过去糖基化产生的稀有人参皂苷（例如Rg3、Rg5、Rk1和化合物K）通常具有更高的生物利用度，对炎症和氧化应激相关通路表现出更强的调节作用，包括NF-κB信号传导、NLRP3炎性小体激活和氧化还原敏感的级联反应。它们在免疫-代谢和炎症界面上的优先活性表明它们在调节抑郁病理的下游效应器中具有互补作用[25, 108, 151, 152]。重要的是，这些结构相关的趋势表明人参皂苷在不同抑郁级联反应的层次上可能具有协同或叠加的相互作用。多组分人参皂苷组合或顺序生物转化产物可能共同稳定了上游的神经内分泌紊乱，同时减轻下游的神经免疫和氧化损伤。尽管药效学协同作用尚未得到明确证明，但来自临床前模型的证据支持了一个系统级范式，即人参皂苷通过协调的多层调节而不是单一目标作用来发挥抗抑郁作用。
总的来说，现有证据支持一个分层的、系统导向的模型，其中人参皂苷调节抑郁症背后的相互连接的病理过程。这种综合性的视角为理解人参皂苷的多靶点药理学提供了更加连贯的框架，并可能为未来组合策略的合理设计和转化研究提供依据。**结论与未来展望**：近年来，人们对将人参皂苷作为治疗抑郁症的新方法越来越感兴趣。在这篇综述中，我们总结并综合了有关人参皂苷抗抑郁潜力的生物学功能。如图2所示，人参皂苷及其所含草药制剂具有抗抑郁作用的机制涉及多个相互关联的途径，包括抑制氧化应激、抑制神经炎症、增强神经可塑性和神经发生以及调节HPA轴活性。总体而言，这些发现表明人参皂苷是预防和改善抑郁样行为的有希望的候选物质。尽管取得了实质性进展，但目前关于人参皂苷及其所含草药制剂抗抑郁作用的研究仍需进一步完善和发展。
(i) **机制机制**：尽管有大量证据支持人参皂苷的抗抑郁作用，但其精确的分子和细胞机制尚未完全阐明。即使在证明能够调节特定信号通路或分子靶点的研究中，因果关系也往往不够明确。未来需要结合药理学干预、遗传模型系统和多组学方法来阐明人参皂苷介导作用的机制基础和治疗相关性。
(ii) **生物转化与活性代谢物**：越来越多的证据表明，许多人参皂苷的生物活性与其通过肠道微生物群的生物转化密切相关。因此，未来的研究应优先识别和表征各个生物转化产物，确定它们的相对生物活性，并明确它们对母体化合物整体抗抑郁作用的具体贡献。
(iii) **临床证据**：迄今为止，评估人参或分离的人参皂苷对抑郁症状影响的临床研究仍然有限。一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，178名抑郁症患者每天两次服用含有≥98% PPD的YOXINTINE制剂（剂量为200毫克或400毫克），或安慰剂，持续八周[153]。该研究显示，与安慰剂相比，抑郁症状有显著改善，且短期安全性良好。虽然这些发现提供了令人鼓舞的早期临床证据，但关于人参皂苷的临床数据总体上仍较为初步。因此，来自临床前和实验研究的结果需要在设计良好、大规模、随机、安慰剂对照的试验中得到验证，以确定其临床疗效、安全性和在治疗抑郁症方面的转化潜力。
鉴于抑郁症的高复发率和长期发病率，迫切需要安全、有效且可持续的治疗选择。我们认为，人参皂苷及其所含草药制剂是开发稳定、有效且低毒性的抗抑郁药物的有希望的天然来源。然而，它们的最终潜力将取决于系统的动物研究和严格的临床研究，以将临床前发现与临床应用联系起来。
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